DISPLASIA MANDIBULOACRAL com um tipo de LIPODISTROFIA; MADA

DISPLASIA MANDIBULOACRAL com um tipo de LIPODISTROFIA; MADA

Títulos alternativos; símbolos

TIPO LIPODISTROFIA, A, ASSOCIADA MANDIBULOACRAL DISPLASIA  DERMATODYSOSTOSIS Craniomandibulares

Outras entidades representadas neste post:

DISPLASIA MANDIBULOACRAL com um tipo de LIPODISTROFIA ATÍPICA INCLUÍDOS

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 1q22 Displasia Mandibuloacral 248370 LMNA 150330

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com este tipo de entrada, porque displasia mandibuloacral A (MADA) com lipodistrofia parcial pode ser causada por homozigose ou composto mutação heterozigótica no gene que codifica lamina A / C (LMNA; 150.330 ). formas atípicas de MADA são também causada por mutações no gene LMNA.

Descrição

Displasia Mandibuloacral com tipo A lipodistrofia (MADA) é uma doença autossômica recessiva caracterizada por retardo de crescimento, anomalias craniofaciais com hipoplasia mandibular, anormalidades esqueléticas com osteólise progressiva das falanges distais e clavículas, e alterações cutâneas pigmentares. A lipodistrofia é caracterizada por uma perda marcada acral de tecido adiposo com normal ou aumentada de tecido adiposo no pescoço e do tronco. Alguns pacientes podem apresentar características progeróides. Complicações metabólicas podem surgir devido à resistência à insulina e diabetes ( Young et al, 1971. ; Simha e Garg, 2002 ; resumo por . Garavelli et al, 2009 ). Ver também MAD tipo B (BDAM; 608612 ), a qual é causada por uma mutação no gene ZMPSTE24 ( 606,480 ).

