QUINASE Receptor do Domínio INSERT - KDR

QUINASE receptor do domínio INSERT; KDR Alternative titles; symbols títulos alternativos; símbolos TYROSINE KINASE GROWTH FACTOR RECEPTOR Tirosina quinase RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO FLK1, MOUSE, HOMOLOG OF; FLK1 FLK1, mouse homólogo; FLK1 VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTOR; VEGFR VASCULAR RECEPTOR fator de crescimento endotelial; VEGFR VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2; VEGFR2 VASCULAR RECEPTOR fator de crescimento endotelial 2; VEGFR2 Gene map locus: 4q12 locus mapa Gene: 4q12 Cloning Back to Top Clonagem Voltar ao Topo The gene for KDR (kinase insert domain receptor), a growth factor receptor tyrosine kinase, was cloned from a human endothelial cell cDNA library ( Terman et al., 1991 ). O gene para KDR (quinase do receptor do domínio da inserção), um receptor do fator de crescimento da tirosina quinase, foi clonado de uma biblioteca de cDNA de células endoteliais humanas ( Terman et al., 1991 ). The predicted amino acid sequence contained multiple characteristics (eg, an ATP binding site, a membrane spanning region, split tyrosine kinase regions) typical of known type III receptor tyrosine kinases (eg, platelet-derived growth factor receptor ( 173410 ), colony stimulating factor-1 receptor ( 164770 ), fibroblast growth factor receptor ( 176943 ), and KIT ( 164920 )). A previsão da seqüência de aminoácidos contidos características múltiplas (por exemplo, uma ligação local ATP, uma membrana que mede região, divididos regiões quinase tirosina) típico da conhecida tipo III tirosina quinase do receptor (por exemplo, factor de crescimento derivado de plaquetas-receptor ( 173.410 ), fator estimulador de colônias -1 receptor ( 164.770 ), receptor do fator de crescimento de fibroblastos ( 176.943 ), e KIT ( 164.920 )). Gene Function Back to Top Gene Função Back to Top Vascular endothelial growth factor (VEGF; 192240 ) is the only mitogen that specifically acts on endothelial cells. Fator de crescimento vascular endotelial (VEGF; 192.240 ) é o mitógeno só que atua especificamente nas células endoteliais. Its expression is upregulated by hypoxia, and its cell-surface receptor, known as fetal liver kinase-1 (Flk1) in mouse, is exclusively expressed in endothelial cells ( Millauer et al., 1993 ; Plate et al., 1993 ). Sua expressão é regulada pela hipóxia, e sua superfície receptores de células, conhecido como fígado fetal kinase-1 (Flk1) no mouse, é exclusivamente expressa em células endoteliais ( Millauer et al., 1993 ; Plate et al., 1993 ). Flk1 is the mouse homolog of KDR ( Matthews et al., 1991 ). Flk1 é o homólogo do mouse KDR ( Matthews et al., 1991 ). KDR and its mouse homolog bind vascular endothelial growth factor with high affinity in vitro and are expressed early in development by endothelial cell precursors ( Quinn et al., 1993 ). KDR e vincular seu homólogo mouse fator de crescimento endotelial vascular com alta afinidade in vitro e são expressos no início do desenvolvimento de precursores de células endoteliais ( Quinn et al., 1993 ). The mouse homolog has been implicated in the development of blood and blood vessels. O homólogo mouse tem sido implicada no desenvolvimento do sangue e dos vasos sanguíneos. For this reason and because KDR maps to the same region of chromosome 4 as the gene for familial total anomalous pulmonary venous return (TAPVR1; 106700 ), Bleyl et al. Por esta razão e porque os mapas KDR à mesma região do cromossomo 4, como o gene para o familiar total venosa pulmonar anômala (TAPVR1; 106.700 ), Bleyl et al. (1995) considered KDR to be a strong candidate for the site of mutation in that disorder. (1995), considerado KDR ser um forte candidato para o site de mutação em que a desordem. To investigate the biologic relevance of the Flk1/VEGF receptor/ligand system for angiogenesis, Millauer et al. Para investigar a relevância biológica do receptor Flk1/VEGF / sistema ligante para a angiogênese, Millauer et al. (1994) used a replication-defective recombinant MSV retrovirus encoding a dominant-negative mutant of mouse Flk1 to infect endothelial target cells in vivo. (1994) usou uma replicação defeituosa MSV retrovírus recombinante que codifica um mutante dominante negativo