| DISTONIA 13, TORSION; DYT13 | ||||||
| HGNC Aprovado Símbolo Gene: DYT13 | ||||||
| Citogenética localização: 1p36.32-p36.13 coordenadas Genômica (GRCh37): 1:2,300,000 - 20400000 (de NCBI) | ||||||
| Fenótipo Relacionamentos genes | ||||||
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| Série fenotípica | ||||||
| Sinopse clínica | ||||||
| TEXTO | ||||||
| Características Clínicas | ||||||
| Bentivoglio et al. (1997) relataram uma família não-judia grande italiano com autossômica dominante distonia de torção idiopática abrangendo três gerações. Oito membros tinham definido torção distonia caracterizada pelo aparecimento média de 15 anos de idade, os sintomas começam na região cervical ou craniocervical ou membros superiores, e progressão lenta para outras regiões do corpo (mais de 18 anos). Dois pacientes tratados eram sem resposta à levodopa. Outros seis membros tinha distonia provável com sintomas leves. A análise de ligação excluído o gene DYT1 (TOR1A; 605204 ). | ||||||
| Mapeamento | ||||||
| Valente et al. (2001) realizadas análises de ligação do genoma na família relatada porBentivoglio et al. (1997) e identificado um locus, denominado DYT13, dentro de um intervalo de 22 cM no cromossomo 1p36.32-p36.13 (pontuação máxima de 3,44 lod próximo marcador D1S2667). | ||||||
| REFERÊNCIAS | ||||||
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terça-feira, 23 de outubro de 2012
DISTONIA 13, TORSION; DYT13
Rapid-início distonia-parkinsonismo (RDP)
Rapid-início distonia-parkinsonismo (RDP) é caracterizada por início abrupto de distonia e parkinsonismo em adultos jovens. A prevalência exata é desconhecida.Até agora, algumas famílias foram relatados no mundo. As principais manifestações clínicas incluem súbita orofacial distonia, disartria, disfagia, espasmos involuntários distônicas (predominantemente dos membros superiores) e parkinsonismo (rigidez, bradicinesia, e instabilidade postural). A evolução clínica é estacionária ou moderadamente progressiva, mas a doença pode levar à incapacidade grave. RDP é causada por mutações no ATP1A3 gene (19q12-q13.2) e é transmitido de uma forma dominante autosomal.
Mioclonia-distonia síndrome (MDS)
Mioclonia-distonia síndrome (MDS) é caracterizada pela bilaterais, álcool sensíveis mioclonias, predominantemente os braços, pescoço e músculos axiais, e distonia relativamente leve - geralmente torcicolo e / ou câimbra do escritor - em alguns pacientes. Aparecimento de movimentos anormais é geralmente na primeira ou segunda década de vida. Além de sintomas motores, os pacientes podem apresentar alterações psiquiátricas, incluindo ataques de pânico e transtorno obsessivo-compulsivo de comportamento e abuso de álcool. A doença é causada por mutações no gene da epsilon-sarcoglican ( SGCE ), que está localizado em 7q21 cromossómicas. O mecanismo pelo qual SGCE mutações causam MDS é desconhecida. Todas as mutações identificadas até agora são susceptíveis de levar a uma perda da função da proteína. A doença é transmitida como um traço autossômico dominante. O padrão de herança de MDS indica que a inactivação de um alelo parental pode contribuir para epsilon-sarcoglican deficiência. Análise do pedigree em MDS-famílias mostrou uma diferença acentuada na penetrância dependendo da origem parental do alelo da doença, com penetrância reduzida ocorrendo predominantemente se o alelo da doença é transmitida pela mãe. Este padrão sugere um mecanismo de imprinting materno ( ou seja, a inactivação do alelo herdado maternalmente, presumivelmente por metilação) que foi demonstrado no rato SGCE gene e também já foi demonstrado em seres humanos.
