Reposição Enzimática (video)

G.E.D.R. na Terceira Conferencia Estadual dos Direitos da Pessoa com Deficiência de São Paulo

Insônia familiar fatal, IFF

Insônia familiar fatal, IFF

Títulos alternativos; símbolos

INSÔNIA, familiar fatal

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 20p13 Insônia, familiar fatal 600072 RPPN 176640

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada, pois a insônia familiar fatal (FFI) é associado com a mutação no gene da proteína prion (RPPN; 176.640 ).

Descrição

Insônia familiar fatal é uma doença priônica mostrando herança autossômica dominante. Caracteriza-se clinicamente por insônia com ou sem um estado de sonho diurno, alucinações, delírio e anterior disautonomia motor e deterioração cognitiva. FFI é especificamente associada com a mutação asp178-a-asn do gene PRNP (D178N; 176640,0010 ), quando o aminoácido na posição 129 é a metionina (M129V; 176640,0005 ). A mutação D178N e os resultados val129 alélicas na doença de Creutzfeldt-Jacob (CJD; 123.400 ) (ver 176640,0007 ) ( Goldfarb et ai, 1992. ). CJD normalmente se apresenta com demência, ataxia, mioclonias e outros movimentos anormais, no entanto, há considerável sobreposição clínica e patológica entre FFI e CJD, e alguns indivíduos com D178N e met129 pode se apresentar com um fenótipo sugestivos de CJD. Assim, FFI e CJD pode ser visto como extremos de um espectro fenotípica (resumo por Zarranz et al., 2005 ).

