Sialoadenite crônica

Sialoadenite crônica (parotidite recorrente) - É caracterizada por epis ódios repetitivos de dor e inflamação, levando a um quadro de degeneração e fibrose do parênquima glandular. Geralmente surge após um quadro severo de sialoadenite aguda. Uma obstrução dos ductos de drenagem, dilatação ou uma diminuição na excreção salivar estão entre os fatores predisponentes . Os intervalos assintomáticos podem ser de semanas ou meses .
Os epis ódios de inflamação, cumulativamente, levam a uma alteração irrevers ível da via de drenagem, com ectasia ou estenose, que acarretam uma diminuição do fluxo de saliva, permitindo a proliferação bacteriana. A inflamação periductal e do parênquima levam a uma piora na evolução da doença. A parotidite recorrente da criança é semelhante à do adulto, mas tem melhor prognóstico, daí a importância de tentarmos o tratamento conservador o quanto poss ível. 
Devemos fazer uso de antibióticos , pensando nos estreptococos do grupo viridans , na fase aguda, particularmente nos estágios iniciais da doença. Em casos mais severos , principalmente em adultos , podemos fazer uso da radioterapia, na dose de 600 cGy, mas com resultados discutíveis e temporais . Dentre os tratamentos cirúrgicos preconizados , temos a ligadura do ducto parotídeo ou sua oclus ão com solução de aminoácidos , e a seguir complementarmos com radioterapia, na dose de 500 a 1.200 cGy. Uma outra alternativa cirúrgica é a neurectomia transtimpânica, na qual o nervo timpânico e a corda do tímpano são seccionados , reduzindo a produção de saliva. A parotidectomia pode ser indicada, mas é extremamente difícil nos casos de infecção, por estarem os ramos do nervo facial bastante aderido ao parênquima glandular.
Outros processos infecciosos das glândulas salivares - Várias doenças podem acometer as glândulas salivares , entre elas a tuberculose, a actinomicose, a s ífilis , a toxoplasmose e a doença da arranhadura do gato.
Tuberculose glandular - Ocorre por acometimento de linfonodos intraglandulares ou infiltração do parênquima, mais comumente na glândula parótida. A infecção pode ser primária ou secundária a um foco pulmonar, principalmente pelo Mycobacterium tuberculosis , podendo ocorrer raramente M. kansasii, M. scrofulaceum e M. avium-intracellulare. Os linfonodos adjacentes à parótida ou à submandibular normalmente fistulizam para a pele. A pesquisa do bacilo pode ser feita nessa secreção. O PPD e a radiografia de tórax podem ser necess ários para a confirmação diagnóstica. O tratamento se faz com o esquema tríplice.