do mouse Flk1 para infectar as células endoteliais alvo in vivo. They found that, if cells producing significant titers of dominant-negative mutant-carrying virus were co-implanted in nude mice along with an aggressive tumor-forming rat cell line, the tumor growth was prevented. Eles descobriram que, se as células produtoras de títulos significativos dominante negativo vírus mutante de transporte foram co-implantado em camundongos nude, juntamente com uma linha celular do tumor agressivo em ratos de formação, o crescimento do tumor foi impedido. The results emphasized the central role of the Flk1/VEGF system in angiogenesis in general and in the development of solid tumors in particular. Os resultados enfatizaram o papel central do sistema Flk1/VEGF na angiogênese em geral e no desenvolvimento de tumores sólidos, em particular. Kendall et al. Kendall et al. (1996) showed that a soluble form of FLT1 ( 165070 ) forms heterodimers with the extracellular domain of FLK1. (1996) mostraram que uma forma solúvel de FLT1 ( 165,070 formas heterodímeros) com o domínio extracelular de FLK1. Studies on pluripotent hematopoietic stem cells had been hindered by lack of a positive marker comparable to the CD34 marker of hematopoietic progenitor cells. Ziegler et al. Estudos sobre pluripotent células-tronco hematopoéticas foi prejudicada pela falta de um marcador positivo comparável ao marcador CD34 de células progenitoras hematopoéticas. Ziegler et al. (1999) found that in human postnatal hematopoietic tissues, 0.1 to 0.5% of CD34+ cells expressed vascular endothelial growth factor receptor-2, or KDR. Ziegler et al. (1999) constatou que, em humanos pós-natal tecidos hematopoiéticos, 0,1 a 0,5% de células CD34 + expressa vascular endotelial growth factor receptor-2, ou KDR. Ziegler et al. (1999) demonstrated that pluripotent hematopoietic stem cells were restricted to the CD34+KDR+ cell fraction. (1999) demonstraram que células-tronco hematopoiéticas pluripotentes eram restritas aos KDR + CD34 + fração de células. Conversely, lineage-committed hematopoietic progenitor cells were in the CD34+KDR- subset. Por outro lado, linhagem comprometida células progenitoras hematopoéticas estavam no KDR + CD34 subconjunto. On the basis of limiting dilution analysis, the hematopoietic stem cell frequency in the CD34+KDR+ fraction was 20% in bone marrow by mouse xenograft assay and 25 to 42% in bone marrow, peripheral blood, and cord blood by the 12-week long-term culture assay. Com base nos limitar a análise de diluição, a freqüência de células-tronco hematopoéticas no KDR + CD34 fração + foi de 20% da medula óssea pelo ensaio mouse xenograft e 25-42% na medula óssea, sangue periférico e sangue do cordão umbilical por 12 semanas de duração ensaio cultura prazo. The latter values rose to 53 to 63% in the long-term culture supplemented with VEGF and to greater than 95% for the cell subfraction resistant to growth factor starvation. Ziegler et al. Os últimos valores subiram para 53-63% no longo prazo de cultura suplementado com VEGF e mais de 95% para a subfração células resistentes à fome fator de crescimento. Ziegler et al. (1999) concluded that KDR is a positive functional marker defining stem cells and distinguishing them from progenitors. (1999) concluiu que KDR é uma definição funcional marcador positivo células-tronco e distingui-los dos progenitores. Interaction between endothelial cells and mural cells (pericytes and vascular smooth muscle) is essential for vascular development and maintenance. Interação entre células endoteliais e mural (pericitos e do músculo liso vascular) é essencial para o desenvolvimento vascular e manutenção. Endothelial cells arise from Flk1-expressing (Flk1+) mesoderm cells, whereas mural cell are believed to derive from mesoderm, neural crest, or epicardial cells and migrate to form the vessel wall. Yamashita et al. As células endoteliais surgem Flk1-expressar (Flk1 +) células da mesoderme, enquanto a célula mural Acredita-se que derivam da mesoderme, crista neural, ou células do epicárdio e migram para formar a parede do vaso. Yamashita et al. (2000) showed that Flk1+ cells derived from embryonic stem cells can differentiate into both endothelial and mural cells and can reproduce the vascular organization