Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
INTRODUÇÃO
A síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO, OMIM 270400)
é uma doença genética da biossíntese do colesterol de
transmissão autossómica recessiva caracterizada por
um padrão de dismorfias faciais minor (ptose, narinas
antevertidas, micrognatia, fenda palatina, úvula bífida),
alterações dos membros (sindactilia do segundo e terceiro
dedos dos pés, polidactilia pós-axial) e malfomações
congénitas múltiplas incluindo pseudohermafrodismo no
sexo masculino, hipolobulação pulmonar, agenesia renal,
malformações cardíacas e cerebrais bem como
atraso crescimento, hipotonia neonatal e atraso mental
(1). Estima-se que a sua incidência possa variar entre
1:22 000 (2) e 1:60 000 (3) consoante as populações.
Na origem da doença está um défice da enzima 7-
dehidrocholesterol reductase (EC 1.3.1.21) codificada
pelo gene DHCR7, localizado no cromossoma 11q13,
responsável pela conversão de 7-dehidrocolesterol em
colesterol (4,5). Este bloqueio tem consequências graves
para o desenvolvimento intra-uterino fetal, dadas as
múltiplas funções biológicas desempenhadas por este
lípido neutro.
No passado foram descritas duas formas de síndrome
de Smith-Lemli-Opitz com base no fenótipo clínico
observado: o tipo II correspondente a uma apresentação
grave e incompatível com a vida e o tipo I que inclui os
fenótipos menos graves da patologia. Contudo, as bases
bioquímicas e moleculares são as mesmas e os fenótipos
traduzem simplesmente diferentes níveis de actividade
enzimática residual (6).
Os autores apresentam um caso de diagnóstico prénatal
(DPN) de síndrome de Smith-Lemli-Opitz às 19
semanas de gravidez, numa família sem história positiva,
com base na detecção de níveis diminuídos de colesterol
no líquido amniótico (LA) e presença dos seus precursores
7-dehidrocolesterol e de 8-dehidrocolesterol bem como
a sua confirmação molecular. Os autores revêem também
o estado actual do conhecimento no que se refere
diagnóstico pré-natal de síndrome de Smith-Lemli-Opitz.
A síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO) é uma síndrome polimalformativa de natureza metabólica e transmissão
autossómica recessiva, caracterizada por um padrão de dismorfias faciais minor, anomalias congénitas de vários
órgãos, atraso de crescimento e atraso mental. É causada por um defeito da enzima 7-dehidrocolesterol reductase,
responsável pelo último passo da via metabólica da síntese do colesterol. A síndrome de Smith-Lemli-Opitz
caracteriza-se por níveis diminuídos de colesterol e concentrações altas do seu precursor 7-dehidrocolesterol.
Os autores relatam o caso de uma gravidez com rastreio pré-natal integrado positivo para trissomia 21 e níveis séricos
de estriol não conjugado particularmente baixos. O cariótipo fetal revelou uma constituição cromossómica 46,XY.
Ecograficamente havia a registar uma translucência da nuca aumentada às 11 semanas de gestação e, às 18 semanas
ambiguidade genital, encurtamento dos fémures, cardiopatia lábio leporino e atraso de crescimento intra-uterino. A
suspeita bioquímica e ecográfica de síndrome de Smith-Lemli-Opitz foi confirmada pela demonstração de níveis baixos
de colesterol e níveis altos de 7-dehidrocolesterol e 8-dehidrocolesterol no líquido amniótico. Após interrupção médica
da gravidez às 20 semanas, foi realizada a análise mutacional do gene DHCR7 em DNA extraído de tecidos fetais, a
qual demonstrou homozigotia para a mutação comum IVS81G>C associada a fenótipos graves. Os autores fazem
também uma revisão da literatura respeitante ao diagnóstico pré-natal de síndrome de Smith-Lemli-Opitz.
