GEDR REALIZA SEMINÁRIO DOENÇAS RARAS E AS DEFICIÊNCIAS EM MOGI DAS CRUZES PRESENÇA 450 PESSOAS

NESTE SÁBADO 11/08 COM A PRESENÇA DE MÉDICOS, PROFISSIONAIS DE SAÚDE E DEZENAS DE VOLUNTÁRIOS REALIZAMOS EM PARCERIA COM O CONSELHO ESTADUAL DA PESSOA COM DEFICIÊNCIA MAIS UM SEMINÁRIO DE DOENÇAS RARAS EM MOGI DAS CRUZES REGIÃO METROPOLITANA DE SÃO PAULO OBRIGADO A CIDADE E A PREFEITURA E A DEPUTADA HEROILMA PELO APOIO

CAFE-au-lait spots Múltiplas

CAFE-au-lait spots Múltiplas

Sinopse Clínica

TEXTO

Características Clínicas

Vários café-au-lait spots, que são a marca registrada de diagnóstico de neurofibromatose I (NF1; 162.200 ), foram observados em famílias nas quais não houve outras mudanças de NF1 ( Riccardi, 1980 ). A ausência de neurofibromas e nódulos Lisch da íris sugere que estas famílias estão expressando um traço geneticamente distinta da NF1. Charrow et al. (1993) relataram uma família com café-au-lait spots sem outras características de NF1 em 4 gerações, com macho-macho de transmissão nas 2 primeiras gerações. Hoo e Shrimpton (2005) relataram um 3-geração de franco-canadense família com concorrentes café-au-lait spots e máculas hiperpigmentadas. Houve vários casos de transmissão pai-filho, sugerindo herança autossômica dominante. Houve uma mudança no padrão com o aumento da idade, de circunscrito, o grande café-au-lait e máculas hiperpigmentadas para freckling hiper e hipopigmentação. Não há outros sintomas da NF1 foram observadas na família.

Mapeamento

Charrow et al. (1993) excluídos ligação com NF1 no cromossomo 17 em uma família com café-au-lait spots.Brunner et al. (1993) também não faz parte do locus NF1 como o local da mutação no esta desordem, demonstrando que uma mulher afectada ter transmitido um haplótipo diferente para os marcadores que flanqueiam o gene NF1 ( 613,113 ) para cada um dos seus 2 filhas afectadas. por análise de ligação, Hoo e Shrimpton (2005) excluiu o locus NF1 em uma família com café-au-lait spots e máculas hiperpigmentadas.Abeliovich et al. (1995) mostrou estreita ligação entre múltiplas café-au-lait spots eo locus NF1 em uma família de 3-geração com uma pessoa atingida. Eles concluíram que o traço foi alélica para NF1, que é totalmente penetrante, e que não confere um risco de outras NF1 sintomas. Assim, pode haver 2 formas de múltiplas café-au-lait manchas, uma forma ligada ao NF1 e um formulário ligados.

Veja também:

Whitehouse (1966)

Referências

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SCHWANNOMATOSIS

SCHWANNOMATOSIS

Títulos alternativos; símbolos

NEURILEMMOMATOSIS CUTÂNEA CONGÊNITA

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 22q12.2 Schwannomatosis 162091 NF2 607379

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque a mutação no gene supressor de tumor SMARCB1 (601,607 ) podem causar linha germinativa-transmissíveis schwannomatosis. tumores schwannoma individuais a partir de pacientes com schwannomatosis têm sido encontrados a mutações somáticas no porto SMARCB1 ou o neurofibromina-2 gene (NF2; 607.379 ).

Descrição

Schwannomatosis, também conhecido como neurilemmomatosis, primeiro relatado por Niimura (1973) da neurofibromatose tipo 3, é caracterizada por múltiplas neurilemomas cutâneas e schwannomas espinais, sem tumores acústicos ou outros sinais de neurofibromatose I (NF1; 162,200 ) ou II neurofibromatose (NF2; 101.000 ).Em neurilemomas, o tumor consiste em células de Schwann. Alguns pacientes podem desenvolver meningiomas (van den Munckhof et al., 2012 ).