process. (2000) mostrou que Flk1 + células derivadas de células-tronco embrionárias podem se diferenciar em ambas as células endoteliais e mural e pode reproduzir o processo de organização vascular. VEGF promotes endothelial cell differentiation, whereas mural cells are induced by platelet-derived growth factor-BB (PDGFB; 190040 ). VEGF promove a diferenciação das células endoteliais, mural enquanto que as células são induzidas por plaqueta-derivado do fator de crescimento-BB (PDGFB; 190.040 ). Vascular cells derived from Flk1+ cells can organize into vessel-like structures consisting of endothelial tubes supported by mural cells in 3-dimensional culture. Vascular células derivadas de células Flk1 + pode organizar em estruturas como vasos constituídos de tubos endoteliais apoiadas pelas células mural na cultura 3-dimensional. Injection of Flk1+ cells into chick embryos showed that they can incorporate as endothelial and mural cells and contribute to the developing vasculature in vivo. Yamashita et al. Injeção de células Flk1 + em embriões de galinha mostrou que eles podem incorporar como as células endoteliais e mural e contribuir para o desenvolvimento da vasculatura in vivo. Yamashita et al. (2000) concluded that Flk1+ cells can act as vascular progenitor cells to form mature vessels. (2000) concluiu que Flk1 + células podem agir como células progenitoras vasculares para formar vasos maduros. Basu et al. Basu et al. (2001) reported that at nontoxic levels, the neurotransmitter dopamine strongly and selectively inhibited the vascular permeabilizing and angiogenic activities of VEGF. (2001) relataram que em níveis não tóxicos, o neurotransmissor dopamina e fortemente inibidos seletivamente a permeabilização e angiogênica atividades vascular VEGF. Dopamine acted through D2 dopamine receptors ( 126450 ) to induce endocytosis of VEGF receptor 2, which is critical for promoting angiogenesis, thereby preventing VEGF binding, receptor phosphorylation, and subsequent signaling steps. Dopamina agiu através de receptores de dopamina D2 ( 126.450 ) para induzir a endocitose de VEGF receptor 2, que é crítico para a promoção da angiogênese, impedindo VEGF vinculativo, a fosforilação do receptor, e etapas subseqüentes de sinalização. The action of dopamine was specific for VEGF and did not affect other mediators of microvascular permeability or endothelial-cell proliferation or migration. Basu et al. A ação da dopamina foi específica para VEGF e não afetou outros mediadores da permeabilidade microvascular ou células endoteliais proliferação ou migração. Basu et al. (2001) concluded that their results reveal a link between the nervous system and angiogenesis and indicate that dopamine and other D2 receptors might have value in anti-angiogenesis therapy. (2001) concluiu que os resultados revelam uma relação entre o sistema nervoso e angiogênese e indicam que a dopamina e os receptores D2 outros podem ter valor em terapia anti-angiogênese. Most severe visual loss results from complications associated with retinal neovascularization in patients with ischemic ocular diseases such as diabetic retinopathy, retinal vein occlusion, and retinopathy of prematurity (ROP). A maioria dos resultados de perda visual grave das complicações associadas com neovascularização da retina em pacientes com doenças isquêmicas oculares como a retinopatia diabética, oclusão da veia central da retina e retinopatia da prematuridade (ROP). Intraocular expression of VEGF is closely correlated with neovascularization in these human disorders and with ischemia-induced retinal neovascularization in mice. Aiello et al. Intraocular expressão de VEGF está intimamente relacionado com neovascularização nesses transtornos humanos e com isquemia induzida neovascularização da retina em ratos. Aiello et al. (1995) reported that VEGF-neutralizing chimeric proteins, constructed by joining the extracellular domain of high-affinity VEGF receptors with the heavy chain of IgG, substantially reduced the development of retinal neovascularization when injected into the eyes of mice with ischemic retinal disease. (1995) relataram que VEGF-neutralizando proteínas quiméricas, construído juntando-se ao domínio extracelular de alta afinidade para receptores de VEGF com