SÍNDROME Knobloch

Descrição

Knobloch síndrome é uma doença autossômica recessiva desenvolvimento principalmente caracterizada por anomalias oculares típicos, incluindo alta miopia, catarata, lente deslocado, degeneração vitreorretiniana e descolamento de retina, com defeitos do crânio occipital, que pode variar de encefalocele occipital ao ocultismo aplasia cutis (resumo por Aldahmesh et al., 2011 ). Heterogeneidade genética da síndrome de Knobloch Veja também KNO2 ( 608.454 ), causada pela mutação no gene ADAMTS18 em 16q23 do cromossoma. Há evidência de heterogeneidade genética adicional, ver MAPEAMENTO.

Características Clínicas

Knobloch e Camada (1971) relataram uma família em que 5 de 10 irmãos tiveram alta miopia, degeneração vitreorretiniana com descolamento de retina e encefalocele occipital. Um dos pacientes teve também o retorno venoso pulmonar anômalo total ( 106.700 ). Todos os irmãos afetados tiveram inteligência normal ( Pagon et al., 1978 ). Os pais foram afetados e consangüinidade negado. Czeizel et al. (1992) relataram um irmão húngaro e irmã com esta síndrome que compreende deficiência visual grave, com alta miopia e descolamento de retina com outros defeitos, atípico occipital cephalocele e vincos palmares incomuns. Hoyme et al. (1992) e Seaver et al. (1993)relataram 2 irmãos com alta miopia, degeneração vitreorretiniana, e defeitos no couro cabeludo occipital. O exame histológico dos defeitos no couro cabeludo revelou tecido neuronal heterotópico em ambos os irmãos. Ambas as crianças tinham normal para acima do normal de inteligência. Seaver et al. (1993) sugere que defeitos congênitos no couro cabeludo occipital, em vez de encefalocele verdadeiros podem, como é verdadeiro em alguns casos de síndrome de Meckel ( 249.000 ), acompanhar síndrome de Knobloch. Passos-Bueno et al. (1994) relataram uma grande família brasileira consangüínea em que 12 pacientes apresentaram alterações oculares graves associadas com um defeito congênito encefalocele occipital. Em 1 paciente, tomografia computadorizada mostrou uma mediana de defeito ósseo occipital 6 mm de diâmetro acima da protuberância occipital externa eo anexo tentorial.Ressonância magnética em um mesmo paciente demonstrou uma lesão extracraniana, nodular noncystic, coberto por pele fina. A lesão se estendia intracraniana como filamentosas milímetros core 5 de diâmetro através do pequeno defeito craniano e terminou na porção posterior da foice tentorial. A família de Passos-Bueno et al. (1994) , desde o melhor suporte para herança autossômica recessiva. Sniderman et al. (2000) relatou um menino de 4 anos com síndrome de Knobloch com um defeito da linha média anterior do couro cabeludo com a participação do osso frontal, como documentado por tomografia computadorizada. Khaliq et al. (2007) relataram uma família consangüínea paquistanês em que várias pessoas tiveram uma desordem caracterizada por alta miopia, degeneração vitreorretiniana, e defeito couro cabeludo occipital. Herança era autossômica recessiva. O início da cegueira noturna ocorreu entre a idade de 2 a 4 anos e evoluiu para a cegueira entre 15 anos e 18 anos. Exame fundoscópico mostrou esclerose de coróide e atrofia coriorretiniana. Outros achados incluem anormalidades pigmentares, subluxação do cristalino, catarata, glaucoma, phthisis bulbi, e nistagmo. Imagiologia cerebral de 3 pacientes não apresentaram encefalocele occipital. Em contraste com os relatórios anteriores da síndrome de Knobloch, nenhum indivíduos afectados tiveram descolamento da retina, e não houve manifestações extra-oculares, além do defeito do couro cabeludo. A análise de ligação inicial genoma encontrado no cromossomo 17q11.2 ligação (máximo de lod score de 3,40 em marcadores D17S1307 e D17S1166), e Khaliq et al. (2007) propôs a designação Knobloch síndrome de tipo III (KNO3). No entanto, na análise de repetição desta família, Joyce et ai. (2010)identificaram uma mutação homozigótica truncando no gene COL18A1 ( 120.328,0006 ), indicando que esta família tinha KNO1. Os resultados moleculares de Joyce et ai. (2010) indicou