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CONHEÇA A ENTIDADE DE NEUROFIBROMATOSE DE MINAS GERAIS  http://www.amanf.org.br/ LEGIUS SÍNDROME

NEUROFIBROMATOSE TIPO SÍNDROME DE 1-COMO; NFLS

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque a síndrome de Legius é causado por mutação heterozigótica no gene SPRED1 ( 609.291 ) no cromossomo 15q13.2.

Características Clínicas

Brems et ai. (2007) descreveu 5 famílias com herança autossômica dominante composta de múltiplas café-au-lait spots, sardas axilares, macrocefalia, e uma Noonan ( 163.950 ), como dismorfia facial, em alguns indivíduos. Apesar das semelhanças fenotípicas que neurofibromatose tipo I (NF1; 162.200 ), nenhum dos pacientes tinham mutações no gene neurofibromina ( 613,113 ). Alguns pacientes tinham dificuldades de aprendizagem ou hiperatividade.Embora nenhum dos pacientes apresentavam neurofibromas ou centrais tumores do sistema nervoso, vários lipomas tinha, e 3 tumores adicionais (câncer de pulmão, câncer renal na infância, e adenoma de cólon) foram observadas entre os 37 pacientes. A análise de ligação genômica em 2 famílias mostraram ligação no cromossomo 15 (máximo multiponto paramétrico lod score de 4,8). Pasmant et al. (2009) relataram 5 alheios famílias francesas com NFLS. Herança era autossômica dominante. O fenótipo inclui uma alta prevalência de café-au-lait spots e sardas axilares e virilha. Outras características variáveis ​​incluídas lipomas e dificuldades de aprendizagem.Dismorfismo facial não foi observado. Como nenhum dos pacientes apresentavam neurofibromas ou nódulos de Lisch e Pasmant et al. (2009) sugeriu que a condição de ser chamado "síndrome Legius. Spurlock et al. (2009)relatou 6 probandos com síndrome Legius. Todos apresentavam alterações cutâneas pigmentares, mas nenhum tinha neurofibromas, nódulos de Lisch, características dismórficas, ou dificuldades de aprendizagem. Dois pacientes apresentaram perímetro cefálico nos percentis 90 e 98, respectivamente. Os 6 probandos foram identificados a partir de uma coorte de 85 probandos com alterações cutâneas pigmentares consistentes com NF1, mas não neurofibromas. Spurlock et al. (2009) observou que o fenótipo leve pigmentar é clinicamente indistinguível da NF1 na infância, e que a ausência de grandes complicações físicas e neurofibromas reduz grandemente qualquer morbidade NF1 doença relacionada, especialmente em adultos. Isto tem importantes implicações para o aconselhamento genético de famílias NF1. Laycock-van SPYK et al. (2011) relatou uma mãe e seus 4 filhos com síndrome de Legius. A mãe teve perioral e hiperpigmentação ocular, hipertelorismo, ptose leve e hipotonia. Todos os pacientes apresentaram diminuição de QI ou dificuldades de aprendizagem, ea maioria tinha hipotonia. Todos apresentavam alterações cutâneas pigmentares, mas nenhum tinha nódulos de Lisch ou neurofibromas.