a cadeia pesada da IgG, reduziu substancialmente o desenvolvimento de neovascularização da retina, quando injetadas nos olhos de ratos com a doença da retina isquêmica. The inhibition was specific to VEGF-receptor chimeric proteins, was dose-dependent, and occurred in the absence of any histologically evident ocular toxicity or inflammation. A inibição foi específico para proteínas VEGF receptor quimérico, foi dose-dependente, e ocorreu na ausência de qualquer toxicidade histologicamente evidentes ou inflamação ocular. The study suggested that VEGF serves a causal role in some forms of retinal angiogenesis and proved the potential of VEGF inhibition as therapy for certain ischemic retinal diseases, thereby circumventing the inherent retinal destruction produced by laser photocoagulation and cryotherapy. O estudo sugeriu que o VEGF tem um papel causal em algumas formas de angiogênese da retina e mostrou o potencial de inibição de VEGF como terapia para certas doenças isquêmicas da retina, assim, contornar a destruição inerente retinal produzido pela fotocoagulação com laser e crioterapia. Fulton et al. Fulton et al. (2001) studied the electroretinographic (ERG) responses in 25 children characterized by maximum, acute phase ROP (none, mild, moderate, severe, and very severe). (2001) estudou a eletrorretinográfico (ERG), durante 25 crianças caracterizado pela máxima, de fase aguda ROP (nenhuma, leve, moderada, grave e muito grave). In the none to severe categories, the ERG responses varied significantly with the severity of acute phase ROP. Em nenhuma das categorias graves, as respostas do ERG variou significativamente com a gravidade da fase aguda ROP. In the very severe category, the ERG responses were too attenuated to calculate the responses. Na categoria de muito grave, as respostas foram muito atenuados ERG para calcular as respostas. The authors concluded that rod photoreceptors must be involved in ROP. Os autores concluíram que os bastonetes deve ser envolvido no ROP. They found that the more severe the acute phase ROP, the more severe the compromise of the processes involved in the activation of phototransduction in the rods. Eles descobriram que quanto mais grave a fase aguda ROP, o mais grave o compromisso dos processos envolvidos na ativação de fototransdução nas varas. Capillary hemangiomas ( 602089 ) are the most common tumors of infancy, occurring in as many as 10% of all births. hemangiomas capilares ( 602.089 ) são os tumores mais comuns da infância, ocorrendo em até 10% de todos os nascimentos. These benign vascular lesions enlarge rapidly during the first year of life by hyperplasia of endothelial cells and attendant pericytes and then spontaneously involute over a period of years, leaving loose fibrofatty tissue. Essas lesões vasculares benignas ampliar rapidamente durante o primeiro ano de vida pela hiperplasia das células endoteliais e pericitos atendente e, em seguida involuem espontaneamente durante um período de anos, deixando o tecido fibrogordurosa solto. The possibility has been raised that the tumor is a result of somatic mutation in 1 or more components of critical vascular growth-regulatory pathways. A possibilidade foi levantada de que o tumor é resultado de uma mutação somática em um ou mais componentes críticos para o crescimento vascular vias regulamentares. To test this hypothesis, Walter et al. Para testar essa hipótese, Walter et al. (2002) obtained 15 proliferative-phase hemangiomas from surgical resection and dissected them to enrich for the lesional (endothelial and pericytic) components of each specimen. (2002) obteve fase proliferativa hemangiomas-15 de ressecção cirúrgica e dissecção los para enriquecer a lesional (endotelial e pericíticas) componentes de cada amostra. To determine whether hemangiomas represent a clonal expansion from a single progenitor cell, they assayed X-inactivation patterns for each lesion by using the polymorphic X-linked human androgen receptor gene (AR; 313700 ). Para determinar se hemangiomas representam uma expansão clonal de uma célula progenitora única, analisados padrões de inativação do X para cada lesão usando o polimorfismo X-lig do gene do receptor de andrógeno humanos (AR; 313.700 ). Twelve of 14 informative hemangiomas showed a