ALTERAÇÕEs FISIOLÓGICAs DAs GLÂNDULAs SALIVAREs

Alterações na composição da saliva podem ocorrer em várias doenças , afetando o tecido glandular ou outros tecidos do organismo. Na mucoviscidose, por exemplo, ocorre um aumento da concentração de s ódio, cálcio, fosfato, uréia e ácido úrico. Uma diminuição de s ódio pode ocorrer na hipertens ão primária. Alterações protéicas são freqüentes da diabetes mellitus e na s índrome de Sjogren. Há, também, outras alterações fisiológicas causadas por drogas .
Sialoadenose - É uma doença não inflamatória do parênquima salivar, que se manifesta por alterações metabólicas e desordens na excreção funcional, manifestando-se por aumento doloroso, principalmente da parótida. Pode estar associada a desordens hormonais (diabetes mellitus ), metabólica (desnutrição protéica, desnutrição do alcoólatra e deficiências vitamínicas , como o beribéri e a pelagra) e neurogênicas (disfunção do sistema nervoso autônomo).
Sialolitíase - É uma das causas mais comuns de disfunção glandular. A glândula submandibular é a mais susceptível para a formação de cálculos , devido ao arranjo anatômico de seu ducto (ducto de Wharton), que é longo, tem curso irregular e apresenta uma papila muito menor que a luz. Além disso há o problema das características físico-químicas de sua secreção, que contém alta concentração de mucina, pH alcalino, alta porcentagem de matriz orgânica e de cálcio e fosfato, baixo nível de dióxido de carbono e alto conteúdo de fosfatase enzimática.
A queixa principal é a dor e o aumento da glândula durante ou após a alimentação, além de quadros infecciosos de repetição. Os cálculos podem ser identificados pela palpação bidigital, pelo Raio-X simples , ultra-som e pela sialografia, que também nos dá informação sobre toda a via de drenagem, determinando o melhor tipo de tratamento e o seu prognóstico. Cálculos localizados até 2cm da papila podem ser removidos pela via intra-oral, fazendo-se uma papilotomia ou abertura do ducto. Quando mais distais , ou quando existe alteração importante da via de drenagem, devemos optar pela exérese da glândula.
Xerostomia - É causada pela diminuição da quantidade de saliva na cavidade oral e é apenas um sintoma, causado pelo balanço negativo na produção. Pode ser provocada por diminuição de estímulo periférico ou aferente, pode desordens centrais , por desordens na inervação glandular, desordens na produção glandular, ou por aus ência de material para a produção ou por aus ência de ácinos , podendo também ser causada por restrição no transporte ou por aumento do consumo de saliva. É muito comum em pacientes com tumores da região da cabeça e pescoço tratados com radioterapia, sendo que uma irradiação de 1.000 cGy reduz a salivação a 50% do normal, e 6.000 - 7.000 cGy a reduzem 20%.
s índrome de Sjogren (sialoadenite mioepitelial ou auto-imune) - Acredita-se atualmente que esta s índrome seja resultado da destruição de glândulas exócrinas , por reação mediada por linfócitos , levando a uma diminuição ou aus ência de secreção glandular e ao secamento das mucosas , no caso a mucosa oral. A doença foi descrita em 1933 por Sjogren, sendo idêntica à doença descrita por Gougerot em 1925 e, do ponto de vista histopatologico, à s índrome descrita por von Mikulicz, em 1988.
Habitualmente apresenta a tríade cerato-conjuntivite seca, xerostomia e artrite reumatóide ou outra doença do tecido conectivo, como lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, polimiosite e periarterite nodosa. As glândulas salivares ficam aumentadas devido a inflamação crônica, sendo típico o aumento bilateral das parótidas . É mais comum em mulheres entre 50 e 60 anos . Pode ocorrer infecção secundária, simulando uma parotidite crônica recorrente.
O diagnóstico pode ser confirmado por uma biópsia glandular, do lábio inferior, da submandibular e até da parótida. Encontramos um aumento de s ódio, cloro, IgA, IgG, lactoferrina e albumina e uma diminuição de fosfato. Há aumento da IgA do tipo 11s e não do 7s , como na parotidite. Paciente com esta s índrome tem risco maior de desenvolverem tumores malignos , principalmente linfomas não-Hodgkin. Não há um tratamento específico para a s índrome de Sjogren. Trata-se com corticosteróides e drogas imunossupressoras , melhorando dessa forma a doença associada. O uso de saliva sintética melhora apenas o sintoma de boca seca, sendo muito recomendado.
Mucocele - É um abaulamento esférico, circunscrito à mucosa, principalmente do lábio inferior e do soalho da boca, podendo ser de extravasamento ou de retenção, causada normalmente por microtraumas , deve ser removida cirurgicamente.
Rânula - Aparece como um abaulamento do soalho da boca, lateralmente ao freio lingual, devido a um distúrbios disgenético do sistema ductal de uma glândula e posterior trauma ou processo inflamatório. Pode ser uni ou multiocular. Pode regredir espontaneamente, mas em muitos casos é necess ário realizarmos uma marsupialização da mucosa que a recobre, levando a uma drenagem de seu conteúdo mucóide.