Discinesia cinesigênica episódica 1; EKD1
| Discinesia cinesigênica episódica 1; EKD1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Títulos alternativos; símbolos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Paroxística Cinesigênica coreoatetose; PKC discinesia paroxística Cinesigênica; PKD distonia, FAMILIAL paroxística DISTONIA 10; DYT10 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| HGNC Aprovado Símbolo Gene: DYT10 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gene Relacionamentos fenótipo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Sinopse clínica | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEXTO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque discinesia-1 cinesigênica episódica (EKD1), também conhecido como discinesia cinesigênica paroxística, é causada por uma mutação no gene heterozigótico PRRT2 ( 614,386 ) no cromossoma 16p11.2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Descrição | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Paroxística cinesigênica coreoatetose (PKC) é uma condição autossômica dominante neurológica caracterizada por ataques recorrentes e breve de movimentos involuntários provocados por movimento voluntário súbita. Esses ataques geralmente têm início na infância ou início da idade adulta e pode envolver a distonia, coréia, ou atetose. Os sintomas tornam-se menos grave com a idade e resposta mostra favorável aos medicamentos anticonvulsivantes, como a carbamazepina ou fenitoína. Que é o tipo mais comum de desordem de movimento paroxística. A condição é muitas vezes confundido como uma manifestação epiléptica (resumo por Chen et al, 2011. ).partes PKC algumas características clínicas com familiares benignas convulsões infantis (BFIC2;605.751 ) e convulsões infantis e coreoatetose paroxística (ICCA; 602.066 ), que são alélica transtornos. Veja também epilepsia rolândica com paroxística induzida pelo exercício distonia e câimbra do escritor ( 608.105 ), que mapeia para cromossomo 16p12-p11.2. Heterogeneidade genética de Discinesia Cinesigênica episódica Veja também EKD2 ( 611.031 ), que mapeia para cromossomo 16q13-q22. 1. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Distonia paroxística familiar foi relatado como uma "entidade pura" na mãe e 3 filhos por Weber (1967) . Ele afirmou que apenas uma família havia sido anteriormente relatada ( Lance, 1963 ) e que o distúrbio é distinta da coreoatetose paroxística familiar (ver PNKD1; 118.800 ). Pode ser o mesmo que a distonia periódica relatado por Smith e Heersema (1941) em que 3 sibships não relacionados de extracção e Polish Lithuanian demonstrado episódicas movimentos distônicos de 5 a 10 segundos de duração, induzidos pelo movimento. Kertesz (1967) denominado cinesigênica condição paroxística coreoatetose. Goodenough et al. (1978) dividido familiares discinesias paroxísticas em formas Cinesigênica e nonkinesigenic de acordo com a existência ou não paroxismos são precipitadas por movimentos bruscos. A forma cinesigênica difere da forma nonkinesigenic pelo início tardio, em muitos casos, a duração mais curta de ataques (segundos a minutos), que geralmente ocorrem diariamente, e boa resposta a anticonvulsivos. Goodenough et al. (1978) apontou que há também são adquiridas as formas de discinesias paroxísticas, por exemplo, com esclerose múltipla, paralisia cerebral ou hipoparatireoidismo. a família pela primeira vez por Monte e Reback (1940) é um exemplo de discinesia nonkinesigenic familiar paroxística. Na forma nonkinesigenic familiar, os movimentos são de longa duração, ocorrem com menos frequência, e raramente respondem a anticonvulsivantes. chamados ataques incompleta atônicas de PKC parecem ser especialmente frequente em japonês. Fukuda et al.