Características Clínicas

Swensen et al. (2009) relataram uma família com schwannomatosis hereditária spanning 4 gerações associados com uma duplicação da linha germinativa no gene SMARCB1 ( 601607,0009 ). Os indivíduos afetados desenvolveram nódulos dolorosos na pele em seus anos de adolescência. Dois membros da família com mutações tinham tumores malignos rabdóides ( 609.322 ), e um terceiro foi acreditado para ter um tumor rabdóide. Estes 3 ​​pacientes morreram antes da idade de 2 anos. Dois tumores rabdóides e schwannomas vários mostrou somática perda do gene SMARCB1. Bacci et al. (2010) relataram uma família na qual 4 pessoas tinham schwannomas múltiplas e meningiomas. O proband era um homem de 33 anos de idade que apresentava múltiplos schwannomas periféricos nas pernas, observado pela primeira vez em cerca de 30 anos de idade. Imagens do cérebro mostraram uma lesão de massa extraaxial ao redor do forame esquerdo hipoglosso, consistente com um meningioma uma pequena ou schwannoma e imagem espinhal mostrou múltiplas lesões de massa extraaxial e intradural em toda a medula espinhal. Ele também tinha várias café-au-lait spots e nódulos dolorosos no tronco e nas pernas. Aos 55 anos, seu pai foi encontrado para ter múltiplos schwannomas espinhais e 2 meningiomas. A tia paterna proband teve meningiomas fibrosos diversos, e seu primo tinha vários schwannomas espinhais. A análise genética identificou uma mutação germinativa no gene heterozigoto SMARCB1 (E31V; 601.607,0010 ) em todos os pacientes. Estudos de tecido de tumor a partir do probando mostraram perda de heterozigocidade (LOH) para marcadores no cromossoma 22, incluindo os genes tanto o SMARCB1 e NF2. Bacci et al. (2010) observou que meningiomas não são freqüentemente encontrados em pacientes com schwannomatosis, mas deve ser considerado parte do fenótipo. Christiaans et al. (2011) relataram uma família em que 5 indivíduos desenvolveram meningiomas ( 607.174 ), 2 dos quais também desenvolveu schwannomas. Todos os pacientes realizada uma mutação heterozigótica no gene SMARCB1 (P48L; 601607,0011 ), e tumores meningioma mostraram perda do alelo de tipo selvagem, consistente com a hipótese de 2-hit de tumorigénese. Meningiomas desenvolvidos entre as idades de 34 e 56 anos, tanto no crânio como extra-axiais e lesões na medula espinhal como lesões extramedulares.Além disso, um paciente desenvolveu parede torácica múltipla e schwannomas espinais e outro desenvolvido um schwannoma vestibular único. Dois tumores meningioma diferentes do mesmo paciente também realizado 2 diferentes mutações heterozigotas somáticas no gene NF2 ( 607,379 ), bem como perda de heterozigocidade no locus NF2. Christiaans et al. (2011) concluíram que o SMARCB1 mutação P48L predispostos os transportadores para o desenvolvimento de meningiomas. A mutação pode também ter transportadoras predispostos para schwannomas, implicando que meningiomas pode ser parte do espectro de tumor schwannomatosis, como sugerido por Bacci et al. (2010) , mas os schwannomas também podem ser achados coincidentes. O papel das mutações NF2 era incerto, mas pode contribuir para uma hipótese 4-hit envolvendo 2 genes. Van den Munckhof et al. (2012) fornecido estudos adicionais da família relatado por Christiaans et al. (2011) . Reexame de tecido de tumor a partir de 4 meningiomas e 2 schwannomas