Palavras-chave: Síndrome Smith-Lemli-Opitz, estriol, 7-dehidrocolesterol, colesterol, DHCR7, diagnóstico pré-natal,
translucência da nuca, ambiguidade sexual, IVS81G>C
ARQUIVOS DE MEDICINA Vol. 19, Nº 1-2
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CASO CLÍNICO E MÉTODOS
Casal jovem saudável não consanguíneo com história
familiar e clínica irrelevante (gesta -1, para- 0). A primeira
ecografia efectuada às 11 semanas de gestação revelou
uma translucência da nuca (TN) aumentada (4mm). O
rastreio pré-natal integrado para síndrome de Down (7),
revelou um risco aumentado de síndrome de Down 1 em
18, a termo, trissomia 18 de 1 em 220 e um risco de
síndrome de Smith-Lemli-Opitz de 1 em 20, baseado nos
valores da translucência da nuca e dos níveis dos
seguintes marcadores: às 11 semanas e 5 dias PAPP-A
de 0.58 múltiplos da mediana (MoM) e, às 14 semanas e
5 dias, α-fetoproteína de 1.03 MoM, estriol não conjugado
(uE3) de 0.29 MoM, fracção β da gonadotrofina coriónica
humana livre (β-hCG) de 0.42 MoM e inibina-A de 1.21
MoM. Foi usado o programa Alpha (Logical Medical
Systems, Ltd) para os cálculos de risco.
Amniocentese foi efectuada às 14 semanas e 5 dias,
e a análise citogenética dos amniócitos cultivados revelou
um cariótipo normal 46,XY. A ecografia morfológica, às
18 semanas, revelou um atraso de crescimento intrauterino,
lábio leporino bilateral, ambiguidade sexual,
encurtamento dos fémures e cardiopatia. A
ecocardiografia fetal confirmou a existência de
comunicação inter-auricular/aurícula única.
A análise conjunta dos estudos efectuados e dos
resultados encontrados sugeriu como hipótese de
diagnóstico mais provável a síndrome de Smith-Lemli-
Opitz. Procedeu-se então à análise cromatográfica dos
esteróis no sobrenadante do líquido amniótico (que tinha
sido colhido para cariótipo e conservado congelado
a -20ºC). A metodologia utilizada corresponde à adaptação
de protocolos descritos na literatura (8). Este estudo
revelou a existência de níveis diminuídos colesterol (6
mmol /L; controlos normais: 9 - 23 mmol/L) bem como a
Fig. 1 - Análise dos esteróis do líquido amniótico por cromatografia de fase gasosa com espectrometria de massa em
modo de ião selectivo.A – Líquido amniótico normal; B – Líquido amniótico positivo para Síndrome Smith-Lemli-Opitz.
Esteróis identificados: 1) padrão interno – epicoprostanol; 2) colesterol; 3) 8-dehidrocolesterol; 4) 7-dehidrocolesterol.
Cardoso ML et al Diagnóstico Pré-Natal de Síndrome Smith-Lemli-Opitz
25
presença de 7-dehidrocolesterol (7,5 mmol /L; controlos
normais: <>C.
Seguidamente foi feito aconselhamento genético ao
casal, tendo-lhes sido explicado o risco de recorrência de
25%. Cerca de ano e meio depois, o casal recorreu à
consulta por nova gravidez de 17 semanas, tendo sido
oferecido diagnóstico pré-natal específico para síndrome
de Smith-Lemli-Opitz que revelou um feto não afectado.
DISCUSSÃO
O colesterol é o principal esterol dos tecidos humanos.
Este lípido neutro tem duas origens: é fornecido pela
alimentação e é sintetizado in vivo através de uma via
metabólica complexa. A maior parte do colesterol
necessário ao desenvolvimento fetal é produzido pelo
próprio feto (9,10). Assim, um défice na biossíntese do
colesterol constitui um erro hereditário do metabolismo
com expressão pré-natal, manifestando-se habitualmente
através de malformações várias que reflectem a
importância das funções que o colesterol desempenha
no organismo (11).
O diagnóstico pré-natal assenta na conjugação de
metodologias que permitam pôr em evidência a dupla
faceta desta patologia: (i) a síndrome polimalformativa e
(ii) as alterações metabólicas.
Ecografia
Na suspeição de um caso de síndrome de Smith-
Lemli-Opitz a ecografia constitui como um exame
importante, permitindo detectar alterações no
desenvolvimento fetal.
De acordo com um trabalho recente de análise
retrospectiva de 30 casos (12), as manifestações antenatais
desta patologia incluem: (i) no primeiro trimestre,
aumento da translucência da nuca em cerca de 26% dos
casos, (ii) no segundo trimestre (entre as 20 e 22 semanas)
edema da nuca (26%), malformações renais (26%),
polidactilia (10%), ambiguidade sexual (6%),
malformações cerebrais (10%), malformações cardíacas
(10%) e ACIU (20%), (iii) na ecografia de terceiro
trimestre (30 - 34 semanas) ACIU em 46% dos casos,
pelo que este constitui a manifestação ante-natal mais
frequente de síndrome de síndrome de Smith-Lemli-
Opitz identificada. Só em 6% dos casos referidos foi
possível detectar um conjunto de cinco anomalias,
configurando uma apresentação típica, que orientou
fortemente o diagnóstico e em 16% dos casos todas as
ecografias efectuadas foram consideradas normais (12).