que não há nenhuma evidência para suportar o locus KNO3. O mapeamento original ( Khaliq et al., 2007) utilizaram marcadores microssatélites, enquanto que o mapeamento mais recente ( Joyce et ai., 2010 ) utilizaram matrizes de alta densidade SNP. Clínica Variabilidade Kliemann et al. (2003) descreveu 4 casos de síndrome de Knobloch e afirmou que 24 casos da doença haviam sido notificados. Eles observaram que encefalocele não tinha sido encontrada em todos os pacientes e que o grau de miopia foi variável, o que indicou a variabilidade intra e interfamiliares. Nos 4 casos de seu estudo, eles demonstraram a existência de defeitos neuronais migratórios nesta desordem. Keren et al. (2007) relataram 2 irmãos com síndrome de Knobloch que nasceram para consangüíneos pais argelinos. O primeiro filho mostrou meningocele occipital no nascimento, nistagmo horizontal, e miopia progressiva grave. Ela tinha dismorfismo facial leve, com rosto fino, testa alta e larga, epicanto, ponta nasal bulbosa, e estreitamento temporal. Exame oftalmológico detalhado mostrou degeneração vitreorretiniana e paramacular colobomas retina. Ela teve descolamento de retina e cegueira completa com a idade de 5 anos. RM cerebral mostrou agenesia do septo pelúcido, bilateral paquigiria / polimicrogiria dos lobos frontais inteiras, e as lesões heterotópicos, consistente com um defeito de migração neuronal. Ela tinha deficiência limítrofe atraso e aprendizagem mental, que não é geralmente associada com o transtorno. O feto de uma gravidez seguinte, a mãe mostrou uma encefalocele posterior com 17 semanas de gestação, e que a gravidez foi interrompida. O exame do feto mostrou pescoço, retrognatia alargada, e um meningocele com defeito do crânio. Houve também uma malformação grave cerebelar com agenesia completa do verme e uma diferenciação pobre dos hemisférios. Paisan-Ruiz et ai. (2009) relataram 2 irmãs de uma pequena vila no norte da Índia com uma desordem neurológica complexa, incluindo início o declínio cognitivo em torno de 3 anos de idade, convulsões e adulto-início de progressistas problemas visuais e ataxia cerebelar. O proband 48-year-old teve glaucoma, deslocamento da lente, e distrofia da retina e córnea. A ataxia cerebelar afetado tanto membros superiores e inferiores, e ela tinha nistagmo. Ela era independente para higiene e limpeza. RM cerebral mostrou polimicrogiria frontal com atrofia cerebral e cerebelar severa. Sua irmã teve um curso da doença similar. A análise genética identificada uma deleção homozigótica 2-pb no gene COL18A1 (120328,0002 ). As descobertas expandido o fenótipo associado com a síndrome de Knobloch. Mahajan et al. (2010)relataram 2 irmãs, nascidas de pais não relacionados salvadorenhos, com síndrome de Knobloch confirmada por análise genética (3514delCT; 120.328,0002 ). O proband era uma menina de 4 anos de idade, com mediana occipital tecidos moles edema e alopecia, hipotonia, e atraso do desenvolvimento leve. RM cerebral em 13 meses mostrou uma fístula cutânea occipital, displasia cortical frontal, perda de massa branca e leve ventriculomegalia.Sua irmã de 7 anos de idade, tinha tido a excisão de uma pequena encefalocele occipital em 1 mês de idade e um defeito no couro cabeludo occipital, mas o crescimento e desenvolvimento normal. RM cerebral em 4 anos de idade mostrou uma fístula cutânea occipital e múltiplas áreas pontuam de sinal de alta ao longo dos sulcos supratentorial.Ela, então, desenvolveu leucemia linfoblástica aguda (LLA), tipo pré-B. Ambas as meninas tiveram nistagmo infantil, alta miopia, visão e pobres. Avaliação oftalmológica mostraram folhas vítreas e anexos nos discos, sinérese e áreas de atrofia coriorretiniana. Um deles tinha pequenos discos ópticos com atrofia peripapilar, eo outro tinha opacidade do cristalino esquerdo. Ambos também teve irregulares pontos brancos e linhas na interface vitreorretiniana. Mahajan et al. (2010) especularam que a falta de endostatina nesses pacientes, resultante de uma mutação frameshift COL18A1, pode ter contribuído para o desenvolvimento da ALL em 1 das meninas.