(1999) descreveu esta forma em uma mulher, seu irmão e sua mãe. A primeira mulher apresentadas na idade de 22 anos com ataques de fraqueza muscular, principalmente nas suas extremidades. Os ataques de fraqueza muscular lembrava os ataques que ocorrem em choreoathetotic PKC em termos de sua kinesigenicity e duração, clareza de consciência durante os ataques, boa resposta terapêutica a baixas doses de fenitoína e transmissão familiar. Todos os três indivíduos relatados por Fukuda et al. (1999) que foi tinha hypercalcitoninemia inexplicada.Eles não foram pensados para ter neoplasia endócrina múltipla tipo IIA (MEN2; 171400 ) ou IIB (MEN2B; 162300 )., ambos os quais estão associados com hypercalcitoninemia Sadamatsu et al.(1999) realizaram vídeo-monitorização EEG em 2 pacientes com ataques de PKC durante eliciadas pelos movimentos dos membros inferiores. Descobertas sugerem fortemente que a etiologia deve ser considerada distinta da de epilepsia reflexa. No entanto, os pacientes neste pedigree tinha experimentado convulsões generalizadas na infância, assim, Sadamatsu et al.(1999) não pode excluir a possibilidade de uma base para o estado epiléptico. Não evidência de ligação foi encontrado com qualquer um de 5 regiões candidatas. Em uma revisão abrangente da genética clínica e molecular de distonias primárias, Muller et al. (1998) que se refere a esta desordem, como distonia-10 e apontada para os relatórios de Kertesz (1967) e Walker (1981) , como exemplos. Num estudo de ligação extensivo de pacientes com PKC, Tomita et al. (1999)relataram que 42% de seus pacientes tiveram convulsões febris, em geral na infância (ver, por exemplo, BFIC2; 605.751 ). Spacey et al. (2002) relataram uma família caucasiana Inglês em que oito membros tinham ou PKC ou apreensão. Quatro membros da família com PKC tiveram ataques que eram coréicos e durou menos de um minuto, e quatro membros da família teve convulsões generalizadas e / ou parcial, sem PKC, incluindo dois com convulsões infantis. Não havia ligação sugestiva para cromossomo 16 se o fenótipo considerado foi PKC mais convulsões.Chen et al. (2011) relataram oito famílias não relacionadas com chineses Han EKD1 confirmados por análise genética ( 614.386,0001 - 614.386,0003 ). O padrão de transmissão em cada família era consistente com herança autossômica dominante. Probando de 1 família foi descrita em detalhe. Ele teve início aos 6 anos de distonia da cabeça e do braço, geralmente desencadeada por levantar-se rapidamente. Isto ocorreu até 10 vezes por dia, e durou cerca de 5 a 10 minutos. RM cerebral e EEG foram normais na idade de 9 anos. O tratamento com carbamazepina resultou na resolução completa dos sintomas. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ambos herança autossômica dominante e autossômica recessiva da forma cinesigênica foi proposta por Goodenough et al. (1978) . Os casos interpretados como autossômica recessiva pode ter havido casos de penetrância reduzida em um pai afetado ou nova mutação.Hereditariedade autossómica dominante está bem estabelecida na forma nonkinesigenic familial. Sadamatsu et al. (1999) estudou um pedigree em que cinco membros de três gerações tiveram PKC; uma individual na segunda geração não foi afetada. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética de Populações | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Discinesia paroxística cinesigênica é o tipo mais comum de distúrbio de movimento paroxística, com uma prevalência de 1 em 150.000 indivíduos ( Chen et al., 2011 ). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Mapeamento | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Tomita et al. (1999) realizada análise de ligação do genoma em 8 famílias japonesas com PKC.Dois pontos de análise de ligação desde um máximo de pontuação LOD 10.27 (fracção de recombinação de 0,00; penetrância de 0,7) no marcador D16S3081 e um máximo multiponto lod score para um subconjunto dos marcadores foi calculada como sendo 11,51 (penetrância de 0,8) em D16S3080. Análise de haplótipos definido o locus da doença dentro de uma região de aproximadamente 12,4 cM entre D16S3093 e D16S416. P1 derivados de clones de cromossomos artificiais contendo D16S3093 e D16S416 foram mapeados por FISH para 16p11.2 e 16q12.1, respectivamente. Assim, nos oito famílias estudadas, a