Características Clínicas

Young et al. (1971) descreveu dois homens adolescentes, com a mandíbula hipoplásica produzir apinhamento severo, acroosteolysis, rigidez articular, atrofia da pele sobre as mãos e os pés, e clavículas hipoplásicos. Os meninos tinham uma aparência 'Andy Gump ". Persistentemente grandes suturas cranianas e múltiplos ossos wormian foram anotados. Alopecia e baixa estatura foram outras características da síndrome progéria-like. Usando a designação 'dermatodysostosis craniomandibular,' Danks et al. (1974) descreveram um paciente com uma anomalia semelhante, mas diferente de displasia cleidocraniana ( 119,600 ) e pycnodysostosis ( 265,800 ).Mudanças nas pontas da pele e do dedo difuso sugerido o envolvimento do tecido conjuntivo e, talvez, de vasos sanguíneos. Hematêmese ocorreu repetidamente. Danks et al. (1974) sugeriram que o paciente relatou por Cavallazzi et al. (1960) pode ter tido esta doença. Os autores também sugerem que o mesmo distúrbio estava presente no paciente relatado por McKusick (1963) como disostose cleidocraniana com acroosteolysis e McKusick (1964) como pycnodysostosis. Esse paciente morreu jovem. O diagnóstico diferencial inclui também Hajdu-Cheney síndrome (102.500 ) e acrogéria ( 201.200 ). Welsh (1975) relataram uma "nova síndrome progeróides 'em dois machos e duas fêmeas de um sibship de 14, sugerindo herança autossômica recessiva, o distúrbio pode ter sido displasia mandibuloacral. Pallotta e Morgese (1984) relataram dois irmãos italianos com displasia mandibuloacral. Hall e Mier (1985) descreveu um homem de 13 anos de idade, com esta doença, e referiu-se três casos inéditos, que incluiu um 37-year-old masculino e um irmão e uma irmã. Tenconi et al. (1986) descreveram uma família italiana com uma fêmea e dois machos afetados em sibship de 11. Eles notaram que, de 9 relatou famílias afetadas, cinco eram italianos. Os irmãos 2 relatado por Parkash et al. (1990) , como exemplos de síndrome progeria Hutchinson-Gilford (HGPS; 176670 ) teve provavelmente MAD (McKusick, 1991 ; Toriello, 1991 ; Cusano e Scarano, 1991 ). Parkash et al. (1990) comentou que os pacientes tinham duas constatações anormais, nomeadamente, marcado reabsorção da mandíbula com perda de dentes em sib ancião e sobrevivência prolongada. Na época do relatório, ambos os irmãos estavam vivos e ativos em idades 32 e 24 anos. Ambos tinham clavículas hipoplásicas com facilidade de aposição dos ombros. Acroosteolysis com perda progressiva de osso a partir das falanges distais dos dedos das mãos e dos pés foi encontrado bilateralmente. Os ossos cranianos eram finos e as fontanelas anterior e suturas ainda estavam abertas. No caso de o mais jovem sib, ossos wormian estavam também presentes. Parkash (1991) defendeu o diagnóstico de progeria. Cutler et al. (1991) e Freidenberg et al. (1992)enfatizou a presente lipodistrofia parcial nos pacientes que eles observaram. Cutler et al. (1991)descreveram dois pacientes com resistência à insulina e extrema hipermetabolismo marcado.Freidenberg et al. (1992) estudou os mesmos dois pacientes e um terceiro paciente, um homem de 41 anos de idade, que tinha sido publicado como um exemplo de síndrome de Werner (277.700 ) com a idade de 24 anos ( Cohen et al., 1973 ). A perda auditiva estava presente em todos os três pacientes. No paciente com síndrome de MAD que já havia sido diagnosticada como tendo síndrome de Werner por Cohen et al. (1973) , Ng e Stratakis (2000) encontraram prematuro disfunção adrenal cortical do reticularis zona, caracterizada por uma diminuição na actividade de 17,20-liase ( 609,300 ), consistente com o observado na população idosa. Eles sugeriram que a proeminência dos olhos do paciente foi pseudo-proptose, secundária à falta de subcutâneo periorbital gordura. Toriello (1995) avaliação casos publicados e examinou a possibilidade de heterogeneidade. Seftel et al. (1996) relataram um recém-nascido do sexo masculino da África do Sul (não-italiano descida) com fontanelas confluentes, cabelo e sobrancelhas esparsos, micrognatia importante, dígitos bulbo, e clavículas curtas. Estas manifestações foram consistentes com displasia mandibuloacral. Tinha também hipospádia glandar e morreram com 8 dias de idade. Seftel et al. (1996) Neste caso considerado para representar uma forma letal neonatal do distúrbio. Prasad et al. (1998) relataram dois irmãos e duas meninas não relacionados com características típicas de MAD. Ambas as meninas apresentaram com dor no pé e teve um pequeno útero infantil e calcinose tecidos moles. Tudisco et al. (2000) afirma que apenas 11 famílias de displasia mandibuloacral haviam sido notificados e que cinco deles eram italianos. Eles descreveram um paciente adicional italiano nascido de pais consangüíneos. Consanguinidade tinham sido anteriormente provado apenas na família relatada por Zina et al. (1981) . No paciente de 33 anos de idade, Tudisco et al. (2000) , retardo do crescimento, displasia clavicular e encerramento sutura atraso craniana foram observado pela primeira vez com a idade de 5 anos, quando um diagnóstico de disostose cleidocraniana foi sugerido. Após a idade de 18 anos, alopecia, marcado micrognatia, encurtamento da falange distal, rigidez articular e se