No SUS, falta prevenção e tratamento para doenças genéticas

20/02/2012

CLÁUDIA COLLUCCI
DE SÃO PAULO

Três anos depois de anunciado, um programa do Ministério da Saúde que prometia prevenir, diagnosticar e tratar doenças genéticas no SUS ainda não saiu do papel.
A portaria que instituiu a Política Nacional de Atenção Integral em Genética Clínica no SUS foi publicada no "Diário Oficial" e tinha previsão de vigorar a partir de 2009.

À época, o governo federal garantiu que haveria recursos para o programa. "Ficamos quatro anos elaborando a portaria. Depois disso, nada aconteceu", afirma o geneticista Salmo Raskin, ex-presidente da Sociedade Brasileira de Genética Médica.
No próximo dia 29, haverá uma audiência pública na Câmara dos Deputados para debater o assunto.

A questão é complexa e esbarra no alto custo dos remédios para algumas dessas doenças, como a de Gaucher e a mucopolissacaridose tipo 1, cujo tratamento chega a R$ 30 mil mensais por paciente.
"O Ministério da Saúde se apavorou com a ideia de mais pacientes pedindo remédios", analisa Raskin.

A síndrome de Williams-Beuren é um bom exemplo. Causado pela perda de alguns genes no cromossomo 7, o problema afeta um a cada 20 mil nascidos vivos.

SEM ASSISTÊNCIA
A garota Jéssica Nunes só teve a síndrome diagnosticada quando tinha sete anos, embora desde bebê já apresentasse sinais, como dificuldade de alimentação e atrasos de desenvolvimento.
"O pediatra me dava bronca porque ela não crescia. Os médicos diziam que ela não tinha nada", conta a mãe, Jô.

Por conta da síndrome, Jéssica desenvolveu um problema cardíaco grave que demandou um transplante de coração. Morreu 19 dias depois da cirurgia. A mãe fundou uma associação para ajudar outras famílias com o mesmo problema. Mais de mil crianças estão cadastradas -só um terço delas já teve acesso a exames genéticos.
Embora não exista uma medicação específica, a identificação é fundamental para que as complicações da síndrome sejam tratadas.

"Muitas crianças desenvolvem hipertensão precocemente, problemas renais, alterações de comportamento e estão totalmente desassistidas", afirma a geneticista Chong Ae-Kim, do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas de São Paulo.

Segundo ela, os serviços de genética do SUS estão em hospitais-escolas, e a verba para os atendimentos vêm de linhas de pesquisa.
O geneticista Marcial Francis Galera, presidente da SBGM, confirma o drama. "Os pacientes do SUS estão perdidos, desesperados, sem ter para onde ir."

A estimativa da OMS é que 5% das gestações resultam no nascimento de uma criança com anomalias genéticas

Disfonia Espasmódica

O que é disfonia espasmódica?

Disfonia espasmódica (ou distonia laríngea) é um distúrbio de voz causado por movimentos involuntários de um ou mais músculos da laringe ou do aparelho vocal. Pessoas com disfonia espasmódica podem ter desde uma dificuldade ocasional para falar uma ou outra palavra até uma dificuldade forte o suficiente para interferir com o andamento da comunicação. A disfonia espasmódica causa interrupções na voz ou altera sua qualidade, fazendo-a adquirir um aspecto tenso, forçado e estrangulado. Há três tipos diferentes de disfonia espasmódica.

Quais são os tipos de disfonia espasmódica?

Os três tipos de disfonia espasmódica são: a adutora, a abdutora e a mista.

Quais são as características da disfonia espasmódica?

Na disfonia espasmódica adutora, espasmos ou movimentos musculares involuntários inesperados levam as pregas vocais (ou cordas vocais) a se fecharem firmemente. Esses espasmos impedem a vibração das pregas vocais e, conseqüentemente, a produção da voz. As palavras são freqüentemente interrompidas ou são difíceis de serem iniciadas em razão dos espasmos musculares. Portanto, a fala pode ficar hesitante e se assemelhar à gagueira. A voz de alguém com disfonia espasmódica adutora é comumente descrita como forçada ou estrangulada e com muito esforço. Surpreendentemente, os espasmos estão normalmente ausentes quando a pessoa sussurra, ri, canta, fala mais fino ou fala durante a inspiração. Por outro lado, situações de estresse tornam os espasmos musculares mais intensos.

Na disfonia espasmódica abdutora, espasmos ou movimentos musculares involuntários inesperados levam as pregas vocais a se abrir. Quando abertas, elas não conseguem vibrar. A posição aberta das pregas vocais permite que o ar escape dos pulmões durante a fala. Como resultado, a voz soa de forma fraca, pouco audível, soprosa e sussurrada. Assim como ocorre com a disfonia espasmódica adutora, os espasmos geralmente estão ausentes em atividades como canto ou riso.

A disfonia espasmódica mista envolve tanto os músculos que abrem as pregas vocais quanto os músculos que as fecham. Sendo assim, essa variante possui características de ambos os tipos de disfonia espasmódica, adutora e abdutora.

Quem é afetado pela disfonia espasmódica?

A disfonia espasmódica pode afetar qualquer pessoa. Os primeiros sinais deste distúrbio são vistos mais freqüentemente em pessoas com idade entre 30 e 50 anos. As mulheres parecem ser mais afetadas pela disfonia espasmódica do que os homens.