ALTERAÇÕEs INFECCIOSAs
Sialoadenite aguda viral - Ocorre normalmente através de disseminação hematogenica do vírus , podendo também se dar por via ascendente no ducto parotídeo. O tipo mais freqüente é a parotidite ocasionada pelo paramyxovirus , mais comum em crianças , também chamada de paroditite epidêmica ou caxumba. Tem um período de incubação de até 18 dias e se manifesta com um aumento de um ou ambas glândulas parótidas e, raramente, das glândulas submandibulares , com dor exacerbada na alimentação ou outro estímulo. À compress ão da glândula observamos a saída de saliva clara. Sintomas gerais tipo febre, artralgia, mialgia e cefaléia iniciam-se entre três e sete dias . Laboratorialmente, podemos encontrar uma leucopenia inicial e uma elevação da amilasemia.
A diminuição do tamanho da glândula leva algumas semanas . Como toda doença viral, o tratamento é sintomático, sendo que podemos utilizar antiinflamatório não hormonal, analgésicos e antitérmicos , além de uma boa hidratação, visto que a descamação do ducto parotídeo pode levar a um processo obstrutivo do mesmo e recomendar repouso ao paciente. Algumas afecções mais graves podem cursar com meningoencefalite, orquite, pancreatite e nefrite. A parotidite epidêmica pode causar surdez total unilateral e, em casos raros , surdez total bilateral.
Pode haver parotidites agudas virais causadas por outros vírus como o parainfluenza, vírus de Coxsackie, echovirus , vírus de Epstein-Barr e vírus sincicial respiratório; daí as mães referirem que é um segundo epis ódio de "caxumba". O citomegalovirus , além de poder provocar infecção aguda, pode ficar latente e s ó se manifestar na vigência de gravidez, imunodeficiência, tumores malignos , durante o uso de drogas imunossupressoras , pós -transplantes e mesmo após algumas cirurgias de grande porte.
Sialoadenite aguda supurativa ou bacteriana - É causada por migração retrograda de bactérias da cavidade oral para o parênquima glandular. Pode ocorrer em qualquer glândula salivar maior, mas é mais freqüente na parótida, possivelmente por apresentar uma atividade bacteriostática menor, sendo os germes mais comuns o Streptococcus do grupo A e o Staphylococcus aureus . Quando há estase de saliva, ocorre a migração ascendente de bactérias , com contaminação do parênquima, sendo que uma queda do estado imunológico e a má higiene oral contribuem para isso. A estase de saliva pode ser provocada por drogas (anticolinérgicos e diuréticos ), caqueixa, desidratação, pós -operatório com jejum prolongado, radioterapia, quimioterapia, les ão linfoepitelial benigna, s índrome de Sjogren ou o estresse, que com a contaminação do parênquima levam a uma sialoadenite purulenta, que pode evoluir bem com o tratamento clínico ou se tornar crônica.
Sialoadenite recorrente crônica, que pode levar a uma obstrução dos ductos , formação de cálculos ou sialectasia, que levam a uma redução da secreção salivar, fechando o círculo vicioso. Os sintomas locais incluem um rápido aumento da glândula, acompanhado de dor e endurecimento de seu parênquima. Sintomas gerais incluem febre, calafrios , mialgia e, laboratorialmente, observamos uma leucocitose com neutrofilia. A palpação bimanual da glândula irá mostrar a saída da saliva purulenta, que deve ser coletada e encaminhada para cultura e antibiograma, antes de iniciarmos o uso de antibiótico empiricamente. O germe mais freqüentemente isolado em pacientes debilitados é o Staphylococcus aureus resistente a penicilina, mas são também comuns os casos devidos a Streptococcus pneumoniae eHemophilus influenza. O tratamento deve ser efetuado com penicilinas destituídas de anel B-lactâmico ou associadas a inibidores de B-lactamase (ácido-clavulânico), ou com cefalosporinas . Prescrevem-se também antiinflamatórios não hormonais , analgésicos , calor local, hiper-hidratação do paciente e massagens na glândula, no intuito de se favorecer a drenagem da secreção.
Caso não haja melhora após o terceiro dia de tratamento, devemos utilizar o ultra-som ou a tomografia computadorizada, para identificarmos um poss ível abscesso intraglandular. A sialografia s ó deve ser realizada em fase tardia, após resolução da infecção, e nos poderá mostrar se há algum fator que possa desencadear novos surtos .
Sialoadenite crônica (parotidite recorrente) - É caracterizada por epis ódios repetitivos de dor e inflamação, levando a um quadro de degeneração e fibrose do parênquima glandular. Geralmente surge após um quadro severo de sialoadenite aguda. Uma obstrução dos ductos de drenagem, dilatação ou uma diminuição na excreção salivar estão entre os fatores predisponentes . Os intervalos assintomáticos podem ser de semanas ou meses .
Os epis ódios de inflamação, cumulativamente, levam a uma alteração irrevers ível da via de drenagem, com ectasia ou estenose, que acarretam uma diminuição do fluxo de saliva, permitindo a proliferação bacteriana. A inflamação periductal e do parênquima levam a uma piora na evolução da doença. A parotidite recorrente da criança é semelhante à do adulto, mas tem melhor prognóstico, daí a importância de tentarmos o tratamento conservador o quanto poss ível.
Devemos fazer uso de antibióticos , pensando nos estreptococos do grupo viridans , na fase aguda, particularmente nos estágios iniciais da doença. Em casos mais severos , principalmente em adultos , podemos fazer uso da radioterapia, na dose de 600 cGy, mas com resultados discutíveis e temporais . Dentre os tratamentos cirúrgicos preconizados , temos a ligadura do ducto parotídeo ou sua oclus ão com solução de aminoácidos , e a seguir complementarmos com radioterapia, na dose de 500 a 1.200 cGy. Uma outra alternativa cirúrgica é a neurectomia transtimpânica, na qual o nervo timpânico e a corda do tímpano são seccionados , reduzindo a produção de saliva. A parotidectomia pode ser indicada, mas é extremamente difícil nos casos de infecção, por estarem os ramos do nervo facial bastante aderido ao parênquima glandular.
Outros processos infecciosos das glândulas salivares - Várias doenças podem acometer as glândulas salivares , entre elas a tuberculose, a actinomicose, a s ífilis , a toxoplasmose e a doença da arranhadura do gato.
Tuberculose glandular - Ocorre por acometimento de linfonodos intraglandulares ou infiltração do parênquima, mais comumente na glândula parótida. A infecção pode ser primária ou secundária a um foco pulmonar, principalmente pelo Mycobacterium tuberculosis , podendo ocorrer raramente M. kansasii, M. scrofulaceum e M. avium-intracellulare. Os linfonodos adjacentes à parótida ou à submandibular normalmente fistulizam para a pele. A pesquisa do bacilo pode ser feita nessa secreção. O PPD e a radiografia de tórax podem ser necess ários para a confirmação diagnóstica. O tratamento se faz com o esquema tríplice.
Actinomicose - É causada pelo Actinomyces israelii e habitualmente tem como antecedente um trauma de mucosa ou uma manipulação dentária, que permite a entrada do organismo, provocando uma reação inflamatória lenta e progressiva. Pode ocorrer ainda pela via ascendente ou por infecção de região cervical. A presença de múltiplas fistulas na região cervical é característica, resultante da necrose de linfonodos . A dor e o aumento endurecimento da glândula sugerem neoplasia. O antibiótico de escolha deve ser a penicilina, podendo-se utilizar também a clindamicina, a doxiciclina e a eritromicina, em torno de seis semanas por via parenteral e em torno de seis meses por via oral, com cura em cerca de 90% dos casos .