localização cromossómica de PKC na região crítica (PKCCR) é 16p11.2-q12.1. A mesma região foi implicado em um estudo de uma família Africano americano com PKC em que a análise de ligação localiza-se o gene para um intervalo de 18 cm entre D16S3100 e D16S771 ( Bennett et al., 2000 ). Tomita et al. (2002)mostraram que a cera de ouvido úmida ( 117.800 ) cosegregated com PKC em 8 famílias japonesas e, na verdade mapas para a mesma região do cromossomo 16. Kikuchi et al. (2007)relataram quatro novas famílias em que um total de 16 membros tinham PKC autossômica dominante. Análise de haplótipos mostrou que os indivíduos afetados compartilham um segmento de 24 cm entre D16S3131 e D16S408. A análise molecular de regiões codificantes de genes dentro de 157 a PKCCR nestas quatro famílias e 3 outras famílias de PKC não mostraram quaisquer mutações patogénicas claras. Genetic Heterogeneidade Spacey et al. (2002) relataram um 3-geração Caucasiano Inglês família em que quatro pessoas haviam PKC herdada em um padrão autossômico dominante. A idade de início variou de 6 a 13 anos, e episódios de distonia durou apenas 5 a 20 segundos. Nenhum deles tinha epilepsia ou enxaqueca. Três pacientes apresentaram remissão da PKC em idades 28-31 anos. A análise de ligação excluiu a região pericentromérica do cromossomo 16, indicando a heterogeneidade genética. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Citogenética | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Lipton e Rivkin (2009) relatou um garoto de 17 anos com uma história de carbamazepina-responsivo discinesia cinesigênica paroxística, possíveis infantil de início convulsões e verbais dificuldades de aprendizagem, que apresentaram de início agudo ataxia de marcha. O desenvolvimento motor foi normal antes do início. O exame neurológico mostrou características de parkinsonismo, incluindo fácies mascarados, prosódia monótono, e diminuição da movimentação espontânea em todos os 4 membros com iniciação pobres. Houve também a rigidez extrapiramidal leve, cogwheeling nas extremidades superiores e instabilidade tronco. RM cerebral mostrou atrofia cerebelar leve. Análise de microarray cromossômico detectou uma deleção de novo 544-kb no cromossomo 16p11.2. O tratamento com L-dopa resultou na rápida resolução de parkinsonismo. Lipton e Rivkin (2009) observou que o parkinsonismo não é geralmente descrita nesta condição, e sugeriu que a perturbação da neurotransmissão dopaminérgica pode ser a base da doença. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Em membros afetados de oito famílias não relacionadas com chineses Han episódica cinesigênica discinesia-1, Chen et al. (2011) identificaram três diferentes mutações heterozigotas no gene truncando PRRT2 ( 614386,0001 - 614386,0003 ). A primeira mutação foi encontrada por exome seqüenciamento de uma família de 4 geração grande com 17 indivíduos afetados. A proteína foi encontrada para ser altamente expressa em várias regiões do sistema nervoso central do rato em desenvolvimento. Expressão de uma forma truncada de PRRT2 em células COS-7 mostraram perda de membrana alvo e localização da proteína truncada no citoplasma, sugerindo que a interrupção da função da proteína. Usando uma combinação de exome sequenciação e análise de ligação em duas grandes famílias chinesas han com EKD1 , Wang et al. (2011) independentemente e simultaneamente identificados dois diferentes mutações heterozigotas no gene truncando PRRT2 (649dupC; 614386,0001 e 614386,0009 , respectivamente), que segregou completamente com o fenótipo em cada família. Dois pacientes em cada família também teve convulsão infantil e síndrome coreoatetose (ICCA; 602.066 ), indicando variabilidade intrafamiliar. Análise de 3 famílias adicionais Han chineses com EKD1 revelou que dois tinham a mutação 649dupC e 1 tinha uma mutação diferente PRRT2 (614386,0010 ). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| REFERÊNCIAS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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