O que causa a disfonia espasmódica?

As causas da disfonia espasmódica são incertas. Pelo fato de a voz soar normal ou quase normal em alguns momentos, a disfonia espasmódica já foi atribuída a razões psicogênicas. Acreditava-se que ela surgia como produto da mente da pessoa afetada, em vez de resultar de uma causa física. Embora possam existir formas psicogênicas de disfonia espasmódica, a pesquisa científica vem acumulando evidências de que a maioria dos casos de disfonia espasmódica é de fato neurogênica, ou seja, está relacionada ao sistema nervoso (nervos e encéfalo). A disfonia espasmódica pode ocorrer junto com outros distúrbios de movimento, como blefarospasmo (piscar excessivo e fechamento involuntário e forçado dos olhos), discinesia tardia (movimentos repetitivos e involuntários dos músculos da face, tronco, braços e pernas), distonia oromandibular (movimentos involuntários dos músculos da mandíbula, lábios e língua), torcicolo (movimentos involuntários dos músculos do pescoço) ou tremor (movimentos rítmicos).

Em alguns casos, a disfonia espasmódica pode ocorrer em famílias, o que leva a crer que tenha um componente hereditário. A pesquisa científica identificou um possível gene no cromossomo 9, o qual pode contribuir para que a manifestação da disfonia espasmódica seja comum em certas famílias. Em alguns indivíduos, os sintomas vocais começam logo após uma infecção do trato respiratório superior, uma lesão na laringe, um longo período de uso da voz ou estresse.

Como a disfonia espasmódica é diagnosticada?

O diagnóstico de disfonia espasmódica é normalmente feito com base na identificação do modo como os sintomas evoluíram e também através de um exame cuidadoso do indivíduo. A maioria das pessoas é avaliada por uma equipe que normalmente inclui um otorrinolaringologista (médico especializado em distúrbios do ouvido, nariz e garganta), um fonoaudiólogo (profissional habilitado para diagnosticar e tratar distúrbios de fala, de linguagem e de voz) e um neurologista (médico especializado em distúrbios do sistema nervoso). O otorrinolaringologista examina as pregas vocais em busca de outras possíveis causas para o distúrbio vocal. Nasolaringoscopia por fibra óptica, um método em que um pequeno tubo luminoso é usado para examinar o nariz e a garganta, é o procedimento geralmente utilizado pelo otorrinolaringologista para avaliar o movimento das pregas vocais durante a fala. O fonoaudiólogo avalia a voz e a qualidade vocal do paciente. Já o neurologista avalia o paciente em busca de sinais de outros distúrbios de movimento.

Há tratamento disponível para disfonia espasmódica?

Não há atualmente cura para disfonia espasmódica. Os tratamentos atuais apenas ajudam a reduzir os sintomas deste distúrbio de voz. A terapia vocal pode reduzir alguns sintomas, especialmente nos casos mais leves. Uma operação que corta um dos nervos das pregas vocais (o nervo laríngeo recorrente) melhora a voz de muitas pessoas atingidas pela disfonia espasmódica; no entanto, essa melhora é geralmente temporária, podendo durar de vários meses a vários anos. Algumas pessoas podem se beneficiar de um aconselhamento psicológico, que as ajuda a aceitar o problema e aprender a conviver com ele. Outras ainda podem se beneficiar de um aconselhamento ocupacional, que as ajuda a escolher uma área de trabalho mais compatível com suas limitações de fala.

Atualmente, o tratamento mais promissor para reduzir os sintomas da disfonia espasmódica é a injeção de quantidades muito pequenas de toxina botulínica (botox) diretamente nos músculos afetados da laringe. A toxina botulínica é produzida pela bactéria Clostridium botulinum. É esta a bactéria que se desenvolve no mel e em alimentos enlatados de forma inadequada. A toxina enfraquece a contração dos músculos por bloquear a transmissão do impulso nervoso. As injeções de botox geralmente melhoram a voz por um período de 3 a 4 meses, após o qual os sintomas gradualmente retornam. Novas injeções são necessárias para manter as melhoras na voz. Efeitos colaterais iniciais do botox, que normalmente aliviam após alguns dias ou semanas, podem incluir: fraqueza temporária, voz sussurrada e dificuldades ocasionais de deglutição. O botox pode aliviar os sintomas de ambos os tipos de disfonia espasmódica, adutora e abdutora.

Texto original: Spasmodic Dysphonia
Fonte: National Institute on Deafness and Other Communication Disorders - NIDCD
Tradução: Hugo Silva. Revisão: Sandra Merlo

Síndrome de Cockayne

A síndrome de Cockayne é um distúrbio raro, autossômico recessivo, de patogênese desconhecida com prejuízo no crescimento e disfunção progressiva neurológica. Cockayne em 1936 descreveu esta entidade na observação de duas crianças com nanismo, atrofia e surdez¹.