significant degree of allelic loss, suggesting a nonrandom X-inactivation pattern, and thus a monoclonal origin. Doze dos 14 hemangiomas informativo mostrou um significativo grau de perda de alelos, sugerindo uma nonrandom padrão de inativação do X, e, portanto, uma origem monoclonal. Sequencing of the VEGFRs as candidates for the site of somatic mutations revealed mutations in 2 of the 15 hemangioma specimens: a missense mutation (P1147S; 191306.0001 ) in the kinase domain of VEGFR2 in one specimen and a missense mutation (P954S; 136352.0007 ) in the kinase insert of the VEGFR3 gene in another. Seqüenciamento do VEGFRs como candidatos para o site de mutações somáticas revelou mutações em dois dos espécimes hemangioma 15: uma mutação missense (P1147S; 191.306,0001 ) no domínio da quinase do VEGFR2 em um modelo e uma mutação missense (P954S; 136.352,0007 ) em quinase inserção do gene VEGFR3 em outro. These results suggested that 1 potential mechanism involved in hemangioma formation is the alteration of the VEGF signaling pathway in endothelial and/or pericytic cells. Esses resultados sugerem que um potencial mecanismo envolvido na formação do hemangioma é a alteração da via de sinalização do VEGF nas células endoteliais e / ou células pericíticas. TIMP3 ( 188826 ) encodes a potent angiogenesis inhibitor and is mutated in Sorsby fundus dystrophy ( 136900 ), a macular degenerative disease with submacular choroidal neovascularization. Qi et al. TIMP3 ( 188.826 ) codifica um potente inibidor da angiogênese e é transformado em Sorsby distrofia fundo ( 136.900 ), uma doença degenerativa macular com neovascularização de coróide submacular. Qi et al. (2003) demonstrated the ability of TIMP3 to inhibit VEGF-mediated angiogenesis and identified the potential mechanism by which this occurs: TIMP3 blocks the binding of VEGF to VEGFR2 and inhibits downstream signaling and angiogenesis. (2003) demonstraram a capacidade de TIMP3 para inibir a angiogênese mediada por VEGF e identificou o potencial mecanismo pelo qual isso ocorre: blocos TIMP3 a ligação do VEGF aos VEGFR2 e inibe a jusante de sinalização e angiogênese. This property seems to be independent of its MMP-inhibitory activity, indicating a new function for TIMP3. Esta propriedade parece ser independente de sua atividade MMP-inibitório, indicando uma nova função para TIMP3. Autiero et al. Autiero et al. (2003) reported that placental growth factor (PGF; 601121 ) regulates inter- and intramolecular crosstalk between the VEGF receptor tyrosine kinases FLT1 ( 165070 ) and FLK1. (2003) relataram que o fator de crescimento placentário (PGF; 601121 ) regulamenta as inter-e intramolecular crosstalk entre o receptor tirosina quinase VEGF FLT1 ( 165.070 ) e FLK1. Activation of FLT1 by PGF resulted in intermolecular transphosphorylation of FLK1, thereby amplifying VEGF-driven angiogenesis through FLK1. Ativação de FLT1 por PGF resultou em transfosforilação intermolecular de FLK1, assim, ampliando a angiogênese VEGF-driven através FLK1. Even though VEGF and PGF both bind FLT1, PGF uniquely stimulated the phosphorylation of specific FLT1 tyrosine residues and the expression of distinct downstream target genes. Apesar de VEGF e PGF vinculam ambas FLT1, PGF exclusivamente estimulou a fosforilação de resíduos específicos de tirosina FLT1 ea expressão de diferentes genes alvo a jusante. Furthermore, the VEGF/PGF heterodimer activated intramolecular VEGF receptor crosstalk through formation of FLK1/FLT1 heterodimers. Autiero et al. Além disso, o VEGF / PGF heterodímero ativado receptor crosstalk VEGF intramolecular através da formação de heterodímeros FLK1/FLT1. Autiero et al. (2003) concluded that the inter- and intramolecular VEGF receptor crosstalk is likely to have therapeutic implications, as treatment with VEGF/PGF heterodimer or a combination of VEGF plus PGF increased ischemic myocardial angiogenesis in a mouse model that was refractory to VEGF alone. (2003) concluiu que a inter-e intramolecular receptor crosstalk VEGF pode ter implicações terapêuticas, como o tratamento com VEGF heterodímero PGF / ou uma combinação de VEGF mais PGF aumento da angiogênese isquemia miocárdica em um modelo de camundongo que era refratário à VEGF sozinho. VEGF is a key growth factor during