tornou aparente. Sua altura era de 161 cm, e ele mostrou a perda prematura dos dentes inferiores. Raios-X mostrou osteólise marcado das falanges distais dos dedos, bem como o encerramento adiado de suturas cranianas e mandibular e hipoplasia clavicular. Simha e Garg (2002) estudou a distribuição de gordura corporal em 2 masculino e 2 do sexo feminino com MAD pela antropometria, dupla energia absortometria de raio-x e ressonância magnética. De glicose no sangue e insulina durante um teste oral de tolerância à glicose de jejum e lipoproteínas séricos foram determinados. Três dos quatro indivíduos tiveram perda de gordura subcutânea das extremidades com excesso normal ou leve no pescoço e regiões tronculares (denominadas tipo A padrão). Em contraste, um paciente apresentou perda generalizada de gordura subcutânea envolvendo a face, tronco e extremidades (tipo B padrão;608.612 ). Todos os pacientes tiveram a tolerância à glicose normal, mas teve hiperinsulinemia jejum e pós-prandial sugestivo de resistência à insulina. Elevação dos níveis séricos de triglicérides, com baixos níveis de alta densidade de lipoproteína colesterol foram observados em três assuntos. Os autores concluíram que os presentes MAD com 2 tipos de padrões de distribuição de gordura corporal, ambas as quais estão associadas com a resistência à insulina e as suas complicações metabólicas. Cogulu et al. (2003) descreveu uma menina de 13 anos de idade, com displasia mandibuloacral que teve desenvolvimento mamário ausente, apesar de pêlos pubianos e axilares foram normais. Menarca começou aos 10 anos e ela tinha ciclos menstruais regulares. Estudos hormonais não revelou anormalidades. Afifi e El-Bassyouni (2005)relataram 2 meninas egípcias não relacionados com MAD, que eram ambos nascidos de pais consangüíneos. Ambos os pacientes apresentavam micrognatia, olhos proeminentes, nariz pontiagudo, palato ogival, dentes hipoplasia e cabelo escasso. Outras características comuns incluem perda de gordura subcutânea de ambos os membros superiores e inferiores e manchas hipo e hiperpigmentadas sobre o tronco. Características radiológicas mostraram fechamento retardado das suturas cranianas, micrognatia, hipoplasia e clavículas. O primeiro paciente também teve acroosteolysis das falanges distais. Ambos os pacientes tiveram resultados laboratoriais consistentes com resistência à insulina. Afifi e El-Bassyouni (2005) discutiu o diagnóstico diferencial de MAD e observou a sobreposição fenotípicas com várias doenças, incluindo HGPS, Síndrome de Werner, Gottron tipo acrogéria, Hallermann-Streiff síndrome (234.100 ) e síndrome de Hajdu-Cheney. Lombardi et al. (2007) identificou um paciente com um fenótipo aparente MADA sem hipoplasia clavicular, desequilíbrios metabólicos, e parecendo miopatia membro cinturas. Características clínicas incluíam uma mandíbula hipoplásica, acroosteolysis, nariz pontudo, perda parcial da gordura subcutânea, e uma aparência progeric.Devido à ausência de displasia clavicular e perfis metabólicos normais, geralmente associado com o músculo hyposthenia e hipotonia generalizada, os autores consideraram este fenótipo de um laminopathy atípico. As células do paciente mostrou alterações nucleares de forma, a acumulação de prelamin A, e espessura irregular da lâmina. Kosho et al. (2007) relataram uma mulher de 56 anos de idade japonês, nascido de pais consangüíneos, com MAD e tipo A lipodistrofia confirmada por análise genética ( 150.330,0046 ). Os autores afirmaram que ela era a mais antiga paciente relatou com o transtorno. Além do fenótipo MADA, incluindo aparência progeróides, acroosteolysis das falanges distais, e perda de gordura subcutânea nos membros, ela tinha graves progressivas alterações destrutivas ósseas e osteoporose. Colapso vertebral levou à paralisia. No entanto, Kosho et al. (2007) também observou que outros fatores podem ter contribuído para a osteoporose severa observado neste paciente. Garavelli et al. (2009) relataram dois pacientes não relacionados com o início da primeira infância de recursos MADA. O primeiro filho, um menino, apresentado na idade de 5 anos, 3 meses com bulbosas falanges distais dos dedos. Ele foi observada a ter proptose ocular, um nariz pequeno, bochechas proeminentes, micrognatia leve, má oclusão com dentes sobrepostos, pele fina com veias proeminentes, manchas da pele e tipo lipodistrofia A, com uma perda de tecido adiposo acral também evidente nos ombros. Ele tinha ossos wormian, acroosteolysis, e diminuição da densidade óssea vertebral. A segunda criança era uma menina, nascida de pais consangüíneos do Paquistão. Ela apresentou aos 4 anos, 2 meses com um rosto redondo, bochechas rechonchudas, nariz fino, curto, largo falanges distais, e lipodistrofia tipo A, com a gordura subcutânea mais evidente no tronco do que nos membros. Exame do esqueleto mostrou ossos wormian, clavículas finas, e falanges terminais curtas com acroosteolysis. Ambos os pacientes foram homozigotos para a mutação R527H comum em LMNA ( 150.330,0021 ). Garavelli et al.