| M1 gangliosidose, Tipo III | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Títulos alternativos; símbolos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gangliosidose, generalizada GM1, tipo adulto gangliosidose, generalizada GM1, tipo crônica gangliosidose, generalizada GM1, TIPO III gangliosidose, generalizada GM1, TIPO 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gene Relacionamentos fenótipo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Sinopse clínica | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEXTO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque o tipo III-GM1 gangliosidose é causada por uma mutação no gene que codifica beta-galactosidase-1 (GLB1; 611.458 ). Para uma discussão geral de classificação e heterogeneidade fenotípica de GM1 gangliosidose, ver tipo I ( 230500 ). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Descrição | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| GM1 gangliosidose do tipo III é uma doença de depósito lisossômico autossômica recessiva caracterizada pela neurodegeneração e leves alterações esqueléticas. Idade em intervalos de início de 3 a 30 anos. O distúrbio é menos grave do que GM1 gangliosidose-tipos I e II ( 230600 ). Tipo III mostra extrema variabilidade clínica, com alguns pacientes que têm apenas sinais neurológicos focais, tais como distonia, e outros que têm envolvimento mais grave com sinais extrapiramidais e retardo mental. GLB1 actividade enzimática normalmente varia desde cerca de 4 a 10% dos valores de controlo ( Suzuki et al., 2001 ). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wenger et al. (1974) descreveu a deficiência de beta-galactosidase em adultos jovens. Loonen et al. (1974) relataram um paciente com tipo III GM1 gangliosidose-que teve início angioceratoma na idade de 8 anos, disfunção cerebelar e início visão diminuindo com a idade de 16, e se encaixa mioclônicas, deterioração intelectual e engrossamento do início rosto aos 22 anos. Suzuki et al . (1977) relataram 2 irmãos japoneses, com idades entre 34 e 30 anos, respectivamente, com a forma adulta do GM1 gangliosidose. Eles tiveram a doença piramidal e extrapiramidal progressiva, com atrofia muscular generalizada sem dismorfismo ou macular vermelho-cereja pontos. Suzuki et al.(1978) encontraram uma maior acumulação GM1 em fibroblastos da pele cultivados de pacientes. No entanto, a acumulação foi menor do que a observada em pacientes com doença de tipo I infantil, indicando uma correlação de material de armazenagem com a gravidade da doença. Por estudos de complementação de células, Suzuki et al.(1979) confirmaram que os japoneses adultos tinham uma forma variante de beta-galactosidase de deficiência.Stevenson et al. (1978) relataram 3 pacientes de 2 famílias com tipo III GM1 gangliosidose. Tudo teve início por idade de 4 anos, mas mostrou a sobrevivência até a idade adulta. Um menino afetado tinha sinais de gagueira, hiperatividade, retardo mental, espasticidade e ataxia. Exame radiográfico na idade de 19 anos mostrou irregularidade escoliose, das placas vertebrais, achatados corpos vertebrais, e displásicas cabeças femorais. Outra criança desenvolveu dificuldades de locomoção em 3 anos de idade e mostrou deterioração progressiva com perda da fala e no desenvolvimento de movimentos coréicos e espasticidade progressiva. O terceiro paciente começou a deteriorar com a idade de 3 anos. Ele nunca aprendeu a falar claramente, desenvolvido movimentos da mão anormais, e mostrou retardo mental. Ele teve espasticidade generalizada, movimentos atetóide e rigidez. Nenhum dos pacientes tinha visceromegalias ou manchas vermelhas maculares. Stevenson et al. (1978) afirma que estes pacientes tinham um fenótipo mais grave do que normalmente observado em tipo III, mas menos graves do que no tipo I e tipo II. Wenger et al. (1980) descreveu um irmão e uma irmã, de 19 anos e 25 anos, respectivamente, com ataxia, deterioração intelectual leve, fala arrastada, discretas alterações vertebrais e pouco, se algum, visceromegalias. Um defeito primário na beta-galactosidase foi indicado pelos valores de semi-normal em muitos parentes, incluindo ambos os pais, e pelos níveis normais de sialidase. Complementação com tipo infantil I gangliosidose GM1, não ocorreu, indicando que era uma forma variante do referido distúrbio. Chakraborty et al.(1994) forneceu o seguimento da família relatada por Wenger et al. (1980) . A 38-year-old irmão, irmã e 32 anos de idade, teve o desenvolvimento da infância normal, mas o desenvolvimento da fala atrasada ou com defeito.Neurológica workup da irmã aos 19 anos mostrou um defeito na articulação e comprometimento da parte superior e coordenação de membros inferiores. Aos 38 anos, ela mostrou uma gagueira grave e progressiva, hiperativas reflexos profundos, especialmente nas pernas e pés cavos. Inteligência, a função do nervo craniano, e exame de fundo de olho foram normais. Substituição da anca bilateral total havia sido exigido, com a idade de 33 anos. O irmão mostrou disartria progressiva, ataxia moderada e tremor de intenção, mas exames de fundo de olho de nervos cranianos estavam normais. Achatamento do corpo vertebral, cifose progressiva e subluxação do quadril direito foram características. Ambos os lados da família se originou a partir de uma pequena cidade no oeste da Dinamarca. Goldman et al. (1981) e Kobayashi e Suzuki (1981) relatou um homem de 27 anos de idade, com GM1 gangliosidose-que experimentou uma distonia lentamente progressiva, que começou por volta da idade de 4 anos.Distonia afetado principalmente o rosto e membros e se tornou incapacitante. Mioclonia, convulsões e macular vermelho-cereja pontos nunca foram observados. Exame post-mortem revelou armazenamento intraneuronal, localizada predominantemente para o gânglio basal, em que os neurônios contido redondas, inclusões multilamellated. Outras áreas do sistema nervoso central apareceu relativamente pouco afetado, apesar de pequenas dilatações basilar foram observadas em neurônios piramidais corticais dispersos e dendritos das células de Purkinje mostrou inchaços focais. Células vacuoladas do sistema reticuloendotelial foram observados, incluindo as células de Kupffer e histiócitos no baço, medula e do tracto intestinal. A análise química revelou uma deficiência beta-galactosidase generalizada com acúmulo específico de gangliosídeo GM1 nos gânglios basais. Uyama et al.