Características Clínicas

Lugaresi et al. (1986) relataram um homem de 53 anos de idade que se apresentou com insônia progressiva e sinais de disautonomia, incluindo febre, sudorese, miose e distúrbios do esfíncter. Estado de sonho, disartria, tremor, mioclonia e posteriormente desenvolvido e levou ao coma e à morte depois de 9 meses. Duas irmãs dos familiares de pacientes e muitos mais de 3 gerações havia morrido de uma doença similar. Estudos patológicas dos cérebros de o paciente e uma das suas irmãs mostrou degeneração neuronal grave, com astrocitose reactiva limitado aos núcleos anterior e dorsomedial talâmica e sem espongiose ou alterações vasculares ou inflamatórias. Embora difusas processos degenerativas do sistema nervoso afectam frequentemente o tálamo, esta desordem parecia ser uma doença geneticamente determinada degenerativa limitado a núcleos talâmicos seleccionado. Parchi et al. (1995)encontrou protease resistente à proteína do prião na massa cinzenta, mas não na substância branca dos órgãos periféricos de 9 indivíduos autopsiados com insônia familiar fatal. Em geral, o grau de mudança histopatológica correlacionada com a quantidade da proteína anormal. No entanto, o núcleo talâmico mediodorsal mostrou perda neuronal severa e astrogliose em associação com quantidades relativamente modestas de proteína prion anormal, sugerindo os autores uma maior vulnerabilidade desta região. Medori (1990) relatou que, apesar de uma busca minuciosa para casos semelhantes na literatura e através de neurologistas e neuropatologista, os únicos casos adicionais que encontraram eram membros da mesma tribo: 4 em um ramo da família que emigrou da Itália para a Bélgica e França e 1 da filial italiana da família. duramente et al. (1999) apresentou um grande kindred alemão com insônia familiar fatal. A análise genética molecular do gene PRNP confirmou que a mutação D178N segregados com metionina no codão 129 polimórfica em todos os 7 pacientes afectados examinados. Os autores observaram um amplo espectro de apresentações clínicas e enfatizou a dificuldade em estabelecer o diagnóstico da insônia familiar fatal em bases clínicas e patológicas sozinho. Eles foram incapazes de confirmar o relacionamento relatado anteriormente entre o estado do polimorfismo M / V no códon 129 e idade de início da doença. Spacey et al. (2004) descreveram uma família de origem chinesa em que pelo menos 6 membros que medem 4 gerações foram afectados com autossómica dominante insónia fatal familiar. Aos 36 anos, o proband apresentado com insônia mioclonia e refratária com somniloquism e promulgação sonho. Ele mais tarde desenvolveu diplopia intermitente, disfagia, disartria, ataxia, demência e disautonomia, e morreu 12 meses após o início. Exame neuropatológico mostrou severa perda neuronal e gliose no tálamo, principalmente na ventral dorsal, anterior medial, dorsal lateral, e núcleos pulvinar. PrP (Sc) foi amplamente distribuído por todo o cérebro. A análise molecular do gene PRNP identificado a mutação D178N e homozigotia para met129. Dauvilliers et al. (2004)relatou um francês com FFI geneticamente confirmada e heterozigose para o polimorfismo met/val129 (176.640,0005 ) que relataram comportamento pseudohypersomnia em vez de insônia. Ele apresentou na idade de 41 anos com cansaço progressivo, depressão severa, e episódios de diplopia vertical. Dezoito meses mais tarde, ele desenvolveu grave ataxia de marcha e disautonomia, incluindo hipertermia, sudorese, disúria, e impotência sexual, sem alterações na pressão arterial. Ele relatou hipersonia com alucinações noturnas freqüentes e agitação. Estudos do sono e actigrafia realizada 2,5 anos após o início da doença mostrou total desorganização da estrutura fisiológica do sono com redução drástica de total de sono, o sono NREM e sono REM, a atividade e repouso normal. Estudos mostraram neuroendócrinos perturbação dos ritmos circadianos de plasma melatonina, hormona de crescimento, e de cortisol. CSF hipocretina-1 (Hcrt; 602.358 ), os níveis eram normais. No entanto, a oscilação do paciente temperatura de 24 horas, ciclo sono-vigília, e actividade resto conservada uma distribuição circadiano, sugerindo o funcionamento normal do relógio biológico, os núcleos supraquiasmáticos. Dauvilliers et al. (2004) sugeriram uma lesão central que funcionalmente corrompido os ritmos neuroendócrinos no que diz respeito a núcleos supraquiasmáticos. Dimitri et al. (2006) relataram um homem 18-year-old com FFI que se apresentou com distúrbios psicóticos de humor com características catatônicos. Ele desenvolveu insônia total, mostraram deterioração neurológica rapidamente progressiva, e morreu 7 meses após o início da insônia. Os autores enfatizam a apresentação incomum e precoce, e eles notaram que os tratamentos psiquiátricos, incluindo medicamentos e eletroconvulsoterapia (ECT), piorou o curso da doença no paciente. Iriarte et al. (2007) relataram os achados polissonográficos de um homem de 49 anos de idade, com FFI. Sua estrutura sono estava gravemente alterada, com perda de fusos e REM sem atonia. Durante o sono, o paciente estava se movendo, falando, tinha movimentos periódicos dos membros, e produziu ruídos, como estridor, noturnos gemido, e ronco. Os resultados foram consistentes com o termo "agrypnia excitata ', significando um tipo peculiar de falta de sono associada a hiperatividade generalizada e ativação simpática. Krasnianski et al. (2008) avaliaram 41 pacientes alemães com FFI. A idade média de início foi de 56 anos, ea duração média da doença foi de 11 meses. Houve alguns diferenças fenotípicas tal como determinado por genótipo M129V. Alucinações e mioclonias foram mais comuns em pacientes com o genótipo MM, enquanto distúrbios vegetativos, sinais bulbares, nistagmo e ataxia são mais comuns com o genótipo MV. Aqueles com o genótipo homozigoto MM teve duração de doença significativamente menor. Os estudos polissonográficos em 5 pacientes apresentaram movimento dos olhos diminuiu rápido, redução no sono profundo e eficiência, os movimentos periódicos dos membros, e apnéia central. Clínica Variabilidade Zarranz et al. (2005) relataram 13 famílias espanholas com doença de príon. Nove famílias eram de origem basca, das quais 6 eram geneticamente relacionados por análise de haplótipos. Havia um total de 23 indivíduos afetados. A maior família tinha 5 indivíduos afetados. O genótipo em todos foi D178N e homozigotos met129, mas apenas 2 apresentaram com FFI. Os 3 outros membros da família apresentados com DCJ, 2 com ataxia e 1 com acalculia, afasia e demência. Em outra família com D178N e homozigotos met129, 1 paciente clássico FFI apresentando insônia, 1 teve FFI apresentando apatia, depressão e disfunção autonômica, e 2 outros membros da família apresentaram-se com CJD. Globalmente, 7 pacientes com D178N e met129 homozigotas apresentaram um perfil clínico e neuropatológico compatível com DCJ. Além disso, 2 pacientes que estavam D178N e val/met129 heterozigótica tinha FFI. PrPSc análise isotipo não foi informada. Zarranz et al. (2005) concluíram que deve haver outros factores ambientais ou genéticos que influenciam a expressão fenotípica da mutação D178N, e que FFI e CJD devido a este genótipo são extremos de um espectro fenotípica em vez de 2 entidades discretas. Saitoh et ai.(2010) relatou uma mãe japonesa e filho que eram homozigotos D178N e met129. Ele desenvolveu um distúrbio do sono na idade de 54 anos, de acordo com a FFI, ​​mas seu fenótipo era mais consistente com CJD. Ambos os pacientes tiveram PrPSc tipo 2. Os autores observaram as semelhanças com o relatório da Zarranz et al. (2005 ).

Manetto et al. (1992) apresentou o pedigree, bem como os achados clínicos e neuropatológico em 5 novos casos.Homens e mulheres foram afetados em um padrão consistente com herança autossômica dominante. A idade de início variou entre 37 e 61 anos, o curso em média 13 meses, com um intervalo de 7 a 25 meses. Capellari et al.(2008) relataram uma família em que vários membros morreu de FFI associado com a mutação D178N PRNP, mas um membro da família do sexo feminino com a desordem não são portadores da mutação D178N e parecia ter início esporádica do distúrbio. Exame neuropatológico do paciente com doença esporádica confirmou o diagnóstico, e ela foi encontrada para ser homozygous para o alelo met129. Capellari et al. (2008) comentou sobre a incerteza que ainda existe na etiologia de doenças de príon.