(2009) enfatizou que as características deste transtorno pode se tornar aparente, já em idade pré-escolar e que os dedos bulbosas pode ser uma pista para o diagnóstico. Guglielmi et al. (2010) , desde o acompanhamento de um homem de 43 anos de idade, a quem afirmou foi o segundo mais antigo paciente relatou MADA, que já havia sido estudado por Novelli et al. (2002) e verificou-se ser homozigótica para uma mutação R527H ( 150330,0021 ) no gene LMNA. O paciente desenvolveu, ao longo de um período de quase dois anos, deformação e inchaço do cotovelo direito, associada a dor e perda quase total da função articular, com rigidez cotovelo em ligeira flexão e excursão articular severamente limitada tanto em pronação ativa e passiva e extensão . Radiografia de membros superiores e inferiores mostraram osteólise e destrutiva processos do cotovelo direito, bem como a reabsorção dos dois trocânteres assintomática femorais maiores que é mais pronunciado no lado esquerdo. Em particular, o cotovelo direito mostrou redução do espaço articular com a perda de cartilagem articular, a displasia dos côndilos do úmero, a erosão da ulna proximal e rádio bilateralmente, e angulação palmar do olécrano ulnar com sinais evidentes de hiperostose e perda de contactos articulares normais.Guglielmi et ai. (2010) observou que estas lesões estavam ausentes em radiografias dos 7 anos antes, e apenas pequenas alterações foram detectáveis ​​em radiografias de início dos sintomas três anos anteriormente, incluindo hiperostose menos extensa e displasia condilar, com contatos articulares preservados e sem angulação palmar do ulna. Além disso, a progressão das deformidades ósseas das mãos eram evidentes, com reabsorção progressiva das falanges distais e média em comparação com as radiografias anteriores. Guglielmi et al. (2010) apontou que semelhantes, mas mais extensa, alterações esqueléticas havia sido descrito em uma mulher de 56 anos de idade japonês que era o mais antigo paciente MADA relatou na época ( Kosho et al., 2007 ), e concluiu que em MAD , osteólise não está confinada aos locais originalmente descritos (mãos e clavículas), mas pode afectar outras regiões esqueléticas. Clinical VariabilidadePlasilova et al. (2004) relataram quatro membros afetados de uma família consangüínea do norte da Índia com um fenótipo que inclui características de ambos MADA e Hutchinson-Gilford Progeria síndrome (HGPS; 176.670 ) associadas a uma mutação homozigótica no gene LMNA (K542N; 150.330,0033 ). Os pacientes apresentaram uniformes malformações ósseas como acroosteolysis dos dígitos, micrognatia, e clavicular aplasia / hipoplasia, características de MADA. Eles também mostraram características marcantes de progeria. Plasilova et al. (2004)sugeriram que autossómica recessiva MADA HGPS e pode representar um único distúrbio, com vários graus de severidade. Lombardi et ai. (2007) identificaram um paciente com um fenótipo sem aparente MADA hipoplasia clavicular ou desequilíbrios metabólicos, e assemelhando-se do membro de cinturas miopatia. Características clínicas incluíam uma mandíbula hipoplásica, acroosteolysis, nariz pontudo, perda parcial da gordura subcutânea, e uma aparência progeric.Devido à ausência de displasia clavicular e perfis metabólicos normais, geralmente associado com o músculo hyposthenia e hipotonia generalizada, os autores consideraram este fenótipo de um laminopathy atípico. As células do paciente mostrou alterações de formato nucleares, acumulação e prelamin A, e da espessura da lâmina irregular. Van Esch et al. (2006) descreveu um homem de 44 anos de idade, de origem européia, que tinha uma síndrome que envolve artropatia, calcinose tendinosa e recursos progeróides. A artropatia predominantemente afectados os fêmures distais e tíbia proximal no joelho com calcificações tendíneas.Características progeróides incluiu um nariz pequeno comprimido, pequenos lábios, micrognatia com dentes apinhados, catarata, e alopecia. Ele também tinha lipodistrofia generalizada, e da pele esclerodermóide. No entanto, ele tinha clavículas normais e sem evidência de acroosteolysis. Os autores concluíram que ele tinha um fenótipo romance. Ele morreu aos 44 anos de idade, de Staphylococcus aureus sepse causada por infecção de úlceras de pele. A análise genética identificou uma mutação homozigótica no gene LMNA (S573L;150.330,0041 ). O filho do paciente de 15 anos de idade não afetados e 70 anos de idade, mãe eram ambos portadores heterozigotos. Zirn et al. (2008) relataram uma menina de 7 anos de idade, turco, nascido de pais consangüíneos, que era homozigoto para uma mutação (R471C;150.330,0026 ) no gene LMNA. Ela tinha um fenótipo mais consistente com uma forma atípica de MADA, incluindo a lipodistrofia, uma aparência progeróides e distrofia muscular congênita com síndrome de espinha rígida. Estas últimas características foram remanescente de Emery-Dreifuss Distrofia muscular ( 181.350 ), apesar de não haver comprometimento cardíaco. Ela apresentou na idade de 10 meses, com fraqueza muscular proximal, contraturas, rigidez da coluna vertebral, e um músculo esquelético distrófico biópsia. Características próprias de progeróides e as características de lipodistrofia e displasia mandibuloacral foram observados em 3 anos de idade e tornou-se mais evidente com a idade. Zirn et al. (2008) comentou sobre a gravidade do fenótipo e enfatizou a variabilidade fenotípica em pacientes com mutações LMNA.

