ROHHAD síndrome

ROHHAD
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Rápida de início da obesidade com desregulação hipotalâmica, hipoventilação, e desregulação autonômica (ROHHAD) é uma síndrome recentemente descrita que pode causar paradas cardiorrespiratórias e morte. ^[1] Como o nome sugere, os traços mais característicos incluem rápida de início da obesidade nos primeiros 10 anos de vida, seguido por disfunção hipotalâmica , e depois o início dos sintomas de desregulação autonômica (comprometimento dosistema nervoso autônomo ) com início mais tardio da hipoventilação alveolar (redução da função pulmonar). A causa desta síndrome, uma vez conhecida como tardia a síndrome da hipoventilação central com disfunção hipotálamo (LO-CHS/HD), é desconhecido. Embora não haja cura para esta doença, neste momento, o diagnóstico precoce eo manejo adequado pode ajudar a evitar consequências catastróficas. ^[2]  

Referências

1.  Bougneres P, Pantalone L, Linglart A, Rothenbuhler A, Le Stunff manifestações endócrinas C. da obesidade de início rápido com desregulação hipoventilação, hipotálamo autonômica e neural tumor síndrome (ROHHADNET) na primeira infância. J Clin Endocrinol Metab. Outubro de 2008;:. Disponível em: http:/ / jcem.endojournals.org / cgi / rapidpdf / jc.2008-0238v1.pdf . 28 de novembro de 2011.
2.  Ize-Ludlow D, Gray JA, Sperling MA, Berry-Kravis EM, Milunsky JM, Farooqi IS, Rand CM, Weese-Mayer DE. De início rápido obesidade com disfunção hipotalâmica, hipoventilação, e desregulação autonômica Apresentando na Infância. Pediatria. Julho de 2007;:. Disponível em: http:/ / pediatrics.aappublications.org / cgi / content / full / 120 / 1 / e179 . 28 de novembro de 2011.
3. é uma síndrome recentemente descrita que pode causar paradas cardiorrespiratórias e morte. ^[1]  Como o nome sugere, os traços mais característicos incluem rápida de início da obesidade nos primeiros 10 anos de vida, seguido pordisfunção hipotalâmica , e depois o início dos sintomas de desregulação autonômica (comprometimento do sistema nervoso autônomo ) com início mais tardio da hipoventilação alveolar (redução da função pulmonar). A causa desta síndrome, uma vez conhecida como tardia a síndrome da hipoventilação central com disfunção hipotálamo (LO-CHS/HD), é desconhecido.Embora não haja cura para esta doença, neste momento, o diagnóstico precoce eo manejo adequado pode ajudar a evitar consequências catastróficas. ^[2]  
4. Última avaliação: 2011/11/28
6. O que provoca rápida de início da obesidade com desregulação hipotalâmica, hipoventilação, e desregulação autonômica (ROHHAD)?  (Voltar ao início)
7. A causa exata da ROHHAD é desconhecido no momento. Vários genes, ou seja, a  PHOX2B gene, o BDNF gene, e a  trkB  gene (também chamado o NTRK2  gene), foram descartadas após análise baseada na sobreposição dos sintomas observados com ROHHAD, síndrome de hipoventilação central congênita (CCHS), e estudos preliminares em animais . ^[2]
8. Última avaliação: 2011/11/28
10. Como poderia rápida de início da obesidade com desregulação hipotalâmica, hipoventilação, e desregulação autonômica (ROHHAD) pode ser tratada?  (Voltar ao início)
11. Não existe cura ou tratamento padrão para ROHHAD neste momento. No entanto, o diagnóstico precoce eo manejo adequado pode ajudar a diminuir a morbidade e mortalidade. Por causa do espectro de sistemas de órgãos que podem ser afetados em ROHHAD, os sintomas podem ser notados primeiro por um pediatra, endocrinologista, pneumologista, oncologista, ou subspecialist pediátrica outro. Se um indivíduo afectado é encontrado para ter início rápido-obesidade, após os 2 anos de idade, o sistema nervoso autónomo é habitualmente monitorizados quanto a sintomas de desregulação. Se desregulação autonômica for confirmada, a pessoa é geralmente encaminhado para respiratória abrangente, fisiológica e testes endocrinológicos. Pulmonares médicos que tratam aqueles com características clínicas compatíveis com ROHHAD são encorajados a ser agressivos em suas avaliações, com estudos abrangentes, realizados durante a vigília eo sono. A criança deve ser monitorada em intervalos regulares para garantir a oxigenação ideal e ventilação são alcançados. ^[2]
    
