PÊNFIGO VULGAR

PÊNFIGO VULGAR Perfil de Doença Genética Etiologia: Causada por uma resposta auto-imune que gera anticorpos contra a desmogleína-3, proteína essencial para a adesão das células da pele. As células afetadas são ceratócitos existentes nas camadas basais e suprabasais imediatas dos epitélios escamosos estratificados. Acredita-se que os anticorpos dirigidos para a desmogleína interferem diretamente nas propriedades de aderência da proteína. Patogênese: Tipicamente, começa com bolhas no interior da boca, mas também pode surgir na forma de bolhas na pele. Sem tratamento, uma erupção bolhosa grave na pele e nas membranas mucosas é fatal. Descrição clínica: Uma estimativa é que a doença afeta entre 10.000 e 15.000 pessoas nos Estados Unidos, na Europa e no Japão. Predominância maior na população judaica ashkenazi. Caracterizada por erupções bolhosas progressivas e graves, basicamente na pele e nas membranas mucosas. Sintomas: Em geral, a primeira manifestação é uma boca com feridas, mas a apresentação inicial pode ser na forma de feridas na pele. Vesiculação progressiva da pele e das membranas mucosas, com piora crescente. Genética: A hereditariedade desta doença ainda não está bem entendida. A predisposição genética pode estar associada a certos haplótipos HLA. Tratamento específico: Em fase de pesquisa.

DOENÇA DE POMPE ou glicogenose tipo II (GSD II)

A glicogenose tipo II (GSD II) é uma doença de sobrecarga lisossomal devido a deficiência de alfa-1,4-glucosidase. Esta enzima hidrolisa o glicogénio em glucose e sua acção deficiente resulta na acumulação de glicogénio no lisossoma (ver também doença de Danon). Esta doença tem um modo de hereditariedade autossómico recessivo. Embora a deficiência seja ubíqua, expressa-se apenas em determinados órgãos (principalmente coração e/ou músculo esquelético). A forma infantil, ou doença de Pompe, tem início antes dos três meses de idade com hipotonia marcada, dificuldades na amamentação e deglutição. É fatal dentro de um período máximo de dois anos. As formas juvenis e adultas apresentam-se como distrofia muscular das cinturas com início nos membros inferiores. O resultado final depende da falência dos músculos respiratórios. Existe um espectro clínico contínuo entre estas duas apresentações. Em termos biológicos, a demonstração da deficiência enzimática em fibroblastos, linfócitos ou biópsia das vilosidades coriónicas é diagnóstica. Os alelos pseudo-deficientes, raros, podem dificultar o diagnóstico pré-natal. O gene foi localizado no cromossoma 17q23. Embora exista um pequeno número de mutações mais frequentes, foram já identificadas muitas outras, o que é coerente com a heterogeneidade clínica da doença. Para além do tratamento sintomático, foram iniciados vários ensaios clínicos de terapia de substituição enzimática (utilizando enzima humana recombinante) em crianças e 3 jovens.

DOENÇA DE POMPE Perfil de Doença Genética Etiologia: A degradação reduzida do glicogênio nos lisossomos leva ao acúmulo de glicogênio em praticamente todos os tecidos. As vias celulares primárias para a cisão do glicogênio permanecem intactas (por meio do a-D-glicose 1-fosfato das células), mas não estão disponíveis nos lisossomas. Patogênese: Miopatia progressiva Participação de órgãos, em particular cardiomegalia Principal causa de morte é a insuficiência respiratória Descrição clínica: Na doença de Pompe foram caracterizados os seguintes quadros clínicos, com base no nível de atividade enzimática: Início precoce (infantil) Os sintomas aparecem no nascimento (hipertrofia cardíaca, hipotonia generalizada e hepatomegalia moderada). A maioria dos pacientes morre de insuficiência cardiorrespiratória no primeiro ou no segundo ano. Início tardio (adolescentes e adultos) Os sintomas aparecem entre o início e o fim da infância ou até bem mais tarde (entre os 20 e os 60 anos de idade). Miopatia progressiva, basicamente nos músculos do tronco, dos membros inferiores e do diafragma. Sintomas: Miopatia progressiva e hipotonia generalizada Respiração difícil Hipertrofia cardíaca (forma infantil) Hepatomegalia e desenvolvimento motor prejudicado (forma infantil) Genética: Incidência estimada: 3000 a 5000 pessoas A freqüência varia de um grupo étnico para outro: - Sul da China e Taiwan: 1 em 40.000 a 50.000 - Populações caucasianas: 1 em 100.000 - População da Holanda: 1 em 50.000 Tratamento específico: Terapia de reposição enzimática em fase de estudos clínicos.