mostrou que todos os tumores tinham LOH para ambos SMARCB1 e NF2, consistente com uma deleção de um segmento de cromossoma 22 contendo estes 2 genes. Três meningiomas e 2 schwannomas foram encontrados cada um para transportar as mutações somáticas no gene NF2. Assim, as alterações genéticas encontradas nos 2 tipos de tumores eram os mesmos e característico para SMARCB1-mutação tumores positivos: retenção da mutação exão 2, a aquisição de uma mutação NF2, e LOH do alelo de tipo selvagem de ambos os genes. Além disso, van den Munckhof et al. (2012) identificou 11 mais portadores da mutação P48L nesta família. Oito destas 11 portadores da mutação foi encontrada para transportar 11 lesões sugestivas de meningioma craniano e lesões na coluna 6 consistentes com meningiomas ou schwannomas. Nove (82%) dos 11 meningiomas cranianos foram encontrados no cerebral. Foice Van den Munckhof et al. (2012) concluíram que meningiomas devem ser incluídos no espectro de tumor schwannomatosis. Distinção de Neurofibromatose tipo IIschwannomas são tumores benignos da bainha do nervo periférico, que geralmente ocorrem isoladamente em indivíduos normais de outra forma. Schwannomas múltiplas em um mesmo indivíduo sugerem uma síndrome de predisposição tumor. A síndrome mais comum, é a neurofibromatose II. A marca de NF2 é o desenvolvimento de schwannomas bilaterais do nervo vestibular, mas dois terços ou mais de todos os indivíduos afetados desenvolvem-NF2 schwannomas em outros locais, e schwannomas dérmica (ou neurilemomas) pode preceder tumores vestibulares em NF2 crianças afetadas ( Evans et ai, 1992. ; Mautner et al, 1993. ; Parry et ai, 1994. ). MacCollin et al. (1996) Comentários relatos de indivíduos com múltiplos schwannomas que não mostram evidência de schwannomas vestibulares, e sugeriu que schwannomatosis é uma entidade clínica distinta de outras formas de neurofibromatose. Sasaki e Nakajima (1992) descreveu vários neurilemomas cutâneas em um ano-8 menina japonesa de idade e um menino de 5 anos japonesa. O pai do menino tinha neuromas acústicos bilaterais, sugestivos de NF2, e também teve vários tumores de pele que foram diagnosticados como neurilemomas histopatologicamente. Não houve máculas pigmentadas. Os tumores de pele múltiplas esteve presente em ambas as crianças desde o nascimento. No entanto, Jacoby et al. (1997) comentou que NF2 não pode ser excluída nessas crianças, desde schwannoma vestibular pode não ser aparente até a adolescência. Além disso, Jacoby et al. (1997)observou que não havia relatos prévios de schwannomatosis cumprimento dos seus critérios clínicos (ver diagnóstico) que tinha uma história familiar positiva de NF2. Evans et al. (1997) relataram 5 famílias com schwannomatosis herdada em um padrão autossômico dominante. O fenótipo foi consistente, com a pele múltipla e tumores medulares e relativa preservação do crânio. Os membros de uma família sexto, que inicialmente pareciam ter schwannomatosis, desenvolvido bilaterais neuromas acústicos e foram mais tarde classificados como tendo NF2.Ligação genética em 2 grandes famílias com schwannomatosis mostrou ligação a 22q12.2 cromossoma na região do gene NF2. Evans et al. (1997) observou a dificuldade em distinguir as 2 desordens e sugeriu que os pacientes jovens pensado para ter schwannomatosis pode ter uma forma variante de NF2.