    Além disso, ressonância magnética ou tomografia computadorizada de triagem do tórax e abdômen para tumores da crista neural deve ser parte do tratamento contínuo de indivíduos com ROHHAD. ^{[1 ] [2]}  
    
12. Última avaliação: 2011/11/28
14. Quais são os sinais e sintomas de início rápido de obesidade com desregulação hipotalâmica, hipoventilação, e desregulação autonômica (ROHHAD)?  (Voltar ao início)
15. Os sinais e sintomas de ROHHAD pode variar de pessoa para pessoa, mas geralmente incluem:hiperfagia e obesidade , hipoventilação alveolar (função pulmonar reduzida), controle respiratória alterada, desregulação térmica (incapacidade do organismo de regular a sua temperatura), desequilíbrio hídrico, hiposensibilidade dor (diminuição da sensibilidade à dor), distúrbios de comportamento, estrabismo , anomalias pupilares, hiperprolactinemia , início da puberdade alteradas e os tumores de origem da crista neural. ^[2]
    
    Uma característica marcante dos pacientes afetados por ROHHAD é a aparente normalidade de seus 2 primeiros a 4 anos de vida, com início súbito de disfunção hipotalâmica , geralmente com o início do rápido ganho de peso e  obesidade no início da vida, seguido pela desregulação autonômica (comprometimento do sistema nervoso autônomo ) e mais tarde hipoventilação .Existe uma grande variação na idade de início dos relatado disfunção autonômica, assim como no intervalo entre o início de  disfunção hipotalâmica e  hipoventilação . Se não for identificado ou se tratado inadequadamente, o desenvolvimento de hipoventilação alveolar pode ser fatal, resultando em parada cardiorrespiratória. ^[1] [2]
16. Última avaliação: 2011/11/28



Referências   (Voltar)
1.  Bougneres P, Pantalone L, Linglart A, Rothenbuhler A, Le Stunff manifestações endócrinas C. da obesidade de início rápido com desregulação hipoventilação, hipotálamo autonômica e neural tumor síndrome (ROHHADNET) na primeira infância. J Clin Endocrinol Metab. Outubro de 2008;:. Disponível em: http:/ / jcem.endojournals.org / cgi / rapidpdf / jc.2008-0238v1.pdf . 28 de novembro de 2011.
2.  Ize-Ludlow D, Gray JA, Sperling MA, Berry-Kravis EM, Milunsky JM, Farooqi IS, Rand CM, Weese-Mayer DE. De início rápido obesidade com disfunção hipotalâmica, hipoventilação, e desregulação autonômica Apresentando na Infância. Pediatria. Julho de 2007;:. Disponível em: http:/ / pediatrics.aappublications.org / cgi / content / full / 120 / 1 /e179 . 28 de novembro de 2011.

Fibrodisplasia ossificante progressiva; FOP

Fibrodisplasia ossificante progressiva; FOP

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 2q24.1 Fibrodisplasia ossificante progressiva 135100 ACVR1 102576

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) é causada pela mutação heterozigótica no gene ACVR1 ( 102576 ) em 2q23 cromossômicas.

Descrição

Fibrodisplasia ossificante progressiva é uma doença autossômica dominante com penetrância completa envolve a ossificação progressiva do músculo esquelético, fáscia, tendões e ligamentos.FOP tem uma prevalência de cerca de 1 em 2 milhões em todo o mundo, e não mostra preferência geográfica, étnica, racial ou de gênero. Indivíduos com FOP parecem normais no nascimento, exceto para anormalidades dedo grande do pé: dedos grandes dos pés são curtos, desviou, e monophalangic. Ossificação ocorre progressivamente ao longo de toda a vida de uma forma inevitável e imprevisível episódica, com a maioria dos pacientes ser confinado a uma cadeira de rodas pela terceira década de vida e exige cuidados ao longo da vida (resumo porPetrie et al., 2009 ).