Moossy² fazendo uma revisão desta síndrome salienta que as características mais importantes são: 1) gestação e parto sem particularidades; 2) peso de nascimento normal; 3) dermatite por fotossensibilidade que começa em torno dos 6 meses de idade; 4) retardo de crescimento com nanismo e cifose; 5) alterações neurológicas como microcefalia, retardo mental, retinite pigmentosa, atrofia óptica e sinais de comprometimento do neurônio motor superior e do cerebelo de progressão lenta; 6) aspecto característico do rosto com nariz em bico de "papagaio" e dermatite seborréica na face em forma de asa de borboleta; 7) deterioração progressiva com cegueira, surdez e morte por inanição e complicações infecciosas na adolescência ou na terceira década de vida como máximo; 8) dados genéticos compatíveis com herança autossômica recessiva. Esta entidade tem se associado a diversos transtornos, como hiperbetalipoproteinemia, hiperinsulinemia, nefropatia e níveis baixos de glicose no sangue, anormalidades na regulação da glicose sanguinea, neuropatia periférica com diminuição da velocidade de condução nervosa e desmielinização segmentar^3-5.

O propósito de apresentar este relato é chamar a atenção para essa entidade rara, hereditária, que cursa com alterações neurológicas, oculares, dermatológicas e odontológicas, evoluindo com deterioração progressiva e inexoravelmente para morte.

 Para definir os critérios diagnósticos de Síndrome de Cockayne (CS) e para identificar em detalhes as complicações da doença, uma ampla revisão de 140 casos de SC foi realizada. Critérios necessários para o diagnóstico incluem o crescimento pobre e neurológico anormalidade; outras manifestações muito comuns incluem perda auditiva neurossensorial, catarata, retinopatia pigmentar, fotossensibilidade cutânea, e cárie dentária. A idade média de morte em casos relatados é de 12 ³ / 12 anos, embora alguns indivíduos afetados têm vivido em sua adolescência e juventude. Falta de crescimento pré-natal, anomalias congênitas do olho estruturais, disfunção neurológica grave desde o nascimento, ea presença de cataratas nos primeiros 3 anos de vida são preditores de doença grave e morte precoce. Em contraste com outras desordens do cromossoma ou reparação do ADN, o cancro nunca foi relatada em um paciente CS clássica, e parece não haver nenhuma predisposição para as complicações infecciosas. O amplo espectro de sintomas e gravidade da doença sugerem que a heterogeneidade bioquímica e genética existe. CS é uma condição incomum, mas devastadora genética que vai ser melhor entendida como as inter-relações bioquímicas entre replicação e reparo do DNA, e entre o crescimento, oncogênese homeostase, e são desvendados.

Cockayne e xeroderma pigmentoso-Cockayne complexo são raras doenças recessivas autossômicas com a biologia mal compreendida. Eles caracterizam-se por pós-natal do cérebro profunda e falência de crescimento somático e por degeneração de tecidos múltiplas resultantes na caquexia, demência e envelhecimento prematuro.Eles resultam em morte prematura, geralmente na infância, excepcionalmente em adultos. Este estudo compara a evolução clínica e patologia de um homem com síndrome de Cockayne grupo A, que morreu aos 31 anos anos e meio com 15 devidamente documentados outros adultos com síndrome de Cockayne e 5 com xeroderma pigmentoso complexa síndrome-Cockayne. Retardando de cabeça e crescimento somático era aparente antes de 2 anos de idade, retardo mental e espasticidade lentamente progressivo em 4 anos, ataxia e perda de audição em 9 anos, deficiência visual, 14 anos, fácies típicas Cockayne em 17 anos, e caquexia e demência em sua vinte anos, com uma personalidade retidos de saída. Ele experimentou várias direito transitório e hemipareses esquerda e dois episódios de status epilepticus após quedas. Neuropatologia divulgado microcefalia profunda, bilateral idade hematomas subdurais, atrofia da substância branca, leucodistrofia tigroid com vasos de cordas, proliferação de oligodendrócitos, bizarras astrócitos reativos, calcificação distrófica multifocal que foi mais marcante nos gânglios da base, a aterosclerose avançada, desmielinizante e misto neuropatia axonal e atrofia muscular neurogênica. Degeneração celular do órgão de Corti, em espiral e gânglios vestibular, e todas as câmaras do olho era grave. Raramente, e por razões inexplicáveis, em alguns pacientes com síndrome de Cockayne o curso é mais lento do que o normal, resultando em sobrevivência na vida adulta. O nanismo profundo fracasso, o crescimento do cérebro, caquexia, seletividade de degeneração do tecido, e baixa correlação entre os genótipos e fenótipos não são compreendidas. Deficiência de reparo de DNA pode aumentar a vulnerabilidade ao estresse oxidativo e desempenhar um papel no envelhecimento prematuro, mas porque os pacientes com mutações em genes xeroderma pigmentoso apresentam o fenótipo da síndrome de Cockayne ainda não é conhecido. (Child J Neurol 2006; 21:991-1006; DOI 10.2310/7010.2006.00088).