Sertie et al. (1996) atribuído o gene para a síndrome de Knobloch ao cromossoma 21q22.3 com base no mapeamento homozigotia na família brasileira descrito por Passos-Bueno et al. (1994) . Eles analisaram um total de 438 marcadores polimórficos, distribuídos por 22 autossomos. Marcador D21S171 era homozigótica em todos os membros da família afetados, e genotipagem produziram um escore LOD máximo de 6,13. Com base de recombinantes observados, Sertie et al. (1996) mapearam o gene da doença a uma região de 4,3 cm. Sertie et al.(2000) ainda mais reduzido o intervalo candidato para KNO1 a uma região de menos do que 245 kb, que continha 24 marcadores de sequências expressas, incluindo a extremidade 5-privilegiada do gene COL18A1. genética Heterogeneidade Wilson et al. (1998) descreveu dois irmãos da Nova Zelândia com alta miopia, degeneração vitreorretiniana, descolamento de retina e encefalocele occipital ou lesão do couro cabeludo. Uma das crianças tinha uma persistência do canal arterial (veja 607411 ), uma artéria umbilical única, e estenose pilórica. Menzel et al.(2004) , desde o acompanhamento da família relatada por Wilson et al. (1998) . O irmão mais velho afetada teve descolamento de retina total no olho esquerdo, o seu olho direito teve um descolamento de retina inferior, a condensação vítrea considerável, e arrastando dos vasos da retina. Ele não tinha uma encefalocele, mas tinha um tufo distinto de cabelo escuro na linha média occipital superior. Embora tivesse tido atrasos leves nos marcos iniciais, com a idade de 8 anos, ele foi cognitivamente normais com deficiência visual como seu único problema médico. Seu irmão mais novo tinha doença ocular grave de início precoce caracterizada por descolamento total da retina do olho esquerdo. A tomografia computadorizada revelou uma massa bem definida, sem aparência cística na linha média na região parietaloccipital. A massa foi removida cirurgicamente e classificada como uma encefalocele. Em 6 anos de idade, atraso no desenvolvimento era grave e associada a um transtorno do espectro autista. Ambos os irmãos tinham intersticiais alterações parenquimatosas em radiografias do tórax, sugestivas de vasos linfáticos dilatados. Por estudos de ligação e molecular em uma família da Nova Zelândia com a síndrome de Knobloch relatado por Wilson et al. (1998) , Menzel et al. (2004) excluída ligação para o locus em 21q22 KNO1 cromossômicas e excluídas mutações no gene COL15A1 ( 120.325 ). Eles referido o locus KNO segundo KNO2, embora mapeamento definitivo não foi realizada.

Genética Molecular

Em todos os 12 membros afetados de uma família brasileira com síndrome de Knobloch ( Passos-Bueno et al., 1994), Sertie et al. (2000) identificaram uma mutação homozigótica local splice no gene COL18A1 ( 120.328,0001 ). Na irmão húngaro e uma irmã com síndrome de Knobloch relatado por Czeizel et al. (1992) , Menzel et al. (2004)identificou heterozigose composta para 2 mutações no gene COL18A1 ( 120328,0003 ; 120.328,0004 ). Em 2 irmãos com síndrome de Knobloch, nascido de pais consangüíneos argelinos, Keren et al. (2007) identificaram uma mutação homozigótica sítio de splicing do gene COL18A1 ( 120328,0005 ). Najmabadi et al. (2011) realizaram um mapeamento homozigose, seguido de enriquecimento exon e seqüenciamento da próxima geração em 136 famílias consangüíneas (mais de 90% iraniana e menos de 10% turca ou árabe) segregando sindrômica ou não sindrômica formas de deficiência intelectual autossômica recessiva. Em uma família (M175), que era o produto de uma união do primeiro primo com 5 filhos saudáveis ​​e 2 afetados com a síndrome de Knobloch, eles identificaram uma mutação frameshift causador homozigótica no gene COL18A1 ( 120.328,0007 ).