Características Clínicas

Fibrodisplasia ossificante progressiva é uma doença rara caracterizada pela deficiência física devido à intermitente ossificação progressiva ectópica e malformados dedos grandes que são, muitas vezes monophalangic. Características ocasionais incluem polegares curtos, clinodactilia quinto dedo, vértebras cervicais malformado curto e largo de quadril, surdez, calvície couro cabeludo, e retardo mental leve. Embora a maioria dos casos são esporádicos, vários exemplos de gêmeos e trigêmeos afetadas têm sido relatados. Além disso, a herança dominante é suportado por observações de duas ou três gerações afetadas e ocorrência de um efeito de idade paterna em casos esporádicos ( Tuente et al., 1967 ). Connor e Evans (1982) encontrou uma prevalência de 0,61 por milhão em Reino Unido e deu uma estimativa direta da taxa de mutação de 1,8 por milhão de gametas por geração. Schroeder e Zasloff (1980) analisou malformações da mão e do pé em 16 casos de FOP. Connor (1983) forneceu uma ampla discussão com base em uma experiência pessoal grande, bem como na literatura. Cohen et al. (1993) descreveram a história natural da ossificação heterotópica na FOP na base de respostas a um questionário de correio. A idade dos pacientes no momento da resposta variou de 3 a 69 anos (idade média, 27).A idade média de início de ossificação foi de 5 anos (nascimento alcance, a 25 anos). Os locais mais comuns de ossificação precoce foram o pescoço, coluna vertebral e cintura escapular.Alguns ossificação heterotópica restritiva estava presente por 7 anos de idade em 35 dos pacientes (80%). Com a idade de 15 anos, 42 (mais do que 95%) dos pacientes tiveram mobilidade severamente restrito dos braços. Ossificação heterotópica passou em uma direção que era axial para apendicular, craniana para caudalmente e proximal para distal. Connor et al.(1993) relataram FOP em 5 pessoas em três gerações sucessivas. O indivíduo afetado na primeira geração era um macho. Ele tinha duas filhas afetadas e duas netas afetadas. Uma vasta gama de gravidade fenotípica foi demonstrar, através de formação óssea incapacitante ectópica e morte prematura a um adulto assintomático com malformações característicos do dedão do pé. O homem afetado na primeira geração era assintomático até que ele desenvolveu para trás e rigidez no pescoço após o trauma. Sua mandíbula também se fixou após o trauma e por seus quarenta anos ele tinha desenvolvido um coxo. Com o uso de uma vara ficou ambulante, no entanto, até que seus setenta e poucos anos, ele morreu aos 72 anos de idade de um infarto do miocárdio. Diagnóstico da FOP foi confirmado no Royal National Orthopaedic Hospital, em Londres, onde raios-x foram preservados. Estes mostraram malformados dedos grandes dos pés com anquilose sobrepostas, anquilose progressiva da coluna cervical e múltiplas áreas de ossificação dos tecidos moles. Uma de suas filhas foi assintomática até 22 anos de idade, quando ela desenvolveu fixação mandíbula após a extração dos dentes do siso. Fixação mandíbula retornou uma semana após a substituição da articulação temporomandibular direita com um titânio de prótese. Sua irmã foi bem até 15 anos de idade, quando espontâneo inchaço da perna esquerda ocorreu. Após a biópsia, a família foi informada de que tinha um fibrossarcoma. No final da adolescência, ela desenvolveu limitação de movimentos no cotovelo direito após o trauma. Em seus vinte anos, ela desenvolveu uma série de nódulos indolores nas costas.Posteriormente, tornou-se gradualmente mais deficientes e foi acamada por um ano antes de sua morte por pneumonia aos 28 anos de idade. Uma das netas tinha desenvolvido nódulos dolorosos no início de volta com a idade de 13 anos, e com a idade de 23 anos apresentou uma barra óssea ectópica na zona lombar esquerda. Uma característica não descrita anteriormente na FOP foi osteochondromata múltiplo das articulações do quadril. Kaplan et al. (1993)documentou a transmissão de FOP de um pai esporadicamente afetados para cada um de seus três filhos, duas filhas e um filho. O pai, 27 anos, era o terceiro filho de uma mãe de 33 anos de idade e um pai de 38 anos de idade. Teve início dos nódulos fibrosos na infância e, com a idade de 2 anos, ossificação heterotópica do pescoço após trauma sem corte. Sua desordem progrediu a grave anormalidade, tal como indicado pelas fotografias publicadas. Deformidade típica dos dedos grandes dos pés estava presente. Ampliação característica do colo do fêmur foi demonstrado radiograficamente. Todas as três crianças tinham má formação dos dedos grandes dos pés no momento do nascimento e, posteriormente, desenvolveu típicas características clínicas. Uma criança ossificação desenvolvido no quadríceps após uma injecção intramuscular na parte anterior da coxa esquerda com a idade de 2 meses. Outra criança inicialmente desenvolvido nódulos de tecido