Cockayne, TIPO B; CSB

Títulos alternativos; símbolos

CKN2

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização                      Fenótipo                      Fenótipo 
número MIM                      Gene / Locus                      Gene / Locus 
número MIM

10q11.23                      Cockayne, tipo B                      133540                      ERCC6                      609413

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque Cockayne tipo B (CSB) é causada pela mutação no gene que codifica o grupo de 6 a excisão-reparo proteína cross-complementar (ERCC6; 609.413 ). Cockayne tipo síndrome de A (CSA; 216.400 ) é causada por mutação no gene ERCC8 ( 609,412 ) em 5Q11 cromossómicas. Entre os pacientes com síndrome de Cockayne, aproximadamente 80% apresentam mutações no gene ERCC6 ( Licht et al., 2003 ). Para uma descrição fenotípica e uma discussão da heterogeneidade genética da síndrome de Cockayne, ver 216400 .
Características Clínicas

Falik-Zacai et al. (2008) relataram uma drusa grande e altamente consangüínea parentes do norte de Israel em que 6 membros tinham Cockayne tipo B. Todos 6 apresentou com o fenótipo congênita grave, que incluiu falha grave de crescimento, retardo mental grave, catarata congênita, perda de tecido adiposo , contraturas articulares, face característica, com pequenas, olhos profundos e ponte nasal proeminente, cifose e nanismo caquético. Eles apresentaram perda auditiva neurossensorial, sem habilidades de linguagem, não podia sentar ou caminhar de forma independente, e morreu com a idade de 5 anos. Estudos celulares de fibroblastos a partir de 3 pacientes estudados em detalhe mostrou que a transcrição-coupled reparação do ADN foi de cerca de 18% dos controlos normais; este defeito foi corrigido por um plasmídeo contendo o cDNA do gene ERCC6. Células do paciente também mostrou a sensibilidade significativamente aumentada à radiação em comparação com células de controlo. Diagnóstico pré-natal das gestações subsequentes usando cultura de células amniótico e vilo corial amostragem identificou uma criança afetada.

Heterogeneidade

Heterogeneidade clínica
Miyauchi et al. (1994) descreveram 2 irmãos com evidências bioquímicas da síndrome de Cockayne tipo B que sobreviveram às idades 42 e 55 anos. As características clínicas apareceram na infância e incluiu retardo no crescimento, retardo mental leve, distúrbio da marcha lenta, progressiva e tremor. O proband teve características faciais, como a aparência envelhecida, bico-como nariz, prognathia mandibular, catarata e perda auditiva leve. A tomografia computadorizada mostrou atrofia cerebral e calcificações. Seu irmão foi menos severamente afetados.Os fibroblastos da pele cultivados mostrou sensibilidade UV extremo, mas quase normal induzido por UV a síntese de DNA não programada. Os pacientes foram classificados como B genética complementação grupo após o estudo da recuperação da síntese de RNA após a irradiação UV de células fundidas. Phototesting clínico revelou um limiar reduzida para o eritema UVB.

Citogenética

Fryns et al. (1991) relataram um homem de 24 anos de idade, com manifestações clínicas e neurológicas sugestivas de início tardio síndrome de Cockayne. Estudos cromossómicas prometáfase demonstrada uma deleção 10q21.1 intersticial em todas as células, sugerindo que o gene responsável está localizado nesta região.

Genética Molecular

Em 16 pacientes com tipo B Cockayne, Mallery et al. (1998) identificaram 18 mutações inactivantes no gene ERCC6 (ver, eg, 609413,0001 - 609413,0003 ). Nem o local nem a natureza da mutação correlacionados com a gravidade das manifestações clínicas; truncamentos graves foram encontrados em pacientes com diferentes tanto às formas clássicas ou de início precoce da doença. Colella et al. (1999) relataram uma análise celular e molecular de 3 pacientes italianos CS que eram de interesse particular, porque nenhum deles foi sensíveis ao sol, apesar de mostrar a maioria dos recursos da forma grave de CS, incluindo a sensibilidade característica celular à radiação UV. Dois pacientes relacionados eram homozigotas para uma mutação sem sentido no gene ERCC6 ( 609413,0004 ). Um terceiro paciente era um heterozigoto composto para 2 mutações. Em 3 membros afetados de uma drusa grande família com grave síndrome de Cockayne tipo B, Falik-Zacai et al. (2008) identificaram uma mutação homozigótica do gene ERCC6 ( 609413,0011 ). A mutação foi identificada em 7 de 106 indivíduos saudáveis ​​drusos da mesma vila, indicando uma alta freqüência de portadora de 1:15.
Referências

1.  Colella, S., Nardo, T., Mallery, D., Borrone, C., Ricci, R., Ruffa, G., Lehmann, AR, Stefanini, M. alterações no gene CSB em três pacientes italianos com o grave forma de Cockayne (CS), mas sem fotossensibilidade clínica. Hum. Moles. Genet. 8: 935-941, 1999. [PubMed: 10196384 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ]

    

2.  Falik-Zacai, TC, Laskar, M., Kfir, N., Nasser, W., SLR, H., Khayat, M. Cockayne tipo II em um druso isolar no norte de Israel, em associação com uma mutação de inserção no ERCC6. Sou. J. Med. Chem. Genet.146:. 1423-1429, 2008 [PubMed: 18446857 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. ,Pubget ]

    

3.  Fryns, JP, Bulcke, J., Verdu, P., Carton, H., Kleczkowska, A., Van den Berghe, H. aparente de início tardio síndrome de Cockayne e deleção intersticial do braço longo do cromossomo 10 del (10) (q11.23q21.2).Am. J. Med. Chem. Genet. 40:. 343-344, 1991 [PubMed: 1951442 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Pubget ]

    

4.  Licht, CL, Stevnsner, T., Bohr, VA Cockayne grupo B celular e funções bioquímicas. Am. Hum J.. Genet.73:. 1217-1239, 2003 [PubMed: 14639525 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ]

    