Mapeamento

Pela análise de cinco consangüíneos famílias italianas com MAD, Novelli et al. (2002)demonstraram ligação do distúrbio a cromossomo 1q21.

Genética Molecular

Em 9 pacientes afetados de 5 consangüíneos famílias italianas com MAD, Novelli et al. (2002)identificaram uma mutação homozigótica no gene LMNA (R527H; 150.330,0021 ). Os autores notaram que LMNA também provoca várias doenças distintas, incluindo o tipo Dunnigan lipodistrofia parcial familiar ( 151,660 ), uma condição que é caracterizada por perda de gordura subcutânea e está invariavelmente associada com a resistência à insulina e diabetes. Simha et al.(2003) observaram que os pacientes de Novelli et al. (2002) teve tipo A lipodistrofia. Em 2 de pedigrees com MAD e lipodistrofia tipo A, Simha et al. (2003) identificaram a mutação homozigótica R527H LMNA. Em um menino mexicano-americano com MAD nascido de pais relacionados, Shen et al. (2003) identificou homozigotia para a mutação R527H. Os autores observaram que todos os pacientes relatados por Novelli et al. (2002) um haplotipo partilhada doença comum, mas que os pacientes relatados por Simha et al. (2003) e seu paciente mexicano-americano teve diferentes haplótipos, indicando origens independentes da mutação. Em um paciente com um fenótipo HGPS aparentemente típico que tinha 28 anos na época em que o DNA foi obtido, Cao e Hegele (2003) identificou heterozigose composta para duas mutações missense no gene LMNA ( 150330,0025 e 150330,0026 ), o paciente foi depois determinado (Brown, 2004 ) para ter displasia mandibuloacral. Num paciente com um fenótipo semelhante a MADA mas sem hipoplasia clavicular ou desequilíbrios metabólicos, Lombardi et ai. (2007)encontraram heterozigose composta para mutações missense no gene LMNA ( 150.330,0021 ,150.330,0044 ).

Patogênese

Lombardi et ai. (2008) detectados níveis significativamente mais elevados (cerca de 4,7 vezes) das formas de enzimas activas de MMP9 ( 120,361 ) no soro de 5 pacientes com MADA em comparação com 16 controlos. Não foram encontradas diferenças significativas para várias outras metaloproteinases. Os achados sugerem um papel patogênico para MMP9 nas manifestações esqueléticas da doença.

REFERÊNCIAS

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