mole com a idade de 3 meses. Janoff et al. (1996) observaram achados clássicos da FOP em duas irmãs nativo-americanos meia com a mesma mãe afetada e diversos pais não afetados. Os resultados foram interpretados como sugerindo mosaicismo gonadal materna. Smith et al. (1996) reviu FOP com base nos 28 pacientes estudados por até 24 anos. Ossificação nos músculos esqueléticos grandes começaram desde o nascimento até 16 anos (média de idade de 4,6 anos), inicialmente em 25 pacientes no pescoço e parte superior músculos da coluna vertebral, e mais tarde em torno dos quadris, as articulações principais, e mandíbula.A taxa e extensão da deficiência não estava relacionado com o tempo de início. Não houve evidência de que qualquer forma de tratamento produziu um benefício consistente. O diagnóstico inicial era geralmente errado eo atraso médio no diagnóstico correto depois de ossificação ectópica começou foi de 2,7 anos (0-14). Este atraso deveu-se principalmente à falta de reconhecer o significado dos dedos anormais, que estavam presentes e, potencialmente, reconhecível ao nascer em todos os casos. As alterações radiográficas foram observável em outros ossos, como a coluna cervical e as metáfises dos ossos longos, onde exostose foram encontrados. Furuya et al. (2008) descreveu um homem de 62 anos de idade japonesa que desenvolveu dificuldade em mover os ombros na idade de 10 anos, devido a contraturas das articulações ambos os ombros. As contraturas articulares progrediu lentamente em suas extremidades, e ele era incapaz de andar com a idade de 36 anos e acamado na idade de 55 anos, no momento em que ele tinha espinha rígida, calvície, e perda auditiva sensorial, acompanhado por ossificação anormal, mas não insuficiência respiratória. Tinha também hypodactyly grave com os polegares curtos em ambas as mãos e um defeito grave de ambos os dedos grandes. Formação óssea extensa heterotópico foi visto radiograficamente. Seus pais morreram em idade avançada sem sintomas que lembram da FOP, e tinha dois irmãos saudáveis. Barnett et al. (2011) descreveu uma paciente do sexo feminino com a chamada "variante FOP", que teve normais dedos grandes dos pés e de início tardio de ossificação heterotópica e foi diagnosticada com espondilite anquilosante por vários anos. O paciente apresentou aos 21 anos de idade, com um 'back dura', mas tinha um normal de raio-x e foi tratada sem sucesso com sulfassalazina por um ano para 'espondiloartropatia não específica; "vários anos mais tarde ela foi tratada com sulfasalazina e metotrexato para continuar grave dor nas costas que foi diagnosticado como espondilite anquilosante, mas ela interrompido o tratamento depois de vários meses sem melhora. Naquela época, o paciente foi submetido a punção aspirativa por agulha fina de massa indolor de mandíbula que foi sugestivo de um processo reativo ou inflamatório no músculo esquelético, a massa completamente resolvida mais de 3 meses. Mais tarde, ela desenvolveu dor escapular direita que parecia ser miosite do rombóide direito maior, serrátil anterior, e os músculos intercostais na RM, o que se resolveu espontaneamente durante vários meses. Aos 27 anos de idade, após a avaliação de uma massa indolor na região da tireóide, o paciente teve radiografias simples e tomografia computadorizada da coluna inteira que revelou extensa ossificação do ligamento amarelo na coluna torácica e do ligamento interespinhoso na coluna lombar , bem como uma camada fina de ossificação do músculo trapézio direito e rombóide, consistentes com a ossificação da lesão inflamatória anterior. O diagnóstico da FOP foi sugerido com base nos achados clínicos e radiológicos, e exame revelou limitação significativa do pescoço e do movimento da coluna lombar, principalmente flexão e extensão, bem como duas pequenas massas assintomáticas ossificadas, uma sobre a escápula direita e uma sobre o direito inferior da coluna lombar. Exame clínico e radiológico dos pés foi normal; Barnett et al. (2011) afirmou que este foi apenas o quinto relatou paciente com FOP não afetados bilateralmente dedos grandes. Hammond et al. (2012)delinearam as características comuns faciais de 55 pacientes com FOP molecularmente confirmada por análise de sua "assinatura rosto '(diferenças de formato de rosto normalizada contra a idade e sexo controles pareados) e gráficos de assinatura associados rosto. A análise identificou 10 indivíduos afetados cuja face assinatura foi mais homogênea do que outros com FOP; características distintivas incluído o anteriormente identificado sobremordida reduzido mandíbula e maxilar, bem como baixa de orelhas, o subdesenvolvimento do cume órbita / supra-orbitária superior, e destaque infraorbital. Hammond et al. (2012) sugerem que a mutação da FOP canônica variável afeta a morfogênese pós-natal do esqueleto normotópico craniana no terço médio da face superior e mandíbula.