Depósito de Glicogênio Doença II

Títulos alternativos; símbolos

GSD II; GSD2  ACID alfa-glicosidase DEFICIÊNCIA  DEFICIÊNCIA GAA  doença de Pompe  glicogenose generalizada, CARDIAC FORM  cardiomegalia GLYCOGENICA diffusa  ACID maltase deficiência; AMD  deficiência de alfa-1 ,4-glicosidase

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 17q25.3 Glicogênio armazenamento doença II 232300 GAA 606800

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque glicogénio armazenamento doença II (GSD II) é causada por mutação no gene que codifica o ácido alfa-1 ,4-glucosidase (GAA; 606.800 ), também conhecido como maltase ácida, o que mapas no cromossomo 17.

Descrição

Glicogênio armazenamento doença II, uma doença autossômica recessiva, é a doença de depósito lisossômico protótipo. Na forma clássica infantil (doença de Pompe), cardiomiopatia e hipotonia muscular são as principais características; nas formas juvenil e adulta, o envolvimento dos músculos esqueléticos domina o quadro clínicoMatsuishi et al. (1984) .

Características Clínicas

Início Infantil (Doença de Pompe) Em casos clássicos da doença de Pompe, as crianças afetadas estão prostrados e marcadamente hipotônica com corações grandes. A língua pode ser ampliado. Embora a enzima é deficiente em todos os tecidos, fraqueza muscular e comprometimento do coração são as características mais comuns. O fígado é raramente aumentado, exceto como resultado de insuficiência cardíaca, e hipoglicemia e acidose não ocorrem como eles fazem em glicogênio armazenamento doença I ( 232.200 ). A morte geralmente ocorre no primeiro ano de vida na forma clássica da doença e comprometimento cardíaco é surpreendente. Na verdade, Pompe (1932) relataram essa condição como "hipertrofia idiopática do coração ', e' cardiomegalia glycogenica 'é um sinônimo. Slonim et al.(2000) propôs um subtipo, o segundo mais leve da forma infantil. Eles relataram 12 crianças que apresentaram cardiomiopatia menos grave, ausência de obstrução do fluxo ventricular esquerdo e traços (menos de 5%) de atividade residual ácido maltase, 9 dos 12 apresentou uma sobrevida maior, com ventilação assistida e intubação.Smith et al. (1967) relatou um rapaz com uma forma miotônica de doença e sobrevida à idade de quase 11 anos. O coração não foi significativamente envolvidos. Alfa-1 ,4-glucosidase estava ausente do fígado e músculo. Havia depósitos de glicogénio pesados ​​e um polissacárido anómala com cadeias curtas exteriores foi identificado. Smith et al. (1966) relataram um caso semelhante em um menino que sobreviveu até a idade de 4,5 anos. Zellweger et al.(1965) descreveu irmãos, com idades entre 15 e 4,5 anos, com manifestações mínimas limitadas ao músculo esquelético. Uma deficiência de músculo alfa-1 ,4-glucosidase foi demonstrada. Muscular mostrou acúmulo anormal de glicogênio. Um tio materno também podem ter sido afetados. Na análise dos dados do questionário de 255 crianças e adultos com doença de Pompe, Hagemans et al. (2005) descobriu que a gravidade da doença, incluindo a utilização de cadeira de rodas e da utilização de suporte respiratório, aumentou com a duração da doença, mas não foi relacionado com a idade dos pacientes. No entanto, houve um subgrupo de pacientes com idade inferior a 15 anos com uma doença mais grave, exigindo aumento do uso de suporte ventilatório, suporte cadeiras de rodas, e suporte nutricional. Tudo dentro deste subgrupo de pacientes tiveram o início dos sintomas durante os primeiros 2 anos de vida. adulta Hudgson et al. (1968) relataram o caso de uma menina de Português que morreu aos 19 anos e que de uma dona de casa vivendo 44 anos de idade. Outras experiências, sugerindo a existência de mais do que um tipo de glicogenose II foram relatados por Swaiman et al. (1968) . Adulto-início deficiência maltase ácida pode simular membro de cinturas distrofia ea única pista clínica pode ser envolvimento precoce do diafragma ( Engel, 1970 ; Newsom-Davis et al, 1976. ; . Sivak et al, 1981 ). Tendência et al. (1985)relataram 4 de 5 pacientes que apresentaram insuficiência respiratória aguda ou insuficiência ventilatória crônica noturna. Eles relataram que a longo prazo apoio domiciliário ventilatória usando uma cama balançando ou intermitentes respiração de pressão positiva com uma traqueostomia permitido pacientes a voltar ao trabalho.Molho et al. (1987) relataram o caso de irmãos gêmeos monozigóticos que em 50 anos de idade desenvolveu paralisia bilateral do diafragma. Dispnéia intensa na posição supina necessitou ventilação mecânica por pneumobelts durante a noite. A possibilidade de deficiência de ácido maltase adulto deve ser considerada nestes casos. Francesconi e Auff (1982) descreveu Wolff-Parkinson-White ( 194.200 ) e segundo-grau de bloqueio atrioventricular em um paciente com a forma adulta da glicogenose II. Byrne et al . (1986) afirmou que "o envolvimento cardíaco foi relatado somente em 1 paciente com deficiência de ácido noninfantile maltase. Makos et al. (1987) descreveram 3 irmãos com deficiência de alfa-glicosidase, cada um dos quais desenvolveu um aneurisma da artéria basilar fusiforme como jovens adultos, que foi complicada por ruptura fatal em 2 deles e por um infarto cerebelar no terceiro. Exame post-mortem mostrou vacuolização severa do músculo esquelético, fígado e músculo liso vascular, com acúmulo de glicogênio. No irmão sobrevivente, a deposição de glicogénio semelhante foi demonstrado no músculo liso de artéria temporal superficial. Deposição de glicogênio no músculo liso vascular havia sido demonstrado anteriormente neste distúrbio, mas não foi considerado clinicamente significativo. Um dos irmãos teve início a fraqueza aos 19 anos, a demonstração aos 27 anos de aneurisma da artéria basilar por angiografia cerebral, que foi realizada devido a palpitações, dores de cabeça occipital, e, aos 