Doença da arranhadura do gato - Normalmente acomete os linfonodos periglandulares , quer seja na parótida, quer seja na submandibular. O acometimento é precedido pela inoculação do agente Gram-negativo por trauma da pele (arranhadura). Há casos com formação de abscessos que se aglutinam e casos que evoluem com encefalite, artrite, osteomielite e hepatite. O diagnóstico é realizado pela história clínica de exposição à arranhadura de gato e pelo teste cutâneo de Hanger-Rose. A biópsia identifica o bacilo intracelular.
s ífilis - Bastante rara na glândula salivar, provoca um aumento doloroso bilateral. O diagnóstico é realizado pela sorologia. 

GIST TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL

Tumor estromal gastrointestinal; GIST

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 1p36.13 Tumor estromal gastrointestinal 606764 SDHB 185470 1q23.3 Tumor estromal gastrointestinal 606764 SDHC 602413 4q12 Tumor estromal gastrointestinal, somática 606764 PDGFRA 173490 4q12 Tumor estromal gastrointestinal, familiar 606764 KIT 164920

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque tumores estromais gastrointestinais (GIST) pode ser causada por mutação heterozigótica no gene KIT ( 164,920 ) em 4q12 cromossoma, o gene PDGFRA ( 173,490 ) em 4q12 cromossoma, o gene SDHB ( 185,470 ) em 1p36 do cromossomo, ou o gene SDHC ( 602.413 ) em 1q23 do cromossomo.