Características bioquímicas

Em um único caso, Beratis et al. (1976) encontraram níveis baixos de fosfatase alcalina em fibroblastos de pele cultivados. Shafritz et al. (1996) estudaram uma proteína morfogenética do osso ( 112264 ) a 7 ( 112,267 ) em linhas celulares linfoblastóides e linhas de fibroblastos semelhantes a células de tecido lesional e nonlesional de pacientes FOP. Entre as proteínas morfogenéticas dos ossos e mRNAs examinados, apenas BMP4 ( 112262 ) e o seu mRNA estavam presentes em níveis elevados em células derivadas de uma lesão precoce fibroproliferativa em um paciente com FOP. MRNA BMP4 foi expressa em linhas de células linfoblastóides de 26 de 32 pacientes com FOP, mas a partir de apenas um dos 12 indivíduos normais (P inferior a 0,001). BMP4 e seu mRNA foram detectados nas linhas celulares linfoblastóides de um homem com FOP e seus três crianças afetadas (duas meninas e um menino), mas não da mãe das crianças afetadas. Nos estudos de linhas celulares linfoblastóides de pacientes com FOP e controles, de la Pena et al. (2005) descobriram que os linfócitos FOP expressa seis vezes os níveis mais elevados de tipo IA BMP receptor (BMPR1A; 601299 ) na superfície das células em comparação com as células de controlo e demonstrou uma redução marcada na internalização ligando-estimulado e degradação de BMPR1A. Nas células de controlo, o tratamento aumentou a fosforilação BMP4 BMPR1A; nas células FOP, BMPR1A foi fosforilada a um nível elevado na ausência do ligando e não mostrou nenhum aumento na resposta de BMP4. Após o tratamento com o antagonista de noggin BMP, fosforilação BMPR1A diminuiu nas células de controlo, mas permaneceram constantes nas células FOP, indicando que a hiperfosforilação BMPR1A é independente da estimulação do ligando nas células FOP. De la Pena et al. (2005) concluiu que o tráfico do receptor alterada BMP pode desempenhar um papel significativo na patogénese FOP.

Diagnóstico

Kaplan et al. (1993) avaliação espécimes histopatológicos de 11 pacientes, todas as crianças, em quem a biópsia foram realizados para excluir uma lesão maligna. Em nenhum caso foi o diagnóstico da FOP considerados antes da biópsia. Em seis crianças os resultados foram interpretados como indicando fibromatose ou sarcoma, em um estágio inicial, antes do aparecimento radiográficos de ossificação. Estudos imunohistoquímicos de secções da lesão inicial demonstrado S-100 positividade antígeno antes da aparência histológica de tecido osteocondral diferenciada. As biópsias em todos os 11 pacientes apresentaram endocondral osteogênese que era normal, exceto para o site ectópica. Eles sugeriram que a biópsia não é necessária para fazer o diagnóstico por causa da consistência dos resultados no dedo grande do pé, e realmente deve ser evitado pois biópsia uniformemente agrava a condição. Lin et al. (2006)salientou a importância de examinar os pés das crianças com história de formação de osso heterotópico para chegar ao diagnóstico correto e evitar o risco de novas lesões. Kitterman et al.(2005) pesquisou os 269 pacientes-membros da Associação Internacional de FOP, que compreende mais de 90% de todos os pacientes com FOP conhecidos em todo o mundo, e recebeu 138 respostas ao questionário (taxa de resposta de 51%) de 25 países. Diagnósticos incorretos foram dadas inicialmente a 87% dos indivíduos com FOP, o diagnóstico mais comum foi o câncer incorreta. O período médio entre o início dos sintomas até o diagnóstico correto foi de 4,1 anos, eo número médio de médicos consultados antes do diagnóstico correto foi 6.Procedimentos invasivos desnecessários (biópsias) foram realizadas em 67% dos pacientes, e 68% receberam terapias inapropriadas. Quase metade dos respondentes (49%) relataram perda permanente de mobilidade resultantes de intervenções médicas invasivas que causou ossificação pós-traumático. Kitterman et al. (2005) também revisaram 184 Inglês-livros de idiomas em especialidades relevantes e descobriu que apenas 8% continham descrições adequadas da FOP, incluindo o cuidado que o trauma pode acelerar o processo de ossificação. Os autores concluíram que o dano iatrogênico resultante de falhas de diagnóstico para esta doença rara é comum no mundo inteiro e tem moldado a história natural da doença para os indivíduos mais afetados.