Estes dados demonstram que o diagnóstico ecográfico é
por si só insuficiente e que por vezes as malformações
presentes são subtis, não sendo detectadas no período
pré-natal.
No caso que relatamos a associação de translucência
da nuca aumentada (no rastreio do primeiro trimestre)
com um conjunto de anomalias que incluíam ACIU,
ambiguidade sexual, lábio leporino, encurtamento dos
membros e comunicação intra-auricular constituiam
indicação para realização de amniocentese para
diagnóstico de uma eventual anomalia cromossómica.
Estriol não conjugado
O facto de a mãe ter efectuado o rastreio bioquímico,
foi também um aspecto determinante para a efectivação
deste diagnóstico: um valor baixo de estriol livre (0,29
MoM) combinado com as alterações ecográficas é
altamente sugestivo de uma alteração na
esteroidogénese. Esta associação explica-se pelo facto
de os défices na síntese do colesterol originarem
hipocolesterolemia fetal com diminuição na quantidade
de colesterol disponível para a síntese de estriol (que se
apresentará baixo), para a construção de membranas
celulares essencial num período de divisão celular intensa
e para interagir com as proteínas sonic hedgehog
moduladoras da embriogénese que se sabe serem
activadas pelo colesterol (dando por conseguinte origem
a ACIU e malformações). Pelas mesmas razões um
estriol normal poderá ser encontrado nas formas ligeiras
da síndrome (13).
De acordo com alguns autores a combinação de
rastreios bioquímicos pré-natais que incluam o
doseamento de estriol livre no sangue materno com uma
vigilância ecográfica cuidada virão no futuro ajudar no
diagnóstico de mais casos desta síndrome (12,14). A
maior dificuldade encontra-se na definição de critérios
globalmente aceites na selecção dos casos suspeitos e
que deverão ser testados para 7-dehidrocolesterol. Com
base na sua experiência há vários autores (14-16) que
sugerem que se testem para síndrome de Smith-Lemli-
Opitz as gestações em que se verifiquem simultaneamente
as três condições seguintes:
1. Marcadores séricos maternos sugestivos de risco
aumentado para trissomia 18 ou 21 (com registo de
estriol baixo).
2. Cariótipo normal.
3. Alterações ecográficas.
De acordo com este critério, o nosso caso teria sido
seleccionado para estudos complementares, permitindo
o diagnóstico.
Isoladamente, os níveis baixos de estriol livre não
constituem um bom indicador na selecção de casos para
diagnóstico pré-natal de síndrome de Smith-Lemli-Opitz
(3,13,17) pois existem outras causas mais frequentes às
quais se pode imputar essa situação, nomeadamente:
morte fetal, anencefalia, hipoplasia congénita das supraARQUIVOS
DE MEDICINA Vol. 19, Nº 1-2
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renais e défice em sulfatase dos esteróides entre outras
(3,17).
Ensaios bioquímicos específicos
Até à descoberta do defeito metabólico responsável
pela síndrome de Smith-Lemli-Opitz, o diagnóstico prénatal
disponibilizado às famílias (com uma criança
afectada previamente diagnosticada) era efectuado por
ecografia. A partir do momento em que as bases
bioquímicas da síndrome de Smith-Lemli-Opitz foram
esclarecidas, esta situação alterou-se (4) e foram
efectuados estudos retrospectivos, para estabelecer
metodologias laboratoriais destinadas ao diagnóstico
pré-natal prospectivo de casos de risco (8,16). As mais
utilizadas consistem no doseamento dos esteróis
presentes no líquido amniótico (8,16,18,19), podendo
também efectuar-se a determinação da actividade
enzimática da 7-dehidrocolesterol reductase em
vilosidades coriónicas ou amniócitos cultivados (20),
embora seja uma abordagem mais onerosa e demorada.
É possível que no futuro teste de eleição seja de natureza
não invasiva através da identificação de esteróis
“anómalos” (derivados do 7-dehidrocolesterol) na urina
materna (21).