5.  Mallery, DL, Tanganelli, B., Colella, S., Steingrimsdottir, H., van Gool, AJ, Troelstra, C., Stefanini, M., Lehmann, AR A análise molecular de mutações no CSB (ERCC6) gene em pacientes com síndrome de Cockayne. Am. Hum J.. Genet. 62: 77-85, 1998. [PubMed: 9443879 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Elsevier Science , Pubget ]

    

6.  Miyauchi, H., Horio, T., Akaeda, T., Asada, Y., Chang, RH, Ishizaki, K., Ikenaga, M. Síndrome de Cockayne em dois irmãos adultos. J. Sou. Acad. Derm. 30:. 329-335, 1994 [PubMed: 8294592 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ]

    

▸ Colaboradores:                       Cassandra L. Kniffin - atualizadas: 7/7/2008

                       

Data de criação:                       Victor A. McKusick: 1989/09/06

▸ Editar História:                       ckniffin: 2008/07/15

Cockayne, TIPO A; CSA

Títulos alternativos; símbolos

CKN1

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização                      Fenótipo                      Fenótipo 
número MIM                      Gene / Locus                      Gene / Locus 
número MIM

5q12.1                      Cockayne, tipo A                      216400                      ERCC8                      609412

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque Cockayne tipo síndrome de A (CSA) é causada pela mutação homozigótica ou composto heterozygous no gene que codifica o grupo 8 excisão-reparo proteína cross-complementar (ERCC8; 609.412 ) em 5Q11 cromossômicas.

Descrição

Síndrome de Cockayne é caracterizada pelo crescimento anormal e lento e desenvolvimento que se torna evidente dentro dos primeiros anos após o nascimento. "Nanismo caquético", descreve a aparência externa das pessoas atingidas. Outras características incluem fotossensibilidade cutânea, magro, cabelo seco, uma aparência progeróides, retinopatia pigmentar progressiva, perda auditiva neurossensorial, cárie dentária, e uma postura característica no paciente ambulatorial. Os pacientes freqüentemente mostram desproporcionalmente membros longos com mãos e pés grandes, e contraturas em flexão das articulações são habituais características do esqueleto.Resultado do joelho contraturas em uma 'postura a cavalo. " Há atraso no desenvolvimento neural e degeneração progressiva neurológica grave, resultando em retardo mental. A idade média de morte em casos relatados é de 12,5 anos, embora alguns indivíduos afetados têm vivido em seus teens atrasados ​​ou twenties. Notavelmente, em forte contraste com xeroderma pigmentosum, os pacientes com CS têm nenhum aumento significativo no cancro da pele ou infecção ( Nance e Berry, 1992 ). Lowry (1982) observou que há uma forma de início precoce da síndrome de Cockayne no qual os pacientes podem mostrar anormalidades ao nascimento e têm uma menor sobrevida. Lowry (1982) , portanto, sugeriu que o CS poderia ser dividida clinicamente para o tipo mais comum que, com sintomas clássicos de CS que se manifestam nos primeiros anos ou a vida, e menos comum tipo II, com sintomas mais graves que se manifestam no pré-natal. Mallery et al. (1998) não encontraram correlação entre genótipo e fenótipo entre 16 pacientes com CS de diferentes gravidades, e concluiu que as diferenças clínicas foram baseadas em outras origens genéticas ou o ambiente intra-uterino. Cockayne mostra alguma sobreposição com certas formas de xeroderma pigmentoso (XP), outra doença causada por defeito de reparo do DNA. Veja complementação XP grupo B (ERCC3;133.510 ), que mapeia para cromossomo 2q21; complementação XP grupo D (ERCC2; 126.340 ), que mapeia para cromossomo 19q; e complementação XP grupo G (ERCC5; 133.530 ), que mapeia para cromossomo 13. Rapin et al.(2000) analisou as características clínicas, patológicas e moleculares da síndrome de Cockayne, xeroderma pigmentoso, eo complexo XP-CS. Eles apresentaram um caso de XP-CS com os achados neuropatológicos.Heterogeneidade genética de Cockayne Síndrome de Cockayne tipo síndrome de B (CSB; 133.540 ) é causada pela mutação no gene ERCC6 ( 609.413 ), em 10q11 do cromossoma. As formas de 2 síndrome Cockayne foram originalmente distinguidos como grupos de complementação em estudos de células. Aproximadamente 20% dos pacientes têm sido atribuídos ao grupo de complementação CSA ( Mallery et al., 1998 ). Ver 216.411 para uma possível forma de terceira síndrome Cockayne.
Características Clínicas