Descrição

Tumores estromais gastrointestinais são tumores mesenquimais encontradas no trato gastrointestinal que se originam a partir das células intersticiais de Cajal, as células marcapasso que regulam o peristaltismo do trato digestivo. Aproximadamente 70% da GIST desenvolver-se no estômago, 20% no intestino delgado, e menos de 10% no esófago, recto, cólon e. GIST são tipicamente mais celular do que outros sarcomas gastrointestinais. Eles ocorrer predominantemente em doentes que são 40 a 70 anos de idade, mas em casos raros pode ocorrer em pessoas mais novas (Miettinen et ai, (. 1999 , 1999 )). GIST pode também ser visto na neurofibromatose-1 (NF1; 162.200 ), devido à mutações no gene NF1, e são assim distintos dos GIST descrito aqui. Sandberg e ponte (2002) revistos os citogenética e genética molecular de tumores estromais gastrointestinais. Coffey et al. (2007) analisou as características clínicas, patogênese e tratamentos moleculares de Menetrier doença ( 137.280 ) e GIST, sendo que ambos são doenças hiperproliferativas do estômago causada por cinases receptoras de tirosina desregulados.

Características Clínicas

Lipton e Zuckerbrod (1966) descreveu familiar neurofibromatose intestinal sem outras características da neurofibromatose-1. Verhest et al. (1981) descreveram uma família belga, em que várias pessoas tinham 'neurofibromatose intestinal. No seguimento desta família, Heimann et al. (1988) relataram que o início dos sintomas foi na idade adulta e que alguns portadores do gene manteve-se assintomático na idade adulta média e tardia. Uma translocação cromossómica equilibrada recíproco envolvendo cromossomas 12 e 14 foi identificado, mas não segregar completamente com a desordem, e foi assim considerado um achado fortuita ( Verhest et al., 1988 ). Verhest et al. (1988) concluíram que o distúrbio nesta família foi fenotipicamente distinta da NF1. De Raedt et al. (2006) , além disso análise da família belga relatado por Verhest et al. (1981) e Heimann et al. (1988) . Havia 5 membros afetados, incluindo 3 irmãs vivas que foram examinadas. Todos apresentavam tumores benignos intestinal, obstipação, mãos grandes, e fácies grosseiros e 2 apresentaram obstrução intestinal necessitando de várias intervenções cirúrgicas. Cinco tumores a partir de 1 irmã estavam disponíveis para a investigação patológica e mostrou uma proliferação celular moderadamente celular veio com uma natureza típica ondulado de um fundo de colágeno. Embora a histologia sugestiva de neurofibromas, S100 expressão da proteína foi negativa. Outros estudos mostraram coloração negativa para CD34 ( 142,230 ), DOG1 ( 605,882 ), e KIT. A análise genética revelou uma mutação da linha germinativa no gene PDGFRA ( 173.490,0010 ) em todos os 3 irmãs. Nishida et al. (1998)relataram uma família japonesa em que 7 indivíduos que medem 4 gerações tiveram GISTs múltiplas. Herança era autossômica dominante. A maioria dos tumores eram benignos, mas 1 paciente teve um GIST maligno. Dois indivíduos alegadamente teve hiperpigmentação do períneo. Nishida et al. (1998) observou que uma mulher relatado por al et el-Omar. (1994) com múltiplos tumores que provavelmente eram GIST também teve hiperpigmentação da pele perineal. Além disso, Marshall et al. (1990) relataram uma família em que vários membros sofria de GIST benignas associadas com qualquer doença sistêmica mastócitos ou urticária pigmentosa, que é mastocitose cutânea. Isozaki et al. (2000) relatou uma mãe francesa e filho, 67 e 40 anos, respectivamente, com múltiplas GISTs macroscópicas, medindo de 1 a 8 cm, no duodeno e jejuno. Todos os tumores analisados ​​foram de grau baixo grau de malignidade e nenhum paciente teve metástases. Beghini et al. (2001) descreveu uma família italiana em que a mãe tinha manchas hiperpigmentadas e desenvolvido GISTs múltiplos com hiperplasia difusa do plexo mioentérico, e seu filho tiveram urticária pigmentosa. Chompret et al. (2004) relataram uma família francesa no qual 5 indivíduos desenvolvido GIST múltiplas entre 40 e 60 anos de idade. Nenhum deles tinha hiperpigmentação, doenças de mastócitos, ou disfagia, mas todos os 5 tinha mãos grandes, que não estava presente nos membros da família não afetados. Pasini et al. (2007) relatou uma mulher com GIST e outros tumores mesenquimais. Ela evoluiu com obstrução intestinal com a idade de 32 anos e foi encontrado para ter múltiplos mesenquimais fibroma tumores intestinais. Tecido tumoral mostrou várias secundárias mudanças genéticas, incluindo a perda de heterozigosidade de várias regiões cromossômicas, como 14q. De nota, o paciente teve uma história de um lipoma duodenal, que não tinha sido relatada em pacientes com GIST. A análise genética identificou uma mutação germinativa no gene PDGFRA (V561D; 173.490,0004 ).