32 anos, infarto cerebelar. Ele tinha 2 filhos, que estavam normais. Os pacientes nesta família apresentaram atividade alfa-glicosidase em leucócitos normais, mas dificilmente detectável alfa-glicosidase em homogeneizados de músculo em pH ácido. Kretzschmar et al. (1990) descreveu um homem de 40 anos de idade, com deficiência de adulto ácido maltase que, para além do envolvimento do fígado e nos músculos esqueléticos, tinha envolvimento extensivo de grandes e pequenas artérias cerebrais com formação de aneurisma. Chanceler et al. (1991) descreveu o caso de um homem de 68 anos, que inicialmente desenvolvido dificuldade em andar na idade de 65 e durante vários meses tinham experimentado a incontinência urinária com o exercício. chanceler et al. (1991) apontou que muitos pacientes com instabilidade do detrusor permanecem assintomáticos, provavelmente porque aumentar a pressão de fechamento uretral, aumentando a atividade do músculo estriado no mecanismo do esfíncter. Eles postularam que a incapacidade de suportar o aumento da pressão do detrusor só ocorreu por causa de fadiga muscular do assoalho pélvico estriado associado com o exercício. Alternativamente, pode ter havido um componente neurogênico na fraqueza muscular por causa do envolvimento dos neurônios motores da coluna vertebral. Laforet et al. (2000)relatou as características clínicas de 21 pacientes não relacionados com o juvenil ou adulto-início deficiência GAA. A idade média de aparecimento de queixas musculares óbvios foi de 36 anos, embora a maioria dos pacientes (16 de 21) relataram sintomas leves musculares desde a infância, incluindo a escápula alada, escoliose, e dificuldade de execução. A maioria dos pacientes teve a participação predominante de Os músculos pélvicos sem a participação significativa na perna distal. Oito (40%) pacientes apresentavam envolvimento muscular respiratória grave, que não se correlacionou com a severidade da fraqueza muscular dos membros. Estudos bioquímicos mostraram atividade GAA residual em leucócitos variando de 0 a 17% dos valores normais, não houve correlação entre a atividade GAA leucócitos e gravidade clínica. A análise genética identificou a transversão comum-13T-G no gene GAA ( 606800,0006 ) em 17 pacientes (16 heterozigotos compostos e um homozigoto). Não houve correlação genótipo / fenótipo. Anneser et al. (2005) relatou uma mulher de 30 anos de idade, com deficiência de alfa-glicosidase confirmada por mutação no gene GAA ( 606800,0016 ; 606.800,0017 ). Ela apresentou com uma história de 4 anos de fraqueza muscular proximal progressiva, eo exame mostrou marcado miopatia vacuolar, marcada redução na atividade da enzima GAA, o aumento da creatina quinase sérica e aumento dos níveis de transaminases. Após o diagnóstico, ela experimentou 3 curso-como episódios dentro de 3 meses. A tomografia mostrou angiopatia dilatative dos vasos intracerebrais, especialmente da artéria basilar, com calcificações das artérias carótidas e cerebral média. A ressonância magnética mostrou várias lesões na substância branca. Ela não tinha outros fatores de risco adicionais para a aterosclerose. Anneser et al. (2005) sugeriu que semelhantes extramusculares alterações vasculares pode ser o fator prognóstico mais relevante para os pacientes adultos com doença de Pompe lentamente progressiva. Groen et al. (2006) constatou que 4 (33%) dos 12 pacientes com idade adulta GSD II teve ptose, que era a característica de apresentação em 3 pacientes. Seis (50%) dos 12 tinham evidências mensuráveis ​​de redução da função do músculo levantador palpebral. A prevalência da ptose foi significativamente superior nos doentes em comparação com a população em geral, sugerindo que pode ser considerada uma característica clínica de início na idade adulta-GSD II.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Koster et ai. (1978) e Loonen et al. (1981) descreveu um avô com deficiência de ácido maltase levando a dificuldade para subir escadas após 52 anos, e uma neta com a doença de Pompe típico, levando à morte em 16 semanas. O músculo de ambos os sujeitos apresentaram atividade residual. Parece provável que o avô era um composto genética. Neste mesma família, Hoefsloot et ai. (1990) mostraram que 3 sibs eram homozigóticos para um alelo que causou deficiência completa do ácido alfa-glicosidase; estes pacientes tinham uma forma grave infantil da doença.O mais velho paciente na família, com muito suaves sintomas clínicos, foi demonstrado ser um heterozigoto composto para este alelo e para um segundo alelo caracterizada por uma produção reduzida de ácido líquido cataliticamente activo alfa-glicosidase, resultando em deficiência da enzima parcial. Os alelos mutantes foram segregados em humano-rato híbridos de células somáticas para investigar a sua função individual. Danon et al.(1986) também relataram casos de estado composto provável genética. Nishimoto et al. (1988) descreveram uma família na qual o proband, de 15 anos, tinha a forma de distrofia muscular juvenil da glicogenose tipo II, enquanto ambos os pais e 2 irmãs tiveram pseudodeficiency de ácido alfa-glicosidase. Era quase impossível distinguir o homozigoto dos membros heterozigotos por ensaios de linfócitos sozinho. Ambos os pais podem ter sido heterozigotos compostos para o alelo pseudodeficiency eo alelo para a forma juvenil. heterogeneidade alélica foi ainda demonstrada pelo paciente relatado por Suzuki et ai. (1988) : um homem desenvolveu miocardiopatia em 12 anos de idade e morreu de insuficiência cardíaca aos 15 anos sem qualquer sinal de envolvimento do músculo esquelético, tanto clínica como histologicamente. Um mutante km de ácido alfa-glucosidase foi demonstrada. Iancu et al. (1988) descreveu um garoto de 12 anos, afetada que se apresentou com uma massa lombar direita, que apareceu para representar pseudo local.