Referências

1. Aldahmesh, MA, Khan, AO, Mohamed, JY, Alkuraya, H., Alves, H., Bobis, S., Al-Mesfer, S., Alkuraya, FSIdentificação de ADAMTS18 como um gene mutado na síndrome de Knobloch. J. Med. Genet. 48:. 597-601, 2011 [PubMed: 21862674 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 2. Cohen, MM, Jr., Lemire, RJ Síndromes com cephaloceles. teratologia 25: 161-172, 1982. [PubMed: 7101196e citações relacionados ] [Texto Completo: Pubget ] 3. Czeizel, AE, Goblyos, P., Kustos, G., Mester, E., Paraicz, E. O segundo relatório da síndrome de Knobloch. Am. J. Med. Chem. Genet. 42:. 777-779, 1992 [PubMed: 1554013 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 4. Hoyme, HE, Seaver, LH, Joffe, L., Spark, RP, Smith, B. defeitos no couro cabeludo congênitas e degeneração vitreorretiniana: confirmação da síndrome de Knobloch. (Resumo) Am. Hum J.. Genet. 51 (supl.): A98 apenas, 1992. 5. Joyce, S., Tee, L., Abid, A., Khaliq, S., Mehdi, SQ, Maher, ER heterogeneidade Locus e síndrome de Knobloch. (Carta) Am. J. Med. Chem. Genet. 152A:. 2880-2881, 2010 [PubMed: 20979194 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 6. Keren, B., Suzuki, OT, Gerard-Blanluet, M., Bremond-Gignac, D., Elmaleh, M., Titomanlio, L., Delezoide, A.-L., Passos-Bueno, MR, Verloes, A . malformações do SNC em Knobloch síndrome com mutação splice no gene COL18A1. (Carta) Am. J. Med. Chem. Genet. 143A:. 1514-1518, 2007 [PubMed: 17546652 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 7. Khaliq, S., Abid, A., Branco, DRA, Johnson, CA, Ismail, M., Khan, A., Ayub, Q., Sultana, S., Maher, ER, Mehdi, SQ Mapeamento de um novo tipo III variante da síndrome de Knobloch (KNO3) no cromossomo 17q11.2. Am. J. Med. Chem. Genet. 143A:. 2768-2774, 2007 [PubMed: 17975799 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 8. Kliemann, SE, Waetge, RTL, Suzuki, OT, Passos-Bueno, MR, Rosemberg, S. Evidências de distúrbios de migração neuronal em Knobloch síndrome:. análise clínica e molecular de duas famílias romance Am.J. Med. Chem. Genet. 119A:. 15-19, 2003 [PubMed: 12707952 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 9. Knobloch, WH, Layer, JM O descolamento de retina e encefalocele. J. Pediat. Ophthal. 8: 181-184, 1971. 10. Mahajan, VB, Olney, AH, Garrett, P., Chary, A., Dragan, E., Lerner, G., Murray, J., Bassuk, AG Colágeno XVIII em mutação Knobloch síndrome com leucemia linfoblástica aguda. Am. J. Med. Chem. Genet.152A:. 2875-2879, 2010 [PubMed: 20799329 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc., Pubget ] 11. Menzel, O., Bekkeheien, RCJ, Reymond, A., Fukai, N., Boye, E., Kosztolanyi, G., Aftimos, S., Deutsch, S., Scott, HS, Olsen, BR, Antonarakis, SE , Guipponi, M. Síndrome de Knobloch: novas mutações em COL18A1, a evidência de heterogeneidade genética, e um polimorfismo funcional prejudicada em endostatina. Hum. Mutat. 23:. 77-84, 2004 [PubMed: 14695535 , citações relacionadas ] [Texto Completo:John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 12. Menzel, O., Bekkeheien, RCJ, Reymond, A., Fukai, N., Boye, E., Kosztolanyi, G., Aftimos, S., Deutsch, S., Scott, HS, Olsen, BR, Antonarakis, SE , Guipponi, M. Síndrome de Knobloch: novas mutações em COL18A1, a evidência de heterogeneidade genética, e um polimorfismo funcional prejudicada em endostatina. Hum. Mutat. 