Patogênese

Até cerca de 1990, sarcomas mais gastrointestinais foram considerados leiomiossarcomas porque eles se assemelhava músculo liso histologicamente. No entanto, os oncologistas clínicos observaram uma taxa claramente inferior de resposta à doxorrubicina padrão regimes baseados entre leiomiossarcomas que surgiram no intestino do que entre aqueles que surgiu no útero, tronco ou braços e pernas. Já em 1983 os estudos imunocitoquímicos de sarcomas gastrointestinais documentados sua ausência freqüente de marcadores musculares que eram típicas de leiomiossarcomas localizados em outras partes do corpo. Os tumores no subgrupo sem músculo ou de Schwann célula-(ie, antigénio S100) marcadores foram eventualmente denominado tumores estromais gastrointestinais.Quase todos estes tumores expressa KIT ( 164,920 ) e muitas vezes CD34, ambos os quais são também expressos nas células progenitoras hematopoiéticas (Miettinen et al., ( 1999 , 1999 )). Chi et al. (2010) demonstraram que ETV1 (600,541 ) é altamente expresso nos subtipos de células intersticiais de Cajal (CCI) sensíveis para a transformação mediada por KIT oncogénica, e é necessário para o seu desenvolvimento. Além disso, ETV1 é universalmente altamente expressa em GIST e é necessário para o crescimento de imatinib sensíveis e resistentes a linhas de células GIST. Perfil de transcriptoma e análises globais de ETV1 sítios de ligação sugeriu que ETV1 é um regulador mestre de uma rede de transcrição ICC-GIST específico principalmente através potenciador de ligação. O programa ETV1 transcricional é ainda regulada por activado KIT, o que prolonga ETV1 a estabilidade da proteína e coopera com ETV1 para promover a tumorigénese. Chi et al. (2010) propôs que GIST resulta da ICC com altos níveis de expressão ETV1 endógena que, quando combinada com uma mutação KIT ativação, dirige um programa ETS oncogênico transcrição. Este modelo é diferente de outros ETS tumores dependentes, tais como cancro da próstata, melanoma, sarcoma de Ewing e em que a translocação genómico ou unidades de amplificação ETS aberrantes expressão. Chi et al. (2010) também afirmou que esse modelo de patogênese GIST representa um novo mecanismo de ativação oncogênica fator de transcrição. Janeway et al. (2011) avaliaram SDHB ( 185.470 expressão) em 30 GIST KIT falta ou mutações PDGFRA, 25 dos quais também eram negativos para mutações associadas SDH confirmados por análise de sequências. Estudos imunohistoquímicos mostraram ausência de coloração SDHB em 18 (100%) de 18 tumores pediátricos, independentemente do estado de mutação SDH, e em 8 (67%) de 12 tumores de adultos e de expressão fraca em 4 (33%) de 12 tumores adultos. Em comparação, apenas 1 de 18 KIT-mutantes GIST e 0 de 5 GIST NF1 associadas faltava expressão SDHB. Esses achados implicado um defeito na respiração na patogênese de alguns tumores GIST.