Em 2 irmãos de pais não consangüíneos, Neill e Dingwall (1950) descreveram uma síndrome progeria-like caracterizada por nanismo, microcefalia, retardo mental grave, "pimenta-e-sal 'coriorretinite e calcificação intracraniana. O diagnóstico pode ter sido síndrome Cockayne. Morte de aterosclerose precoce ocorreu nestas sibs, como no progeria ( Neill, 1966 ). O exame do cérebro dos 2 sibs mostrou calcificação pericapillary maciço na putamina, tálamos ea substância branca cerebelar superficial para os núcleos denteado. Nos navios de maior porte a calcificação foi principalmente no revestimento adventícia ( Norman, 1963 ). Paddison et al. (1963) relataram um pedigree impressionante com síndrome de Cockayne. Em 4 pacientes com síndrome de Cockayne, Brumback et al.(1978) observou o desenvolvimento da tríade de hidrocefalia de pressão normal:. demência, distúrbios da marcha e incontinência Higginbottom et al. (1979) observou que a hipertensão e doença renal são freqüentes complicações da síndrome de Cockayne. Bensman et al. (1982) encontraram diminuída ou hormona da tiróide indetectável no soro de 7 casos de CS. Sato et al. (1988) Comentários lesões renais. O início precoce foi descrita por Houston et ai. (1982)e por Moyer et ai. (1982) . Em estudos de 3 irmãos com síndrome de Cockayne, Smits et al. (1982) encontrou segmentar e remielinização de-cebola-bulbo com formação em biópsias de nervo sural e perturbado respostas auditivas e visuais evocados indicativos de desmielinização do SNC. Eles sugeriram que este achado apóia a teoria de que a síndrome de Cockayne é uma leucodistrofia, como proposto pela primeira vez por Moosa e Dubowitz (1970) . Patton et al. (1989) descreveram 2 casos de síndroma de início precoce Cockayne em lactentes não relacionados. Em ambos, insuficiência notável de crescimento e desenvolvimento deterioração começou a cerca de 6 meses de idade. Estudos de cultura de fibroblastos mostrou as características típicas da síndrome de Cockayne, eo exame do cérebro de um paciente que morreu com a idade de 34 meses mostrou leucodistrofia com 'tigroid' desmielinização semelhante ao relatado na tarde-início casos de síndrome de Cockayne. Embora a doença se assemelhava síndrome cerebrooculofacioskeletal (COFS; 214150 ), os estudos patológicos e fibroblastos parecem indicar que era o mesmo que a síndrome de Cockayne. Traboulsi et al. (1992) descreveram os achados oculares em 8 pacientes com idade variando de 1 a 25 anos. Estrabismo estava presente em 4 pacientes e catarata em 2, enquanto que 3 tiveram nistagmo. A acuidade visual foi relativamente bem preservada em 6 pacientes, incluindo um homem de 25 anos de idade, com uma acuidade visual de 20/60 em cada olho, apesar avançadas alterações pigmentares da retina. Em uma revisão exaustiva, Nance e Berry (1992) comentou que, em contraste a outros transtornos do reparo do DNA, o câncer não tem sido relatada como uma característica do clássico de CS. Além disso, parece não haver nenhuma predisposição para as complicações infecciosas. Os autores enfatizaram a heterogeneidade provável. Mahmoud et al. (2002) relataram 3 irmãs mostrando achados clínicos e de investigação de CS. O proband 12-year-old teve características típicas de CS. Ela não tinha problemas aparentes até o final do primeiro ano, quando o crescimento e atraso no desenvolvimento solicitado avaliação médica. A tomografia, osso raios-x, e auditiva e avaliação oftalmológica confirmou a impressão clínica de CS. Seus 2 irmãs foram encontrados depois de ter CS. As irmãs variaram em termos de gravidade clínica, 2 deles, incluindo o proband, tinha catarata e atraso global cedo e morreu cedo de inanição e da infecção. O terceiro teve um curso normal até a idade de 2 anos, quando ela começou a mostrar desaceleração no crescimento e atraso no desenvolvimento. Ela exibiu atraso mental, mas não têm catarata e ainda estava ambulatório com a idade de 10 anos. Os pais não foram relacionados eo pai casou-se com 2 outras mulheres com 11 crianças não afetadas. Após a análise de neurotransmissores no líquido cefalorraquidiano em um 16-year-old masculina do Sri Lanka com síndrome de Cockayne, Ellaway et al.(2000) encontraram uma diminuição do nível de 5-hidroxiindol ácido acético e um nível normal de ácido homovanilico, com uma consequente ácido 5-hidroxiindol baixo acético: homovanílico rácio de ácido. Os níveis de serotonina periféricos, serotonina plaquetária e urinário 5-hidroxiindol níveis de ácido acético, os níveis plasmáticos de fenilalanina e dihydropteridine atividade redutase foram normais. Tendo em conta estas descobertas, a desordem primária do metabolismo da serotonina central foi considerado o probando e foi tratado com 5-hidroxitriptofano. Não houve melhoria clínica ao longo de um período de 2 anos, mas a sua função cognitiva, tremor, e da marcha não deteriorar-se. Ellaway et al. (2000) também medido gasto de energia em repouso e encontrou que este seja 75% do valor previsto; sugeriram que esta situação na síndrome de Cockayne pode ser semelhante ao da anorexia nervosa, onde GER é reduzido, mas normaliza sobre a realimentação, com concomitante aumentos de peso corporal.
Características bioquímicas