Genética Molecular

Shore et al. (2006) conduziram uma análise de ligação do genoma usando um subconjunto de cinco famílias com as características mais rigorosas e inequívoca da FOP, malformação congênita dos dedos grandes e ossificação heterotópica progressiva em padrões anatômicos característicos, em todos os membros da família afetados. Esta abordagem identificada ligação da FOP no cromossomo 2q23-q24, um intervalo de genética incluindo o gene ACVR1. A análise da sequência de todos os ACVR1 proteína exões codificantes e as junções de splice identificada uma mutação heterozigótica (R206H, 102576,0001 ) em todos os indivíduos examinados, incluindo todos os familiares 5 famílias utilizados para a análise de ligação, e em 32 de 32 pacientes com FOP esporádicas inequívocas características clínicas. Os indivíduos examinados com a mutação R206H incluído um indivíduo que foi anteriormente relatado por Semonin et al.(2001) com uma mutação no gene unverifiable NOG ( 602,991 ); ver Xu et al. ( 2002 , 2000 ). Em uma menina de 3 anos de idade, de Taiwan com displasia dos ossos do metatarso I e progressistas ossificante heterotópicos da coxa direita devido a vacinações de rotina e vários inadequadas intervenções cirúrgicas, Lin et al. (2006) identificaram uma mutação de novo R206H no gene ACVR1. Nakajima et al. (2007) identificaram a mutação R206H em 3 alheios esporádicos pacientes japoneses com FOP, indicando que esta mutação é comum e recorrente na população global. Em um homem de 62 anos de idade japonês com FOP lentamente progressiva, Furuya et al. (2008) identificaram heterozigosidade para uma mutação sem sentido de novo (G356D, 102576,0002 ) no gene ACVR1. A mutação não foi encontrada em seus irmãos não afetados ou em 150 controles. Os autores sugeriram que a longevidade do paciente e da progressão lenta da dificuldade respiratória pode ser relacionada com a posição da mutação G356D no domínio da cinase de proteína, em vez de na funcionalmente importante glicina / serina domínio rico em que a mutação R206H está localizado. Bocciardi et al . (2009)identificaram a mutação R206H em 15 dos 17 pacientes não relacionados italianos com FOP.Em dois pacientes não relacionados italianos, eles identificaram heterozigose para uma mutação diferente (R258S; 102.576,0003 ). Os autores observaram que houve uma variabilidade extrema entre os 17 portadores da gravidade da doença, além disso, dos dois pacientes com a mutação R258S, um não tinha a malformação dedão do pé, eo outro tinha a um 'bastante suave "grau.Clínica Variabilidade Kaplan et al. (2009) estudaram 112 pacientes com FOP, dos quais 104 eram casos esporádicos e 8 eram casos familiares. FOP clássica foi encontrado em 82 casos esporádicos e 7 casos familiares, enquanto que 20 casos esporádicos e um caso familiar teve FOP atípico. Os pacientes atípicos formou duas classes: os chamados "FOP-plus", em que os pacientes tinham as características clássicas que definem a FOP, mais uma ou mais características atípicas, e 'variantes FOP ", em que houve grandes variações em um ou ambos os dois clássicos características definidoras da FOP. O R206H mutação recorrente ACVR1 ( 102.576,0001 ) foi encontrada em todos os pacientes com FOP clássica ea maioria das pessoas com FOP-plus, enquanto que a mutação G356D ( 102.576,0002 ) ou novos ACVR1 mutações foram identificadas em pacientes com FOP e variantes em 2 casos de FOP-plus (ver, por exemplo,102576,0004 - 102576,0007 ). Kaplan et al. (2009) observou que todas as mutações em ACVR1 associados FOP em qualquer forma estavam localizados em ou adjacente à região reguladora GS ou sítio activo da quinase, e todos foram proteína predita por modelagem por homologia estrutura para activar a proteína ACVR1 e melhorar a sinalização do receptor . Em uma mulher de 20 anos de idade, com FOP, que teve um início tardio e curso relativamente leve da doença,Petrie et al. (2009) identificaram uma mutação heterozigosidade para R202I no gene ACVR1 (102576,0008 ). Em uma mulher de 52 anos de idade, com FOP, pela primeira vez por Smith et al. (1976) e, posteriormente, revisado por Connor e Evans (1982) , que nasceu com deformidades graves de redução de todos os dígitos, Petrie et al. (2009) identificaram uma mutação G328E heterozigotos ( 102.576,0008 ). Em uma paciente do sexo feminino com a variante da FOP, que teve normais dedos grandes dos pés e de início tardio de ossificação heterotópica e foi diagnosticada com espondilite anquilosante por vários anos, Barnett et al. (2011) identificaram heterozigotia para a mutação no gene R202I ACVR1.