Patogênese

O defeito no tipo doença de armazenamento de glicogénio II envolve ácido alfa-1 ,4-glucosidase (ácido maltase), uma enzima lisossómica. Considerando que o glicogénio é distribuído uniformemente em vez no citoplasma nas doenças de glicogénio outros armazenamento (por exemplo, GSD I; 232,200 ), está colocado entre as membranas lisossómicas nesta forma. No caso de uma deficiência de infantil ácido alfa-glicosidase, Beratis et al. (1978)concluíram que o defeito era uma síntese mutação estrutural causando de um cataliticamente inactiva, material reacção cruzada (CRM)-positivo de proteínas, enzimas. Por outro lado, a mutação na forma adulta, provoca uma redução na quantidade de proteína enzima. De 9 linhas de fibroblastos de pacientes com a forma infantil de ácido deficiência de alfa-glicosidase, Beratis et al. (1983) descobriram que 8 eram CRM-negativo e 1 foi CRM-positivo.Não houve diferença na atividade da enzima aparente foi detectado entre as 2 formas. Em 2 estirpes de fibroblastos a partir da forma adulta, imunoelectroforese foguete mostraram uma redução na quantidade de proteína enzima que era directamente proporcional à diminuição da actividade da enzima. Em outra linha de fibroblastos 'adulto', a actividade enzimática estava no mesmo intervalo que na forma infantil e não CRM foi identificado. Fibroblastos com o fenótipo 2 de ácido alfa-glicosidase, considerada uma variante normal, mostrou uma redução tanto na quantidade de proteína enzima e na capacidade de clivar glicogénio; actividade catalítica para a maltose foi normal, no entanto. reutilizador et al. (1978) estudou os fibroblastos das formas infantis, juvenis e adultos de deficiência de ácido alfa-glicosidase. Uma correlação inversa foi encontrada entre a gravidade das manifestações clínicas e do nível de actividade enzimática residual em fibroblastos. As propriedades cinéticas e electroforética de enzima residual em fibroblastos de pacientes adultos foram idênticos aos dos controlos. A mutação pode, por conseguinte, afectar a produção ou a degradação da enzima, em vez de a sua função catalítica. Estudos de complementação por fusão de fibroblastos a partir de diferentes tipos produziu nenhum sinal de nonallelism das várias formas. reutilizador et al. (1987) investigaram a natureza do ácido alfa-glicosidase deficiência em culturas de fibroblastos a partir de 30 pacientes. Deficiência da enzima cataliticamente ativo maduro em lisossomos era comum a todos os fenótipos clínicos, mas, na maioria dos casos, foi mais profundo no início precoce do que em formas de início tardio da doença. O papel dos factores secundários não podem ser excluídos, no entanto, porque 3 pacientes adultos foram encontrados com actividade muito baixa e enzima pouco nos lisossomas.