(1992) descreveram três irmãos japonês com tipo III GM1 gangliosidose apresentando-se como distonia. Os pacientes foram examinados em idades de 28, 31 e 33 anos. Eles haviam desenvolvido disartria com caretas na primeira infância. Como adultos, todos tinham distonia generalizada que não desaparece quando os pacientes foram deitada ou sentada relaxada. De imagens do cérebro mostraram lesões simétricas bilateralmente de alta densidade apenas no putamen. Yoshida et al. (1992) relataram 16 pacientes japoneses com adulto GM1 gangliosidose-de 10 famílias não relacionadas. A idade de início variou de 3 a 30 anos. As principais manifestações clínicas eram marcha e distúrbios da fala causados por hipertonia muscular persistente. Distonia, fazer caretas, e parkinsonismo eram comumente vistos. Dismorfismo, visceromegalias, e perturbações mentais graves não foram observados. Chakraborty et al. (1994) relataram um paciente de 21 anos de idade, com o tipo III-GM1 gangliosidose que apresentou a idade de 3 anos, com dificuldades de fala que continuaram como uma gagueira grave. O exame neurológico demonstrou tetraparesia espástica, especialmente nas pernas, com um andar de tesoura. O paciente tinha um histórico de incontinência urinária. Nervo craniano e exames de fundo de olho, assim como o intelecto, eram normais. A ressonância magnética mostrou alargamento ventricular leve. O paciente também foi descrito como tendo baixa estatura e escoliose. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características bioquímicas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Os primeiros estudos de complementação em células de pacientes com tipos I, II, III e gangliosidose GM1-produziram resultados contraditórios. Embora mutante beta-galactosidase-1 em diferentes tipos é devida a mutações alélicas no mesmo locus, alguns estudos mostraram complementação entre os tipos diferentes (ver, por exemplo, Galjaard et al., ( 1975 , 1975 ) e Koster et ai., 1976 ; Reuser et al, 1979. ). No entanto, em uma revisão detalhada, O'Brien e Norden (1977) discutiu várias explicações possíveis para a descoberta de complementação entre diferentes tipos de GM1-gangliosidose, incluindo alterações de estrutura terciária e proteína-proteína interação entre diferentes monômeros mutantes. O'Brien e Norden (1977) argumentou que as descobertas de complementação não implica necessariamente que os diferentes tipos de GM1 gangliosidose-foram nonallelic.Taylor et al. (1980) relataram estudos bioquímicos de 2 dos pacientes reportados por Stevenson et al. (1978) . Beta-galactosidase diferiam em pH óptimo, a desnaturação pelo calor, a cinética de NaCl, e a mobilidade electroforética de cada uma das outras e do normal. Nenhuma complementação foi encontrada em estudos de fusão celular. Os autores concluíram que os 2 pacientes tinham diferentes mutações primárias no locus da beta-galactosidase que eram provavelmente de natureza estrutural. Mutoh et al. (1988) demonstraram propriedades alteradas da enzima mutante e alterados pesos moleculares aparentes de a enzima isolada a partir do fígado de um paciente adulto com a forma de GM1 gangliosidose. Os resultados sugerem que alguns doentes com a forma adulta têm uma enzima estruturalmente alterados. Hoogeveen et al. (1986) mostraram que as mutações em alguns casos de formas infantis e adultas de GM1-gangliosidose interferir com a fosforilação do precursor da beta-galactosidase. Como resultado, o precursor é segregado em vez de ser compartimentado para os lisossomas e posteriormente processadas. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nos irmãos afetados relatados por Wenger et al. (1980 ), Chakraborty et al. (1994) identificaram heterozigosidade composto por 2 mutações no gene GLB1 ( 611458,0013 ; 611458,0022 ). Em 6 pacientes japoneses com o adulto / de forma crónica gangliosidose GM1, Nishimoto et al. (1991) identificaram uma mutação no gene GLB1 (I51T;611458,0004 ). Yoshida et al. ( 1991 , 1992 ) também encontraram a mutação I51T em pacientes japoneses com GM1 gangliosidose adulto. Todos os pacientes, exceto um homozigotos. Um paciente era um heterozigoto composto com uma mutação R457Q ( 611458,0008 ). Clinicamente, o paciente heterozigose composta apresentavam manifestações neurológicas mais graves e um curso clínico mais rápido do que os homozigotos. O alelo I51T mostrou 5,28-7,28% de actividade enzimática residual, ao passo que o doente heterozigótico composto tinha 4,24% de actividade residual. As mutações que causam atividade enzimática residual parecia estar relacionada com a gravidade das manifestações clínicas, mas outros fatores genéticos ou ambientais provavelmente também contribuiu para o fenótipo, desde que houve uma variação considerável na idade de início e evolução entre os homozigotos I51T. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Veja também: | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alroy et al. (1994) ; Yamamoto et al. (1974) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| REFERÊNCIAS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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domingo, 19 de agosto de 2012
Gangliosidose, Tipo III M1
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