Os critérios usados ​​por Jacoby et al. (1997) para o diagnóstico de schwannomatosis eram como se segue: 2 ou mais patologicamente schwannomas provaram e falta de evidência radiográfica de tumor do nervo vestibular com a idade de mais de 18 anos foi tomada como evidência de schwannomatosis definido. Para schwannomatosis presuntivo ou provável que os critérios eram 2 ou schwannomas mais patologicamente comprovados, sem sintomas de disfunção oitavo nervo em uma idade de mais de 30 anos, ou 2 ou schwannomas mais patologicamente provadas em uma distribuição anatômica limitada (único membro ou segmento da coluna), sem sintomas de disfunção oitavo nervo em qualquer idade.

Mapeamento

Porque a análise molecular de amostras de tumores de indivíduos afetados em famílias com schwannomatosis familiar revelou um padrão de inativação somática NF2 incompatível com alteração da linha germinativa NF2,MacCollin et al. (2003) realizou análise de ligação em 6 famílias com schwannomatosis. Obtiveram uma pontuação LOD máximo de 6,60 perto marcador D22S1174 na porção proximal da centromérica cromossoma 22 para o gene de NF2. MacCollin et al. (2003) concluíram que schwannomatosis é uma entidade diferente da neurofibromatose tipo II, e que a região NF2 não é o locus genético herdado responsável pela schwannomatosis familiar.