Schmickel et al. (1977) mostraram que os fibroblastos de 2 crianças não relacionados com a síndrome de Cockayne exibiram sensibilidade aumentada à radiação UV, mas não a X-irradiação, como medido por capacidade de formação de colónia. Além disso, ambas as linhas de células apresentaram taxas normais de remoção de dímeros de timidina. Andrews et ai. (1978) constataram que os fibroblastos CS havia redução acentuada da pós-UV capacidade formadora de colônia de luz em relação aos controles. No entanto, os fibroblastos dos pacientes tinham taxas normais de UV induzida a síntese de ADN marcação, indicando que o defeito nestas células não foi devido a reparação do ADN anormal excisão. As descobertas diferenciam a partir de CS xeroderma pigmentosum, em que reparação da excisão de ADN é deficiente. Hoar e Waghorne (1978) encontraram normais induzida por UV a síntese de ADN marcação e reparação pós-replicação normal em células CS. Mayne e Lehmann (1982) mostraram que as células de pacientes com síndrome de Cockayne não conseguiu recuperar RNA síntese após irradiação UV, apesar excisão normal e vias filha fita-reparação. Os resultados indicaram que a recuperação da síntese de RNA é uma importante resposta precoce à radiação UV. Schweiger et al. (1987) sugeriram que o defeito na reparação do ADN na síndrome de Cockayne está localizado para além da incisão, a reacção de exonuclease, e síntese de DNA, e que podem envolver um defeito na ADN-ligase. Venema et al. (1990) demonstrou um defeito na reparação do ADN preferencial de DNA transcricionalmente activos na síndrome de Cockayne. As células de controlos normais reparado dímeros induzidos por UV pirimidina a uma taxa mais rápida no DNA transcricionalmente activos quando comparado com um locus não transcritos ou do genoma total. Em contraste, as células de CS pacientes foram incapazes de reparação do ADN transcricionalmente activos como rapidamente e eficientemente como as células normais, embora reparação ocorreu a uma taxa mais lenta semelhante ao do DNA untranscribed. Venema et al. (1990) concluiu que os fibroblastos CS perderam o reparo preferencial de genes ativos, mas são proficientes no reparo do genoma total. Venema et al. (1990) sugeriram que os resultados ajudam a explicar os efeitos pleiotrópicos clínicos associados com desordens com defeitos na reparação de danos no ADN. Em particular, a neurodegeneração pareceu estar associado com a perda de reparo preferencial de genes activos e não simplesmente correlacionada com níveis reduzidos de reparação global. Lehmann et ai. (1993) encontrou falha da síntese de RNA para recuperar a taxas normais após a irradiação UV em células a partir de 29 de 52 pacientes para os quais o diagnóstico clínico de síndrome de Cockayne foi considerada uma possibilidade, outros 23 tiveram uma resposta normal. De revisão dos detalhes clínicos, concluíram que, além das principais características de nanismo e retardo mental, sensibilidade ao sol melhor correlação com o diagnóstico positivo celular. Retinopatia pigmentar, defeitos de marcha, e cárie dentária também foram bons indicadores, apesar de vários pacientes com diagnóstico positivo celular não tem esses recursos. Van OOSTERWIJK et al. (1996) examinaram a sensibilidade de células de fibroblastos e CSA CSB para o agente de danificar o DNA N-acetoxi-2-acetilaminofluoreno (NA-AAF), que imita a irradiação UV. Eles descobriram que, embora as células são CS 3-vezes mais sensíveis à NA-AAF do que são as células normais e são incapazes de se recuperar a capacidade de sintetizar RNA, esta sensibilidade não é devido a um defeito na reparação de transcrição de genes-coupled activas. Eles concluíram que um defeito de transcrição é a causa subjacente da hipersensibilidade e prolongada a síntese de RNA reprimido. grupos de complementação A e B Tanaka et al. (1981) utilizaram técnicas de fusão de células para demonstrar que há pelo menos 2 grupos de complementação na síndrome de Cockayne. Fusão entre linhas de células de certos permitidos recuperação de uma taxa quase normal da síntese de ADN semiconservativa após irradiação UV. Lehmann (1982) realizaram estudos de fusão de células em células de cultura de 11 pacientes com síndrome de Cockayne. As 11 linhas de células foram divididos em 3 grupos de complementação: 2 ao grupo A, 8 ao grupo B, e 1 para o grupo C. O grupo de pacientes C foi pensado para ter xeroderma pigmentosum também, e foi o único representante conhecido da complementação XP grupo B ( 133,510 ). O paciente teve clínico, bem como características biológicas de ambos os transtornos. Ver 610651 . Jaeken et al. (1989) estudou 3 pacientes com CS invulgarmente grave. Ao contrário do clássico CS, a doença teve seu início nas primeiras semanas de vida e levou à morte muito mais cedo. Fibroblastos de 2 dos pacientes mostraram um defeito completo na reparação de lesões induzidas por UV dímero timina; os fibroblastos foram incapazes de remover as lesões dímero timina do seu DNA, tinha uma diminuição acentuada das taxas de síntese de RNA após a irradiação UV, e não mostrou qualquer reactivação de um gene indicador de UV-inactivada e nenhum recondensação ADN após a irradiação UV. Reparação do ADN investigada nestes 2 estirpes assemelhava-se de células xeroderma pigmentosum de complementação grupo A ( 278,700 ). Em contraste, os fibroblastos do terceiro paciente mostrou o mesmo em características de reparação in vitro como células clássicas CS. As descobertas nos 2 pacientes com um defeito completa de timina remoção dímero apoiaram a sugestão deMarshall et al. (1980) que existem formas de transição entre CS e XP, uma vez que nas várias formas da última condição (com a excepção da variante XP), a remoção de lesões pirimidina dímero é o defeito subjacente.Experiências de complementação preliminares indicaram que os 3 pacientes pertenciam ao grupo A. CS complementação Stefanini et al. (1996) analisou culturas de células a partir de 22 doadores síndrome de Cockayne de diferentes países e diferentes grupos raciais. Em particular, eles testaram as culturas de complementação, que eles definidos como a restauração das taxas de síntese normal de RNA em UV-irradiados heterocariontes. Culturas de 5 pacientes foram divididos em grupo de complementação A e os 17 restantes foram atribuídos a complementação grupo B. Os autores não detectaram diferenças (racial, clínica, ou celular) entre os 2 grupos de complementação.
Diagnóstico