História

Associação entre FOP e NOG Embora tenha havido relatórios indicam que as mutações no gene NOG ( 602,991 ) fazem com que FOP, numerosos estudos têm refutado esta associação. Porque as mutações no gene NOG, localizado no cromossoma 17, foi identificada em Sinfalangismo proximal ( 185,800 ), que tem algumas semelhanças fenotípicas ao envolvimento dos dígitos na FOP, Lucotte et al. (1999)sequenciada a região codificadora NOG no paciente FOP com pais normais que tinham sido descritas por Daltroff et al. (1992) e heterozigosidade encontrado por uma deleção de 42 pares de bases. Lucotte et al. (2000) , posteriormente realizada análise de ligação em sete 2 de geração de famílias originárias do Reino Unido, a França (3 famílias), Espanha, Tunísia e Síria e encontrou ligação com o cromossomo 17q21-q22. No entanto, em que o paciente estudado por Lucotte et al. (1999) e em 26 outros pacientes com FOP esporádica e 12 membros afetados de 4 famílias,Xu et al. (2000) não conseguiu encontrar mutações no gene NOG. A análise de ligação em 3 dos 4 classicamente afetados famílias multigeracionais FOP excluídos ligação da FOP ao locus NOG, na família restante, ligação ao cromossomo 17 não poderia ser excluída. Xu et al. (2000)observaram que a proteína de região de codificação do gene de NOG single-exon é extremamente rica em GC (67%), o que sugere que o gene pode ser altamente metilados e / ou susceptível de formação de estruturas secundárias, as condições que interferem com a a fidelidade da amplificação por PCR e pode explicar plausivelmente a supressão NOG relatado anteriormente e posteriormente inverificável no paciente com FOP. Lucotte et al. (2000)apurados 38 pacientes com FOP franceses através de questionários enviados aos médicos de clínica geral; 20 desses pacientes foram analisados ​​em mais detalhes usando registros médicos e questionários de pacientes. Apenas dois probandos representando possíveis casos familiares e seus familiares foram examinados pelos autores. O probando primeiro examinado foi uma mulher de 21 anos de idade, que apresentava uma malformação do esqueleto dos dedos do pé no momento do nascimento e ossificação esternocleidomastóideo observou aos 8 anos de idade.Seu pai e tio-avô paterno tinha hálux valgo, no entanto, o exame radiológico de seu pai não revelou outras anomalias ósseas, sugerindo que este não era um caso familiar. O probando outro que foi analisado foi um homem de 47 anos de idade, com uma forma "limitada" da doença, que era o único paciente ter se casado, não tinha má formação do esqueleto notado ao nascimento, ossificação desenvolvida do ombro esquerdo a 35 anos de idade, e tinha envolvimento maxilar.Ambos os pacientes tiveram biópsias, mas os resultados não foram relatados. , em 4 pacientes espanhóis com FOP, Semonin et al. (2001) relataram a heterozigosidade para 3 diferentes mutações no gene NOG. Xu et al. (2002) afirma que estas mutações descritas no gene NOG são erros de PCR, tal como descrito no estudo anterior ( Xu et al., 2000 ). Warman (2002) sugeriram que os resultados divergentes podem surgir problemas metodológicos de erro incluindo fenótipo possível e / ou a utilização de uma abordagem de PCR aninhada, o que aumenta a probabilidade de PCR induzida por artefactos; propôs que as fotografias e radiografias dos pacientes com FOP e mutações NOG ser publicadas e que as amostras de DNA de pacientes com putativas mutações causadoras de doenças FOP ser partilhada com outros laboratórios para confirmação independente, utilizando uma metodologia diferente. Em uma nota do editor comentando sobre a controvérsia a respeito do envolvimento do gene NOG na FOP, Carey (2002) afirmou que mais informações clínicas sobre os pacientes estudados por Semonin et al.(2001) , incluindo fotografias e radiografias, seria bem-vindo e que seria publicado em AJMG;Carey (2002) também pediu partilha de amostras de DNA para testes independentes, bem como a documentação dos estudos funcionais referidos por Fontaine et al. (2002) na sua resposta à Xu et al. (2002) e Warman (2002) . Usando o DNA disputado sequenciação técnicas previamente descritas por Semonin et al. (2001) que envolve uma abordagem nested PCR propensa a artefactos induzidas ( Xu et al, 2000. ; Warman, 2002 ), Lucotte et al. (2007) analisaram o gene NOG em 45 pacientes não relacionados com o diagnóstico de FOP e relatou a identificação de seis pacientes adicionais com uma mutação no NOG. Eles também identificaram heterozigosidade para a mutação R206H no gene ACRV1 em 23 pacientes, um dos quais já havia sido relatada a ter uma deleção de 42 pb no gene NOG ( Lucotte et al., 1999 ) e outro que tinha sido relatado para realizar um "polimorfismo raro 'em NOG ( Fontaine et al., 2005 ).Quanto à hipótese por Lucotte et al. (2007) que o estiramento polyGly do gene NOG em que se identificaram as mutações é um local de miristoilação, e Seemann Mundlos (2008) afirma que NOG não é uma proteína intracelular e não é processado no trecho polyGly, e, portanto, não é um substrato para miristoilação, eles concluíram que os dados experimentais em favor da hipótese miristoilação foram "completamente ausente". Observando que a partir de 2008, Lucotte não havia respondido ao convite de Carey (2002) para apresentar dados completos fenotípicas em todos os seus pacientes com mutações relatadas Nog e compartilhar amostras de DNA com outros laboratórios fora do seu consórcio de forma que testes independentes poderia ocorrer, Kaplan et al. (2008) concluiu que não havia nenhuma evidência plausível que as mutações no gene NOG causar FOP. Em resposta, Semonin et al. (2008) reiterou suas conclusões anteriores. Mapeamento Feldman et al. (2000) conduziram uma análise de ligação do genoma, usando quatro famílias afetadas com um total de 14 meioses informativas. Homem-a-homem transmissão do fenótipo FOP excluídos X-linked herança. Marcadores microssatélites altamente polimórficos abrangendo todos autossomas humanos foram amplificadas através da utilização de PCR. Ligação do fenótipo FOP foi encontrada para a região 4q27-q31 (lod score = 3,10 na fração de recombinação = 0,0). Eventos de superposição localizado o gene FOP putativo dentro de um intervalo de 36 cM delimitada por D4S1625 proximalmente e distalmente pela D4S2417. Estudos posteriores por Shore et al. (2006) excluiu ligação dessas famílias no cromossomo 4.