No caso que descrevemos, o diagnóstico pré-natal de
síndrome de Smith-Lemli-Opitz foi feito mediante a
determinação dos níveis de 7-dehidrocolesterol e
8-dehidrocolesterol no líquido amniótico por cromatografia
gasosa com espectrometria de massa em módulo de ião
selectivo por ser uma metodologia altamente sensível.
Verificou-se que o colesterol (principal esterol dos
mamíferos) estava baixo 6μmol /L e que o seu precursor
7-dehidrocolesterol apresentava uma concentração
elevada (sendo superior à do próprio colesterol -
7,5μmol /L). Estes dados favorecem a hipótese de
estarmos perante um défice enzimático severo, a qual é
reforçada pela positividade do teste efectuado sobre
líquido amniótico colhido às 14 semanas de gestação
quando a indicação mais comum é da sua execução após
as 18 semanas, para diminuição do risco de falsos
negativos por baixa concentração dos compostos
marcadores.
Estudos moleculares
Com a clonagem e localização cromossómica do
gene DHCR7 em 11q12-13 (22-24) tornou-se possível
conhecer o espectro mutacional responsável pela
síndrome de Smith-Lemli-Opitz em diferentes populações
e foram ensaiadas algumas tentativas de correlação
genótipo-fenótipo (25,26). Além disso tornou-se possível
o diagnóstico pré-natal molecular de síndrome de Smith-
Lemli-Opitz com base na identificação de mutações no
gene DHCR7 (27-30).
No nosso caso a análise mutacional só foi efectuada
após o diagnóstico bioquímico de síndrome de Smith-
Lemli-Opitz e revelou um feto homozigótico para a
mutação IVS8-1G>C, a mais frequente nos caucasianos.
Esta é uma mutação nula, conduzindo à inexistência de
enzima activa pelo que o fenótipo que lhe está associado
é extremamente grave e incompatível com a vida. Este é
o sétimo caso com homozigotia para esta mutação referido
na literatura (23,25,28) no entanto é provável que dada a
elevada mortalidade peri-natal associada a homozigotia
para mutações nulas, esta situação esteja subvalorizada.
Vários autores defendem que na autópsia de fetos
com malformações múltiplas seja incluído para além do
estudo genético a análise dos esteróis se a síndrome de
Smith-Lemli-Opitz é minimamente suspeito (6). A
investigação molecular pode também ser efectuada em
amostras de DNA extraído de produtos de abortamento
ou placentas de fetos com malformações em que a
fetopatologia equacione a hipótese de síndrome de Smith-
Lemli-Opitz e não existam produtos adequados para
análise bioquímica (31).
CONCLUSÃO
Este foi o primeiro diagnóstico pré-natal positivo para
síndrome de Smith-Lemli-Opitz, completamente
caracterizado (em termos, bioquímicos e moleculares)
em Portugal numa família sem história prévia de
abortamentos ou de fetos com malformações.
Este caso ilustra bem a ideia de que o diagnóstico prénatal
de síndrome de Smith-Lemli-Opitz deve ser
considerado, em termos prospectivos, nas gestações em
que houver registo de anomalias ecográficas e que
cursem com um estriol baixo no rastreio bioquímico
materno do segundo trimestre.
Dado que por vezes as malformações só são
detectadas tardiamente, e nalguns casos a amniocentese
pode ter sido realizada algumas semanas antes, é
necessário que se introduza de modo mais sistemático a
prática de separar, congelar e conservar cerca de 3 ml de
sobrenadante do líquido amniótico, para eventuais ensaios
bioquímicos que venham a ser necessários, tal como
ocorreu no presente caso.
Deve ser sublinhado que, face ao estado actual do
conhecimento, só conseguimos diagnosticar
prospectivamente casos de síndrome de Smith-Lemli-
Opitz com fenótipo moderado a grave. O diagnóstico prénatal
de formas ligeiras continua a só ser possível quando
existe um caso índex caracterizado. Nestas variantes
menos graves os níveis de colesterol estão muitas vezes
no limiar da normalidade, pelo que os níveis de estriol
serão normais e as malformações minor presentes podem
não ser detectadas na ecografia fetal convencional.
Cardoso ML et al Diagnóstico Pré-Natal de Síndrome Smith-Lemli-Opitz
27
Correspondência:
Dr.ª Maria Luís Cardoso
Unidade de Biologia Clínica
Instituto de Genática Mádica Jacinto Magalhães
Praça Pedro Nunes, 88
4099-028 Porto
e-mail: mluiscardoso@gm.min-saude.pt
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