Patogênese

No estudo da insónia familiar fatal por Lugaresi et al. (1986) , alterações patológicas foram distinguidos daqueles observados sob a forma talâmico da doença de Creutzfeldt-Jakob, em que há sempre espongiose cortical e do gliose não se limita ao tálamo. A localização bem definida das mudanças patológicas na FFI permitidas mais precisas correlações clínico-patológicas do que tinha sido possível em casos de tumores e lesões vasculares. Estas correlações indicaram que o tálamo anterior e dorsomedial tem um papel na integração e expressão do sono, as funções autónomas, e ritmo circadiano neuroendócrino. Os autores concluíram que a linhagem relatado por Little et ai.(1986) provavelmente teve a mesma doença por causa de um padrão idêntico de herança, alterações patológicas e sinais e sintomas. Tateishi et al. (1995) conseguiu transmitir insônia familiar fatal para ratos, colocando assim FFI dentro do grupo de infecciosas amiloidoses cerebrais. informações úteis sobre a patogênese da insônia familiar fatal foi fornecido pelas descrições de insônia fatal esporádica por Mastrianni et al. (1999) e Parchi et al. (1999) , que foram revisadas por Gambetti e Parchi (1999) . Mastrianni et al. (1999) descreveu um homem de 44 anos de idade, com insônia, disautonomia e ataxia, seguido em direção ao final do curso de 16 meses fatal por alucinações e mioclonia. O exame histopatológico apresentaram lesões que eram indistinguíveis em distribuição do tipo e regional dos de insónia familiar fatal, a quantidade, a distribuição e massa molecular da isoforma patológica da proteína prião (PrP (SC)) no cérebro foram semelhantes aos descritos no fatal insônia familiar. No entanto, uma análise rigorosa do gene PRNP falhou para identificar a mutação no codão 178 (D178N) que está associado com FFI. Mastrianni et al. (1999) argumentou que seu paciente tinha uma forma esporádica de insônia fatal. Esta conclusão foi suportada pela descrição de 5 tais pacientes por Parchi et al. (1999) . Mastrianni et al. (1999) também demonstraram a transmissão experimental da insônia esporádica fatal para ratos. Camundongos inoculados com homogenatos de cérebro de indivíduos com insônia familiar fatal ou fatal insônia esporádica apresentavam lesões de tipos similares e distribuições em seus cérebros. Em ambos insónia familiar fatal e esporádicos, a massa molecular do fragmento de PrP (Sc) foi de 19 kD (PrPSc tipo 2) nestes ratinhos. Em contraste, estas características foram diferentes nos ratinhos inoculados com homogeneizado de pacientes com típico esporádica ou familiar da doença de Creutzfeldt-Jakob, ea massa molecular do seu PrP (Sc) foi de 21 kD (PrPSc tipo 1). Estes resultados indicaram que a insónia familiar fatal pode ser gerado na ausência da mutação D178N. Gambetti e Parchi (1999)sugeriram que o repertório de mudanças conformacionais de PrP (Sc) pode ser relativamente limitada - um factor que pode facilitar a descoberta de tratamentos. Scaravilli et al. (2000) relatou um outro caso fatal de insônia esporádica, confirmada pela polissonografia e neuropatológica descobertas, em que não houve mutação detectada no gene prion. O paciente era homozigótica para metionina no codão 129.

Genética Molecular

Goldfarb et ai. (1992) demonstraram que uma asp178-a-asn substituição (D178N) no gene PRNP em conjunto com o polimorfismo met129 sobre o mesmo alelo ( 176640,0010 ) foi responsável pela FFI. Creutzfeldt-Jakob foi associado com val129 em todos os 15 membros afetados de 6 famílias (ver 176.640,0007 ), enquanto met129 foi associado com FFI em todos os 15 membros afetados de 5 famílias. Medori et al. (1992) identificaram a mutação D178N em todas as 4 pessoas afetadas e 11 de 29 pessoas não afetadas de um parentesco com FFI.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Em uma análise de 14 pacientes com FFI de 5 famílias não relacionadas, Montagna et al. (1998) descobriram que os pacientes que eram homozigotos para o polimorfismo met129 tinha mais importantes episódios oníricos, insônia e disautonomia no início da doença, enquanto os pacientes heterozigotos para met/val129 mostrou ataxia e disartria no início da doença, a perda do esfíncter antes, e convulsões. Dauvilliers et ai. (2004) afirmaram que pacientes com FFI met129 homozigotia tendem a ter um curso clínico de menos de 1 ano, insônia grave, episódios recorrentes de oníricas, contínuo do motor hiperatividade, e grave disautonomia. Em contraste, pacientes com FFI met/val129 heterozigocidade tendiam a ter um curso clínico da maior do que 2 anos, insónia ou pseudohypersomnia, ataxia grave e disartria no início da doença, a actividade normal de repouso, e disautonomia suave.

Modelo Animal

Tobler et al. (1996) relataram alterações no ritmo circadiano e sono em ratinhos nulos PrP. Eles salientaram que as mudanças nesses camundongos mostram semelhanças intrigantes com as alterações do sono em FFI.

Referências

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