Diagnóstico

Angelini et al. (1972) mostraram que a forma adulta da doença pode ser diagnosticada em fibroblastos da pele em cultura. Askanas et al. (1976) estabeleceu culturas de tecidos musculares de um paciente de 34 anos de idade, com a miopatia na idade adulta. Morfologicamente e bioquimicamente, as fibras recém-cultivadas de músculo cultivadas mostrou as mesmas alterações como se biopsiado muscular. Ausems et al. (1999) constataram que a elevação da creatina quinase (CK) é um sensível marcador de GSD II. Os níveis de CK foram elevados, em todos os 18 pacientes em sua coorte e em 94,3% dos pacientes GSD II relatados na literatura. Eles propuseram um protocolo de diagnóstico para a idade adulta GSD II. Em pacientes que se apresentam com uma fraqueza muscular lentamente progressiva proximal ou com insuficiência respiratória, recomendaram medição dos níveis séricos de CK, seguido pela medição da actividade do ácido alfa-glicosidase em leucócitos, utilizando glicogénio como um substrato. Para descartar o estado pseudodeficiency visto em portadores do alelo GAA2, eles recomendam que os pacientes com atividade de leucócitos deprimido tem um ensaio de repetição na cultura de fibroblastos utilizando substrato artificial. Kallwass et al. (2007) relataram um método simples e confiável para medir a atividade de alfa-glicosidase, em manchas de sangue seco, utilizando Acarbose, um inibidor altamente seletivo alfa-glicosidase, para eliminar a interferência isoenzima. Os autores demonstraram que este método eficiente detectado pacientes de início tardio Pompe que eram frequentemente diagnosticada por métodos convencionais, devido à actividade GAA residual em outros tipos de tecidos. Bembi et al. (2008) forneceu um guia detalhado para o diagnóstico de GSD II, com ênfase na importância do reconhecimento precoce de manifestações clínicas. O diagnóstico é confirmado por ensaios bioquímicos que mostram a ausência ou redução GAA actividade da enzima e da enzima em células de sangue periférico, fibroblastos da pele, ou biópsia muscular. Adultos acometidos geralmente apresentam com fraqueza muscular esquelético e cólicas e podem muitas vezes têm insuficiência respiratória. A progressão é geralmente lenta.Imagens muscular pode ser útil para avaliar o grau de envolvimento em pacientes idosos. Crianças afetadas podem apresentar-se com cardiomiopatia hipertrófica nos primeiros meses de vida e mostrar a rápida progressão, levando muitas vezes à morte nos primeiros 2 anos. Pacientes com início juvenil ter um curso mais atenuado em comparação com o início infantil, e não têm cardiomiopatia. Outras características incluem hipotonia generalizada e hepatomegalia.

Gestão Clínica

Slonim et al. (1983) e Margolis e Hill (1986) concluíram que uma dieta rica em proteína é uma terapia eficaz em adultos com deficiência de maltase ácida. Melhoria notável na função respiratória foi observada. O efeito foi descoberto quando serendipitously uma dieta rica em proteína para a redução de peso foi determinada. Correção de obesidade não foi pensado para ser a exclusiva ou mesmo o mecanismo principal da melhora respiratória. Isaacs et al. (1986) observaram benefício de uma alta proteína, dieta baixa em hidratos de carbono em um paciente com deficiência de ácido adulto maltase. Amalfitano et al. (2001) relataram os resultados de uma fase I / II de rótulo aberto estudo de dose única de humano recombinante alfa-glicosidase infundida intravenosamente duas vezes por semana em 3 lactentes com infantil GSD II. Os resultados de mais de 250 infusões mostrou que GAA humana recombinante foi geralmente bem tolerada. Diminuições estacionário no tamanho do coração e manutenção da função cardíaca normal para mais de um ano foram observados em todos os 3 lactentes. Essas crianças viviam bem passado, a idade crítica de 1 ano (16, 18 e 22 meses de idade na época do estudo) e continuou a ter a função cardíaca normal. Melhorias das funções do músculo esquelético também foram observadas, 1 paciente apresentou melhora acentuada e teve o tônus ​​muscular normal e força, bem como normais avaliações neurológicas e de desenvolvimento. Van den Hout et al. (2003) estudou o curso natural da doença de Pompe infantil em 20 pacientes holandeses e revimos os resultados em 133 casos publicados. Eles concluíram que a diminuição de sobrevivência, da espessura diastólica da parede posterior do ventrículo esquerdo, e cumprimento de metas principais do motor são pontos finais válidos para estudos terapêuticos. Bembi et al. (2008) apresentou uma revisão detalhada do manejo clínico de GSD II e enfatizou uma abordagem multidisciplinar. Terapia de substituição enzimática com alfa-alglucosidase foi mostrado para ser eficaz, particularmente em crianças.