Diagnóstico Pré-Natal

Sugita et al. (1982) feito o diagnóstico pré-natal de síndrome de Cockayne com base na sensibilidade de amniócitos à luz ultravioleta. Colónia de formação de capacidade das células do feto afectado foi reduzida após exposição à radiação UV, em comparação com indivíduos saudáveis. Lehmann et ai. (1985) demonstraram a viabilidade de diagnóstico pré-natal, pelo estudo de RNA de síntese em cultura de células amnióticas após irradiação com luz ultravioleta. Não só são células de cultura a partir de pacientes CS hipersensíveis aos efeitos letais de UV e algum produto químico cancerígenos, mas também a recuperação normal na síntese de DNA e RNA após exposição aos raios UV não ocorrer ( Mayne e Lehmann, 1982 ). Um teste de pré-natal com base nesta observação é simples e rápido e seu resultado é inequívoco.

Gestão Clínica

Neilan et al. (2008) relataram 3 pacientes adolescentes com síndrome de Cockayne, que mostraram uma clara redução nos tremores e melhoria nos movimentos finos das mãos, incluindo caligrafia, após o tratamento com carbidopa levodopa. Os resultados implicados na via dopaminérgica na patogênese desta doença.

Genética Molecular

Henning et al. (1995) identificaram mutações no gene ERCC8 em cDNAs CSA de todas as linhas celulares examinadas CSA, incluindo uma mutação idêntica em 2 sibs CSA ( 609412,0001 ). Em uma linha de células a partir de uma menina de 11 anos de idade, com fotofobia, nanismo, retardamento mental , catarata, retinopatia e atrofia óptica, Cao et al. (2004) identificaram heterozigocidade composto para uma mutação sem sentido (E13X;609412,0003 ) e uma mutação missense (A205P; 609412,0005 ). no gene ERCC8 Em uma linha de células de um paciente com CSA, Ridley et al. (2005) identificaram heterozigocidade composto para uma mutação E13X e uma mutação missense romance (A160V; 609412,0004 ). no gene ERCC8 Bertola et al. (2006) analisaram o gene ERCC8 em 8 pacientes de 6 famílias brasileiras com CSA típico e homozigotia identificado ou heterozigose composta para ERCC8 mutações em todos eles. Os autores afirmaram que não houve correlação genótipo / fenótipo evidente em todo o espectro de mutação. Khayat et al. (2010) analisou a mutação ERCC8 Y322X ( 609.412,0002 ) na população árabe cristã do norte de Israel e encontrou uma frequência portadora de 6,79. Análise de haplótipos, bem como a frequência portadora alta sugeriu que Y322X é uma mutação fundadora antiga que pode ter se originado na comunidade cristã libanesa.
História

Edward Alfred Cockayne (1880-1956) foi um médico de Londres que concentra em doenças de crianças, especialmente doenças hereditárias. Sua "Herdado anormalidades da pele e seus anexos, publicado em 1933, era um agrupamento de pedigrees extensa da literatura. Quarenta anos depois, McKusick (1973) analisou este tema da "genética e dermatologia" com o subtítulo 'Se eu fosse reescrever Anormalidades hereditárias Cockayne do da pele. " McKusick (1973) também forneceu informações biográficas sobre Cockayne, incluindo suas importantes contribuições para entomologia.

Veja também:

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▸ Colaboradores:                       Marla JF O'Neill - actualização: 2012/01/26

                       

Data de criação:                       Victor A. McKusick: 1986/06/03

▸ Editar História:                       carol: 2012/01/26

                       

Cockayne, TIPO III

Títulos alternativos; símbolos

CS, TIPO C

Sinopse Clínica

TEXTO

Para uma descrição clínica da síndrome de Cockayne, ver 216400 . Czeizel e Marchalko (1995) usou a denominação síndrome de Cockayne tipo III para o transtorno em uma adolescente com manifestações características somáticas de Cockayne, particularmente um fenótipo caquético. Ela não estava tolhida (estatura foi de 158 cm), mas pesava apenas 30 kg. Sua aparência era normal ao nascimento e durante os primeiros anos pós-natal. Perda de tecido adiposo ocorreu depois de um terceiro ano, resultando em pele fina e atrófica, fácies incomum com um fino nariz e os olhos afundados moderadamente, e uma aparência precocemente senil.Deficiência auditiva bilateral de nervo tipo ocorreu a partir de 13 anos de idade com a progressão. As alterações oculares, começando com bilaterais infiltrados corneanos e ceratopatia em faixa, foram consideradas a partir de 14 anos de idade. A menarca ocorreu na idade de 13 anos com ciclos menstruais regulares a seguir. O teste Wechsler mostrou um QI de 128. Werner síndrome ( 277.700 ) foi excluído com base em falta de mudanças esclerodermia-like pele. A falta de catarata e na presença de sensibilidade à luz solar e deficiência auditiva bilateral também foram anotados.
Referências

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Data de criação:                       Victor A. McKusick: 1990/01/07

▸ Editar História:                       carol: 2012/01/26