Gestão Clínica

Imatinib, anteriormente referida como STI571, é um inibidor da tirosina-quinases específicas de proteínas. É altamente eficaz no tratamento de ambas leucemia mielóide crónica (LMC; 608.232 ) e GIST ( Savage e Antman, 2002 ). Joensuu et al. (2001) descreveu um paciente com tumor gastrointestinal finlandês metastático do estroma que apresentaram uma resposta rápida e sustentada completa ao tratamento com imatinib diariamente por mais de 12 meses. Balachandran et al. (2011) descobriram que os ratos KIT val558del ( Sommer et al., 2003 ) tratados com imatinibe teve uma rápida diminuição do peso do tumor e atividade. Isto foi associado com um aumento no número de activados células T CD8 + e uma diminuição no número de células T reguladoras dentro do tumor.Matriz a expressão do gene indicaram que estas alterações eram mediados através da redução expressão da enzima imunossupressora IDO ( 147,435 ) em células tumorais, ao passo que a expressão de citocinas imunomoduladoras outros não foi alterada. Nas células humanas com GIST, o imatinib inibe KIT ativação e IDO expressão, expressão da IDO também foi encontrado para ser regulamentada por mTOR ( 601.231 ) e ETV4 ( 600.711 ). Nos corpos de GIST humanos, o perfil de célula T CD8 + correlacionada com a sensibilidade à imatinib e diminuição da expressão IDO. Finalmente, em camundongos, a imunoterapia concorrente usando CTLA4 ( 123.890 ) bloqueio aumentado a eficácia do imatinibe em GIST. Os resultados indicaram que as células T são cruciais para os efeitos antitumorais de imatinib em GIST, e sugeriu que a imunoterapia concomitante pode ainda melhorar os resultados em cânceres humanos tratados com medicamentos específicos.