Herança

Glicogênio armazenamento doença tipo II é herdada de forma autossómica recessiva. Smith et al. (2007) estudou sib discordância fenótipo na doença de Pompe clássico infantil através da revisão da literatura médica para sibships afetadas em que pelo menos 1 sib tiveram achados clínicos ou bioquímicos consistentes com a doença de Pompe infantil, incluindo sintomas começam na infância, hipotonia cedo, cardiomegalia por 6 meses de idade, e morte prematura. Desde 1931, a literatura tem documentado 13 famílias com 31 crianças afetadas (11 probandos; 20 irmãos afetados). A idade média de início dos sintomas para todas as crianças afetadas foi de 3 meses, variando de 0 a 6 meses), com uma correlação significativa entre a probandos e sibs afetados (r = 0,60, p = 0,04). A idade média no momento da morte para todas as crianças afetadas foi de 6 meses, variando de 1,5 a 13 meses); probandos eram ligeiramente mais velhos com a morte de seus irmãos. A mediana do tempo de evolução da doença para todas as crianças afetadas foi de 3 meses, variando de 0 a 10 meses) e foi um pouco mais para probandos. Houve concordância fenotípica, particularmente com respeito a cardiomiopatia. Smith et al. (2007) concluiu que há uma variação fenotípica e período mínimo de vida entre irmãos com a doença de Pompe infantil, que é importante para o aconselhamento genético.

Genética Molecular

Múltiplas mutações no gene maltase ácida têm sido mostrados para causar doença de armazenamento de glicogénio II. Martiniuk et al. (1990) demonstraram uma substituição única de pares de bases G para A na posição 271 ( 606800,0001 ). Wokke et al. (1995) encontrou uma única mutação no intron 1 da maltase ácida ( 606.800,0006) em 16 pacientes com idade adulta deficiência de maltase ácida. Lam et al. (2003) relataram heterozigose composta para mutações no gene GAA em um menino 16-year-old chinês com juvenil de início GSD II. O paciente teve sintomas leves na primeira infância, mas sua condição piorou com a idade de 12 anos, com fraqueza acentuada, distúrbios respiratórios do sono, e dificuldades respiratórias. Seu irmão de 13 anos de idade, assintomática, que tinham as mesmas mutações, tinha apenas anormalidades bioquímicas sugestivas de doença (CK elevada, a falta de GAA atividade em leucócitos). Os autores comentam sobre a variabilidade intrafamiliar. Amartino et al. (2006)relatou formas graves de adultos infantis e assintomáticos de GSD II em 2 gerações da mesma família. O proband era uma criança de 2 meses de idade não consangüíneos de pais argentinos, que foi admitido no hospital em 5 dias com cianose e encontrado para ter cardiomegalia, um nível de CK elevados, complexos QRS de alta voltagem no ECG, e uma espessura do septo interventricular e paredes do ventrículo hipertrofia ao ecocardiograma. Doença de Pompe foi suspeita e confirmada através da medição GAA actividade em leucócitos, e Amartino et al. (2006)identificou homozigose de mutações no gene GAA, herdada dos pais, respectivamente. O pai assintomática foi encontrada para ter uma segunda mutação em seu outro alelo, o comum na idade adulta IVS1 mutação sítio de splice ( 606.800,0006 ). Avaliação subseqüente revelou um exame físico normal, sem queixas neuromusculares e ECG normal e ecocardiograma, mas ele havia elevado CK, os potenciais de curta duração sobre eletromiografia, e reduções máximas expiratória e inspiratória sobre espirometria. Dos 40 pacientes italianos com início tardio GSD II , Montalvo et al. (2006) identificaram 26 mutações diferentes, incluindo 12 novas mutações, no gene GAA. A mutação mais comum era uma mutação sítio de splice no intron uma ( 606.800,0006 ), presente em heterozigose em 34 (85%) de 40 pacientes com freqüência do alelo 42,3%). genes modificadores De Filippi et al. (2010)estudaram 38 pacientes com doença de início tardio Pompe, com idades entre 44,6 + / - 19,8 anos, e compararam a distribuição de angiotensina I enzima conversora de polimorfismo (ACE) ( 106180,0001 ) de acordo com demográfica e parâmetros de doença. A distribuição de polimorfismo ACE estava em conformidade com a população em geral, com 16% de pacientes com o genótipo II, 37% carregando o genótipo DD, e os pacientes restantes com o genótipo ID. Os 3 grupos não diferiram na idade média, duração da doença, a pontuação Walton, e dezenas de outros utilizados para medir a gravidade da doença. O polimorfismo DD foi associado com um início mais precoce da doença (P = 0,041), níveis mais altos de creatina quinase no diagnóstico (P = 0,024), presença de dor músculo (P = 0,014), ea taxa mais grave de progressão da doença (P = 0,037, análise de variância para a interação).