Genética Molecular

Mutações no gene SMARCB1 Desde o locus NF2 tinha sido excluído como o evento da linha germinativa subjacente schwannomatosis familiar, e do gene colocado centromérica para NF2 no cromossoma 22, Hulsebos et al. (2007) investigaram o gene SMARCB1 em um pai e uma filha com o transtorno. Ambos foram encontrados para ser heterozigóticos para a mutação da linha germinativa de inactivação deste gene ( 601607,0005 ). Em 2 de 4 schwannomas investigada a partir destes pacientes, a inactivação do alelo de tipo selvagem INI1 por uma segunda mutação no exão 5 do gene ( 601607,0006) ou por perda do gene foi encontrado, consistente com a hipótese de Knudson 2-hit. Sestini et al . (2008)identificaram uma linha germinativa de novo deleção / inserção no gene SMARCB1 ( 601607,0007 ) em 1 de 21 pacientes não relacionados com schwannomatosis. Três diferentes tumores derivados deste paciente mostrou a deleção / inserção e uma mutação somática NF2 no mesmo alelo, mas sem outros SMARCB1 mutações. Além disso, 2 dos tumores tinham somática perda de heterozigocidade (LOH) englobando o SMARCB1 e NF2 região.Sestini et al. (2008) também encontraram mutações somáticas em tecidos tumorais de 3 pacientes adicionais que não tinham mutações germinativas. Tecido de tumor a partir de um destes pacientes continham mutações somáticas respectivos nos genes SMARCB1 e NF2, bem como LOH, indicativos de monossomia completa de 22q cromossómicas em esse tumor. Tecido de tumor a partir de um segundo paciente teve mutação somática no gene NF2, bem como para LOH 22q cromossómicas. Tecido de tumor a partir do terceiro paciente tinha uma mutação somática no gene SMARCB1 e LOH para 22q cromossómicas. Com base nestes resultados, Sestini et al. (2008)postulou que um mecanismo envolvendo 4-hit 2 distintos, porém interligados genes supressores tumorais, SMARCB1 e NF2, pode ser a base do desenvolvimento de tumores em um subgrupo de pacientes com schwannomatosis. No entanto, dada a baixa freqüência de mutações germinativas SMARCB1, pode haver também loci adicionais envolvidos. Em 5 (33,3%) de 15 famílias com schwannomatosis e 2 (7,1%) de 28 indivíduos com schwannomatosis esporádica, Hadfield et al. (2008) identificaram mutações da linha germinativa no gene SMARCB1 (ver, eg, 601607,0008 ). Em todos estes indivíduos nos quais o tecido do tumor estava disponível, o tecido de tumor mostrou uma segunda batida com perda de SMARCB1. Além disso, todos estes pacientes tinham bialélico inactivação somática do gene NF2. Semelhante ao relatório da Sestini et al. (2008) , as descobertas sugerem que 4 sucessos destes 2 genes são geralmente necessários para desenvolver schwannomas. Germline SMARCB1 mutações foram associados a um maior número de tumores da coluna vertebral em pacientes com uma história familiar positiva (p = 0,004). Somatic mutação no gene NF2 Honda et ai. (1995) analisou os leucócitos periféricos e de tecido de neurilemomas cutâneas de 7 pacientes com neurilemmomatosis, utilizando marcadores de DNA para diferentes regiões do cromossomo 22. Eles detectado perdas de alelos em 3 de 7 tumores a partir de 7 pacientes com uma sonda para a região NF2 e as mutações da linha germinativa em 2 de 3 tumores a partir dos mesmos 3 pacientes. Descreveram 2 mutações no gene NF2 ( 607379,0017 ; 607379,0018 ). Eles concluíram que neurilemmomatosis é uma forma de NF2. Jacoby et al. (1997) realizaram uma investigação genética molecular da relação de schwannomatosis a NF2. Eles examinaram o locus NF2 em 20 pacientes não relacionados schwannomatosis e seus familiares afetados. Tumores de esses pacientes freqüentemente abrigava típicos mutações truncando do gene NF2 e perda de heterozigosidade da região circundante do cromossomo 22.Surpreendentemente, ao contrário dos pacientes com NF2, nenhum heterozigotas NF2 alterações genéticas foram observadas em tecidos normais. Exame de tumores múltiplos de um mesmo paciente revelou que alguns pacientes eram schwannomatosis somática mosaicos para NF2 alterações genéticas. Em contraste, outros indivíduos, particularmente aqueles com história familiar positiva de schwannomatosis, parecem ter uma predisposição hereditária para a formação de tumores que levam alterações somáticas do gene NF2. Esta tendência foi inclinado para a ocorrência de mutações diferentes no alelo, mesmo dentro de uma família coinherited dado, combinada com a perda do alelo trans em qualquer dado indivíduo. Embora os dados da família foram consistentes com a ligação desta característica para o locus NF2, os estudos implicava que o evento primário nos tumores estava fora da região de codificação do gene NF2. Em 28 espécimes de tumor schwannoma a partir de 17 indivíduos afectados em 8 famílias com familiar schwannomatosis, MacCollin et al. (2003) identificou 20 diferentes mutações somáticas no gene NF2, 18 dos quais foram truncando mutações. Nenhum dos mutações detectadas em espécimes de tumor foram detectados nas amostras de sangue emparelhados e nenhum tumor foi encontrado para ter 2 mutações no gene NF2. Nos casos em que 6 tumores múltiplos eram do mesmo paciente, não houve 2 tumores partilhada a mesma mutação. Análise de microssatélites demonstraram que todos, mas 4 dos tumores tiveram perda de heterozigose para NF2. Dez de 18 tumores tiveram perda de todos os marcadores, de acordo com monossomia ou não-disjunção mitótica. Genes Outros Buckley et al. (2005) investigaram os fatores genéticos subjacentes às diferenças entre schwannomatosis e NF2. Eles exaustivamente perfilado o número de cópias do DNA em amostras de pacientes com schwannomatosis esporádica e familiar, os pacientes com NF2, e uma grande amostra de controlos normais. Usando uma telha de caminho cromossoma matriz genómico 22, identificaram 2 regiões candidatas de variação do número de cópia, que foram ainda caracterizados por uma maior resolução de matriz baseada em PCR. No DNA derivado do sangue periférico de um paciente schwannomatosis e uma amostra de schwannoma esporádica, detectou-se rearranjos do lambda imunoglobulina (IGLC1; 147,220 ) do locus, que se pensava não ser devido a uma recombinação somática de células B específicas de IGLC1. Análise dos controlos normais indicaram que estes IGLC1 rearranjos foram restringidos com as amostras schwannomatosis / schwannoma. Em uma região que abrange o segundo candidato GSTT1 ( 600.436 ) e CABIN1 ( 604.251 ) genes, eles observaram um polimorfismo freqüente número de cópia no locus GSTT1. Eles também identificaram mutações missense no gene CABIN1 que eram específicos para as amostras de schwannomatosis e NF2.

Veja também:

Kaufman et ai. (2003)

Referências

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