23:. 77-84, 2004 [PubMed: 14695535 , citações relacionadas ] [Texto Completo:John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 13. Najmabadi, H., Hu, H., Garshasbi, M., Zemojtel, T., Abedini, SS, Chen, W., Hosseini, M., Behjati, F., Haas, S., Jamali, P., Sr. Alwin Zecha , A., Mohseni, M., e 33 outros. seqüenciamento profunda revela 50 novos genes recessivos para distúrbios cognitivos. Nature 478: 57-63, 2011. [PubMed: 21937992 e citações relacionados ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 14. Pagon, RA, Chandler, JW, Collie, W., Clarren, SK, Moon, J., Minkin, SA, Hall, JG hidrocefalia, agiria, displasia da retina, encefalocele (E HARD) síndrome:. uma condição autossômica recessiva defeitos congénitos Orig. Arte. Ser. 14 (6B):. 233-241, 1978 [PubMed: 728564 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Pubget ] 15. Paisan-Ruiz, C., Scopes, G., Lee, P., Houlden, H. mapeamento Homozigose através da análise do genoma inteiro identifica uma mutação COL18A1 em uma família indiana apresentando-se com uma desordem neurológica autossômica recessiva. Am. J. Med. Chem. Genet. 150B:. 993-997, 2009 [PubMed:19160445 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 16. Passos-Bueno, MR, Marie, SK, Monteiro, M., Neustein, I., Whittle, MR, Vainzof, M., Zatz, M. síndrome de Knobloch em uma família brasileira consangüínea grande:. confirmação de herança autossômica recessiva Am. J. Med. Chem. Genet. 52:. 170-173, 1994 [PubMed: 7802003 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 17. Seaver, LH, Joffe, L., Spark, RP, Smith, BL, Hoyme, HE defeitos no couro cabeludo congênitas e degeneração vitreorretiniana:. redefinindo a síndrome de Knobloch Am. J. Med. Chem. Genet. 46:. 203-208, 1993 [PubMed: 8484411 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 18. Sertie, AL, Quimby, M., Moreira, ES, Murray, J., Zatz, M., Antonarakis, SE, Passos-Bueno, MR Um gene que provoca alterações oculares graves e encefalocele occipital (síndrome de Knobloch) é mapeado para 21q22 .3. Hum. Moles. Genet. 5:. 843-847, 1996 [PubMed: 8776601 , citações relacionadas ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 19. Sertie, AL, Sossi, V., Camargo, AA, Zatz, M., Brahe, C., Passos-Bueno, MR Collagen XVIII, contendo um inibidor endógeno da angiogénese e crescimento do tumor, desempenha um papel crítico na manutenção da retina estrutura e no fechamento do tubo neural (síndrome de Knobloch). Hum.Moles. Genet. 9: 2051-2058, 2000. [PubMed: 10942434 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 20. Sniderman, LC, Koenekoop, RK, O'Gorman, AM, Usher, RH, Sufrategui, MR, Moroz, B., Watters, GV, Der Kaloustian, VM síndrome de Knobloch envolvendo couro cabeludo defeito na linha média da região frontal. Am. J. Med. Chem. Genet. 90:. 146-149, 2000 [PubMed: 10607954 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 21. Wilson, C., Aftimos, S., Pereira, A., McKay, R. Relato de dois irmãos com síndrome de Knobloch (encefalocele e viteroretinal degeneração (sic)) e outras anomalias. Am. J. Med. Chem. Genet. 78:. 286-290, 1998 [PubMed: 9677068 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ]

▸ Colaboradores: Cassandra L. Kniffin - actualização: 2012/03/22 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/04 ▸ Editar História: alopez: 2012/04/02