Genética de Populações

Em Israel, quase todos os casos de doença de Pompe têm ocorrido em árabes palestinos ( Basã et al., 1988 ). Com base de Hardy-Weinberg e ao facto de 7 mutações que testaram representado apenas 29% do total, Martiniuk et al . (1998) estimou a frequência portadora efectiva para ser de cerca de 1 em 100. Frequência do gene mutante, q, foi calculada para ser 0,005. O número esperado de indivíduos nascidos com GSD II foi estimada em 1 em 40.000 nascimentos. Três mutações no gene GAA são comuns na população de doentes Holandês: IVS1, TG, -13 (606800,0006 ), 525delT ( 606800,0014 ), e EX18DEL ( 606800,0012 ). Sessenta e três por cento dos pacientes holandeses GSD II transportar um ou dois destas mutações, ea correlação genótipo-fenótipo é conhecida ( Kroos et al., 1995 ). Para determinar a freqüência de GSD II, Ausems et al. (1999) rastreados uma amostra não seleccionada de recém-nascidos para estas 3 mutações. Com base nas frequências portadoras calculada de forma a derivados, a frequência predito da doença era de 1 em 40.000, dividido em 1 em 138.000 para infantil GSD II e 1 em 57.000 para adulto GSD II. Este foi cerca de 2 a 4 vezes maior do que o previamente descrito.