Genética Molecular

Mutações germinativas nos membros afetados de uma família japonesa com GIST múltiplas, Nishida et al. (1998) identificaram uma deleção da linha germinativa no gene KIT ( 164920,0017 ). Em uma mãe francesa e filho com GIST múltiplas,Isozaki et al. (2000) identificaram uma mutação germinativa ganho de função no gene KIT (K642E; 164.920,0024 ).Em uma mulher italiana com GIST múltiplas e manchas hiperpigmentadas, Beghini et al. (2001) identificaram uma mutação da linha germinativa no gene KIT (V559A; 164920,0023 ). Seu filho, que tinha urticária pigmentosa, também tinham a mutação. Em membros afetados de uma família francesa com GIST e Chompret et al. (2004)identificaram uma mutação heterozigótica da linha germinativa no gene PDGFRA ( 173490,0009 ). Janeway et ai.(2011) identificaram 3 mutações da linha germinativa no gene SDHB (ver, eg, 185470,0004 ) em 3 pacientes diferentes com ocorrência esporádica de GIST. Os pacientes tinham 18, 22 e 21 anos, e nenhum tinha uma história pessoal ou familiar de paragangliomas. Tecido tumoral disponível a partir de 2 desses pacientes mostraram ausência de imunocoloração SDHB. Um quarto paciente, que tinha 16 anos, carregava uma mutação germinativa no gene SDHC ( 602.413,0004 ). Em geral, as mutações nos genes SDH subunidade responsável por 4 (12%) dos 34 pacientes com GIST KIT isolado falta ou mutações PDGFRA. mutações somáticas Hirota et al. (1998)identificaram somáticas ganho de função-mutações no gene KIT (ver, eg, 164920,0011 - 164920,0015 ) em 5 dos 6 GIST. A maioria dos GIST foram retirados e as mutações resultou na activação constitutiva do gene KIT. Miettinen et al. (1999) afirmou que tumores estromais gastrointestinais com KIT mutante eram mais prováveis ​​de serem tumores de alto grau, caracterizadas por mais recorrências freqüentes e uma maior taxa de mortalidade comparado com tumores estromais gastrointestinais com KIT normal. Heinrich et al. (2003) revelou que aproximadamente 35% (14 de 40) dos GIST que faltam mutações KIT tinham mutações somáticas de activação intragênicos no gene PDGFRA (ver, eg, 173490,0001 - 173490,0007 ). Os tumores que expressam KIT ou oncoproteínas PDGFRA eram indistinguíveis com respeito à activação de jusante intermediários de sinalização e alterações citogenéticas associados com a progressão do tumor. Heinrich et ai. (2003) concluiu que mutações KIT e PDGFRA parecem ser alternativos e mutuamente exclusivos mecanismos oncogênicos em GIST. genes modificadores Delahaye et al.(2011) encontraram uma associação entre splicing alternativo do exon 4 isoformas do gene NCR3 ( 611.550 ) e prognóstico no GIST. Em um estudo de 44 tumores GIST, as células de tumor infiltrante NK mostrou downregulation de NCR3 em comparação com células circulantes de voluntários saudáveis. A densidade da célula NK infiltrado foi inversamente correlacionada com a presença de metástases no momento do diagnóstico, o que sugere um mecanismo imunovigilância mediada por células NK nestes tumores. RT-PCR estudos de sangue periférico de 80 pacientes com GIST apresentaram expressão preferencial da isoforma NCR3c imunossupressora em 53%, em comparação com voluntários saudáveis, dos quais apenas 30% expressaram isoforma NCR3c (p = 0,02).As células NK de pacientes com GIST com a isoforma NCR3c mostrou um defeito na NCR3-driven NK funções efectoras. Uma análise retrospectiva de 80 pacientes com GIST tratados com o imatinib mostrou diminuição de sobrevida global em pacientes com a isoforma NRC3c comparados com aqueles com NRC3a e isoformas NRC3b (p = 0,001). Delahaye et al. (2011) também encontraram uma associação entre um 3790T-C SNP ( rs986475 ) na região promotora do gene NCR3, bem como outros SNPs, e expressão da isoforma NCR3c. Os achados sugerem que a determinada geneticamente NCR3 estatuto pode prever o resultado clínico em doentes com GIST.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Os doentes com GIST familiares geralmente têm tumores múltiplos; aqueles com mutações da linha germinativa no gene KIT também pode ter hiperpigmentação, mastocitomas, ou disfagia, enquanto que aqueles com mutações no gene PDGFRA muitas vezes têm mãos grandes ( Chompret et al, 2004. ).

Nomenclatura

A forma de GIST familiar previamente designado «neurofibromatose intestinal" e simbolizava NF3B (ou NF3) não deve ser confundido com neurofibromatose tipo III de Riccardi ( 162.260 ), designado NF3A (ou NF3).

Modelo Animal

Em uma revisão, Coffey et al. (2007) referiu que o ganho de função de mutações no Kit levar a GIST em ratinhos.Sommer et ai. (2003) gerado um modelo do rato de GIST por knockin de um exão 11 Kit de activação-mutação, val558del, o que corresponde a uma mutação val559del ( 164920,0017 ) encontrada em humanos GIST familiares.Heterozigotos camundongos machos e fêmeas eram férteis, mas fertilidade foi comprometida com o aumento da idade. Camundongos heterozigotos desenvolveu sintomas da doença e, finalmente, morreu de patologia do trato GI. Hiperplasia irregular de Kit células positivas foi evidente dentro do plexo mientérico do tracto GI inteiro. Lesões neoplásicas indistinguíveis de GIST humanos foram observados no ceco dos camundongos mutantes com alta penetrância. Além disso, os números de células mastro na pele dorsal foram aumentadas. Sommer et ai. (2003)concluíram que ratinhos heterozigóticos para uma deleção no gene val558 Kit reproduzir humanos GIST familiares e pode ser utilizado como um modelo para o estudo do papel e dos mecanismos de Kit em neoplasia. Importante, estes resultados demonstraram que a sinalização Kit constitutivo é crítica e suficiente para a indução de GIST e hiperplasia de células intersticiais de Cajal.

Referências

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▸ Colaboradores: Cassandra L. Kniffin - actualização: 2011/12/15 Data de criação: Victor A. McKusick: 2002/03/15 ▸ Editar História: carol: 2012/03/21