Modelo Animal

Kan et ai. (2004) geraram ratinhos overexpressing BMP4 sob o controlo do promotor da enolase neuronal específica (ENO2; 131360 ) e observado o desenvolvimento progressivo de ossificação heterotópica pós-natal endocondral, um fenótipo que coincida com as características anatómica, espaciais e temporais da FOP humano. O fenótipo foi completamente resgatado em duplo transgénicos camundongos que noggin também sobre-expressa, confirmando o papel da BMP4 na patogénese da doença. Em experiências de murídeo, Shimono et al. (2011) demonstraram que RARG ( 180190 ) agonistas são potentes inibidores da via intramuscular e subcutânea ossificação heterotópica. Os ratinhos transgénicos que expressam a Alk2 ( 102576 ) mutação Q207D, uma forma constitutivamente activa do receptor, que está relacionada com a FOP-ALK2 causando mutação R206H ( 102576,0001 ), foram tratados com o agonista RARG CD1530. Ossificação heterotópica foi essencialmente evitada nos ratos tratados com mutante, em comparação com a ossificação heterotópica maciça que se desenvolveram nos ratinhos de controlo.

Veja também:

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▸ Contribuintes: Marla JF O'Neill - actualização: 2012/11/02 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/04 ▸ História Edit: carol: 11/02/2012