Modelo Animal

Ácido maltase deficientes codornas japonesas apresentam miopatia progressiva e não pode levantar suas asas, voar, ou para a direita se a partir da posição supina no teste de flip. Kikuchi et al. (1998) injectado 6 4-semanas de idade deficientes em ácido maltase codornizes, com os sintomas clínicos listados, com 14 ou 4,2 mg / kg de forma precursora da enzima recombinante GAA humano ou tampão sozinha a cada 2 a 3 dias durante 18 dias ( 7 injecções). No dia 18, ambos de alta dose-tratados aves (14 mg / kg) teve testes positivos de flip e bateu suas asas, e um pássaro voou mais de 100 cm. Actividade GAA aumentada na maioria dos tecidos examinados. No coração e fígado, os níveis de glicogênio caiu ao normal e exame histopatológico foi normal. No músculo peitoral, a morfologia era essencialmente normal, exceto por grânulos de glicogênio aumentados. Em nítido contraste, sham-tratados muscular codorna havia aumentado acentuadamente grânulos de glicogênio, autofagossomas multivesiculares e inter e intrafascicular infiltrações gordurosas. Baixa dose-tratados aves (4,2 mg / kg) melhorou menos bioquimicamente e histopatologicamente do que as aves de dose elevada, indicando uma resposta dependente da dose. Experiências adicionais com doses intermédias e tratamento prolongado impediu a progressão da doença. Os dados foram alegou ser o primeiro a mostrar que uma proteína exógena pode direcionar para o músculo e produzir melhora muscular. Os dados também sugerem que a substituição da enzima recombinante com GAA humano é uma terapia promissora para a doença de Pompe humano. Em ratinhos, nos quais o gene Gaa foi interrompida pelo gene alvo em células estaminais embrionárias, Raben et al. (1998) descobriram que homozigose para o nocaute foi associada à falta de atividade enzimática eo acúmulo de glicogênio nos lisossomos músculo cardíaco e esquelético por 3 semanas de idade, com um aumento progressivo depois. Em 3,5 semanas de idade, estes ratos tinham marcadamente reduzida mobilidade e força. Eles cresceram normalmente, no entanto, atingido a idade adulta, manteve-se fértil, e, como na doença humano adulto, os ratinhos mais velhos acumulado de glicogénio no diafragma. Por 8 a 9 meses de idade, os animais desenvolveram perda de massa muscular óbvio e um andar, fraco gingado. Em contraste, em um segundo modelo, ratinhos mutantes com a deleção do exão 6, tal como os ratinhos knockout com interrupção do exão 13 relatado por Bijvoet et al., 1998 , tinha resistência perfeita e mobilidade (até 6,5 meses de idade), apesar de bioquímica indistinguíveis e alterações patológicas. Bijvoet et al.(1999) produziu recombinante humana alfa-glicosidase sobre uma escala industrial no leite de coelhos transgénicos, e administrada a enzima purificada por via intravenosa a ratinhos knockout. Correcção completa de actividade de ácido alfa-glucosidase foi obtida em todos os tecidos excepto cérebro após uma única dose de 17mg/kg. Infusões de enzima semanais ao longo de um período de 6 meses resultou na normalização de glicogénio hepático, mas apenas uma degradação parcial da glicogénio lisossomal no coração, músculo esquelético e liso. A morfologia do tecido melhorou substancialmente apesar do estado avançado da doença, no início do tratamento. Os autores afirmaram que, embora os sintomas neurológicos não tinha sido documentada em humanos pacientes GSD II, a incapacidade da enzima de atravessar a barreira sangue-cérebro no modelo do rato permaneceu um ponto de preocupação.Dennis et al. (2000) identificaram mutações no gene Gaa bovina que levou à glicogenose generalizada em bovinos Brahman e Shorthorn raças. Todas as 3 mutações resultou em terminação prematura da tradução. Os autores também apresentou evidências de uma mutação missense segregando com a população Brahman, que é responsável por uma redução de 70 a 80% em alfa-glucosidase actividade. Usando Gaa knockout-ratinho e transgenes contendo ADNc para a enzima humana sob o músculo ou de fígado de promotores específicos controladas por tetraciclina, Raben et al. (2001) demonstraram que a enzima do fígado, desde muito mais eficientemente. A obtenção de níveis terapêuticos com a transdução do músculo esquelético necessária a massa músculo inteiro para produzir altos níveis de enzima dos quais pouco encontrados seu caminho para o plasma, enquanto que o fígado, compreendendo menos do que 5% do peso corporal, secretada 100 vezes mais enzima, todos dos quais estava na forma precursor activo 110-kD. Esquelético e músculo cardíaco patologia era completamente reversível se o tratamento foi iniciado mais cedo. DeRuisseau et al. (2009) descobriram que Gaa nulos ratos tinha aumentado os níveis de glicogênio em neurônios da medula espinhal cervical motor e tamanho maior soma de neurônios frênicos. Gaa-nulos ratos diminuiu a ventilação durante a respiração calma e desafio hipercápnica em comparação com camundongos tipo selvagem, indicando insuficiência respiratória. Ratos com esquelético expressão Gaa músculo-específicos (MTP) mostrou geração de força normal diafragma semelhante à estirpe selvagem ratos, mas diminuiu a ventilação durante a respiração tranqüila, semelhante ao Gaa nulos camundongos. A ventilação comprometida observado em ambos os modelos de ratos mutantes foi associado com diminuição do débito nervo frênico motor. As amostras da medula espinal de um paciente com doença de Pompe mostraram um aumento de glicogénio neuronal. DeRuisseau et al. (2009) sugeriu que a insuficiência respiratória em indivíduos com doença de Pompe resultados de uma combinação de déficits musculares e neurais. Douillard-Guilloux et al. (2010) analisaram o efeito de uma eliminação completa genética da síntese de glicogénio em um modelo murino GSDII. Gaa/Gys1 ( 138,570 ) dupla knockout-ratinhos exibiram uma redução profunda da quantidade de glicogénio nos músculos cardíacos e esquelético, uma diminuição significativa na lisossomal inchaço e autofágica construir-se, bem como uma correcção completa de cardiomegalia. Além disso, as anormalidades do metabolismo da glicose e de tolerância à insulina observado no modelo de GSDII foram corrigidos em Gaa/Gys1 dupla knockout-murganhos. A atrofia muscular observada nos ratos de 11 meses de idade GSDII foi menos pronunciada no Gaa/Gys1 knockout duplo camundongos, resultando em melhoria da capacidade de exercício.Douillard-Guilloux et al. (2010) concluíram que a eliminação de longo prazo da síntese de glicogénio muscular conduz a uma melhoria significativa de defeitos estruturais, metabólicas e funcionais no modelo do rato GSDII e oferece uma nova perspectiva para o tratamento da doença de Pompe.

Veja também:

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Referências

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Decididos a lutar pela vida dos pequenos, o casal decide financiar (sem dinheiro suficiente) a pesquisa de um renomado cientista (Harrison Ford) que pode resultar numa cura. Apesar dos clichês e da pieguice, o filme, baseado em uma história verídica, serve como exemplo de luta e superação.