vascular development and one of its receptors, KDR, plays a pivotal role in endothelial cell proliferation and differentiation. Gogat et al. O VEGF é um fator de crescimento durante o desenvolvimento vascular e um dos seus receptores, KDR, desempenha um papel crucial na proliferação das células endoteliais e de diferenciação. GOGAT et al. (2004) analyzed VEGF and KDR gene expression in the ocular structures of 7-week-old embryos and 10- and 18-week-old fetuses. (2004) analisaram VEGF e KDR expressão de genes nas estruturas oculares de-semana-velho embriões 7 e 10 - e semanas, os fetos 18. Their results demonstrated that the levels of VEGF and KDR transcripts were correlated during the normal development of the ocular vasculature in humans. Os resultados demonstraram que os níveis de VEGF e KDR transcrições foram correlacionados durante o desenvolvimento normal da vascularização ocular em humanos. The complementarity between the patterns of VEGF and KDR during the early stages of development suggested that VEGF-KDR interactions played a major role in the formation and regression of the hyaloid vascular system and in the development of the choriocapillaris. A complementaridade entre os padrões de VEGF e KDR durante os primeiros estágios de desenvolvimento sugerem que as interações VEGF-KDR desempenhou um papel importante na formação e regressão do sistema vascular hialóide e no desenvolvimento da coriocapilar. In later stages (ie, 18-week-old fetuses), the expression of KDR seemed to be linked to the development of the retinal vascular system. Em fases posteriores (ou seja, fetos de 18 semanas de idade), a expressão do KDR parecia estar ligado ao desenvolvimento do sistema vascular da retina. VEGF and KDR transcripts were unexpectedly detected in some nonvascular tissues, ie, in the cornea and in the retina before the development of the retinal vascular system. Gogat et al. VEGF e KDR transcrições foram inesperadamente detectados em alguns tecidos avasculares, ou seja, na córnea e na retina antes do desenvolvimento do sistema vascular da retina. GOGAT et al. (2004) concluded that VEGF might also be necessary for nonvascular retinal developmental functions, especially for the coordination of neural retinal development and the preliminary steps of the establishment of the definitive stable retinal vasculature. (2004) concluíram que o VEGF pode também ser necessário para não vasculares retinianas funções de desenvolvimento, especialmente para a coordenação do desenvolvimento da retina neural e as etapas preliminares da constituição da vasculatura retiniana estável definitivo. Tzima et al. Tzima et al. (2005) investigated the pathway upstream of integrin (see 192975 ) activation leading to fluid shear stress response in vascular endothelial cells. (2005) investigou o caminho a montante da integrina (veja 192975 ) ativação levando a resposta ao estresse de cisalhamento de fluidos em células endoteliais vasculares. They found that PECAM1 ( 173445 ), which directly transmits mechanical force, vascular endothelial cell cadherin ( 601120 ), which functions as an adaptor, and VEGFR2, which activates phosphatidylinositol-3-OH kinase, comprise a mechanosensory complex. Eles descobriram que PECAM1 ( 173.445 ), que transmite força mecânica direta, a célula endotelial vascular caderina ( 601.120 ), que funciona como um adaptador e VEGFR2, que ativa fosfatidilinositol-3-OH quinase, compreende um complexo mechanosensory. Together, these receptors were sufficient to confer responsiveness to flow in heterologous cells. Juntos, esses receptores eram suficientes para conferir a resposta de fluxo em células heterólogas. In support of the relevance of this pathway in vivo, Pecam1 knockout mice did not activate NF-kappa-B (see 164011 ) and downstream inflammatory genes in regions of disturbed flow. Em apoio a relevância desta via in vivo, camundongos knockout Pecam1 não ativar o NF-kappa-B (veja 164011 ) ea jusante genes inflamatórios nas regiões de fluxo perturbado. Therefore, Tzima et al. Portanto, Tzima et al. (2005) concluded that this mechanosensing pathway is required for the earliest known events in atherogenesis. (2005) concluiu que esta via mechanosensing é necessário para os primeiros eventos conhecidos na aterogênese.