Genética Molecular

Em 5 membros afetados de famílias não relacionadas com um fenótipo autossômica dominante denominada neurofibromatose tipo 1-como a síndrome, Brems et al. (2007) identificou 4 diferentes mutações em heterozigose no gene SPRED1 ( 609.291,0001 - 609.291,0004 ). Rastreio de 86 pacientes adicionais que tinham sido submetidos a NF1 ( 162,200 ) de teste, com resultados negativos identificados 7 adicionais SPRED1 mutações (ver, eg,609291,0005 ). Pasmant et al. (2009) identificou 5 heterozigotas mutações no gene truncando SPRED1 (ver, eg,609291,0005 ; 609291,0006 ) em membros afectados da 5 independentes famílias francesas com a síndrome de Legius. Um paciente desenvolveu leucemia infantil monoblastic aguda, mas as células cancerosas não mostrou alteração somática de SPRED1. SPRED1 mutações ocorreram em 0,5% em toda a série de 561 probandos com diagnóstico clínico de NF1. Spurlock et al. (2009) identificaram 6 diferentes heterozigotas SPRED1 mutações (ver, eg, 609291,0007 ; 609291,0008 ) em 6 de 85 probandos com um fenótipo NF1 leve e sem neurofibromas. Cinco dos 6 mutações resultou em uma proteína truncada. Laycock-van SPYK et al. (2011) identificaram 6 disparate diferente heterozigótica ou mutações frameshift no gene SPRED1 em 6 de 115 pacientes com síndrome de um NF1-like, mas sem mutações no gene NF1. A maior família em seu estudo uma mutação frameshift heterozigotos ( 609.291,0009). Combinando os seus dados com os de seu trabalho anterior ( Spurlock et al., 2009 ), Laycock-van SPYK et al.(2011) estimou que SPRED1 mutações são encontrados em cerca de 6% destes pacientes. Spencer et al. (2011)utilizado multiplex ligação dependente da ampliação da sonda (MLPA) para selecionar 510 NF1-negativas pacientes com múltiplas café-au-lait spots com ou sem sardas e sem outros sinais de NF1 para deleções no gene SPRED1. Quatro deleções diferentes foram detectados, incluindo 2 que segregaram com o fenótipo em 2 famílias e 2 que eram aparentemente esporádico. Todas as deleções tinha pontos de interrupção diferentes, com 1, incluindo a 2 genes vizinhos. Mutações pontuais ou 1 - para mutações de inserção / deleção 4-bp foram encontrados em 36 dos 510 indivíduos. Assim, as deleções responsável por cerca de 10% do 40 detectado SPRED1 mutações nesta coorte, sugerindo que a análise de dosagem deste gene deve ser realizado em pacientes candidatos.

Referências

1. Brems, H., Chmara, M., Sahbatou, M., Denayer, E., Taniguchi, K. Kato, R., Somers, R., Messiaen, L., De Schepper, S., Fryns, J. - P., arrefece, J., Marynen, P., Thomas, G., Yoshimura, A., Legius, E. Germline de perda de função-mutações em SPRED1 causar uma neurofibromatose 1-fenótipo. (Carta) Nature Genet.39:. 1120-1126, 2007 [PubMed: 17704776 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing ,Pubget ] 2. Laycock-van SPYK, S., Jim, HP, Thomas, L., Spurlock, G., Fares, L., Palmer-Smith, S., Kini, U., Saggar, A., Patton, M., Mautner , V., Pilz, DT, Upadhyaya, M. Identificação de cinco novas mutações germinativas SPRED1 na síndrome Legius. (Carta) Clin. Genet. 80:. 93-96, 2011 [PubMed: 21649642 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Blackwell Publishing , Pubget ] 3. Pasmant, E., Sabbagh, A., Hanna, N., Masliah-Planchon, J., Jolly, E., Goussard, P., Ballerini, P., Cartault, F., Barbarot, S., Landman-Parker , J., Soufir, N., Parfait, B., Vidaud, M., Wolkenstein, P., Vidaud, D., França, RNFmutações da linha germinativa SPRED1 causou uma neurofibromatose tipo 1 fenótipo de sobreposição. J. Med. Genet. 46:. 425-430, 2009 [PubMed: 19366998 , citações relacionadas ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 4. Spencer, E., Davis, J., Mikhail, F., Fu, C., Vijzelaar, R., Zackai, EH, Feret, H., Meyn, MS, Shugar, A., Bellus, G., Kocsis, K., Kivirikko, S., Poyhonen, M., Messiaen, L. Identificação de SPRED1 deleções usando RT-PCR, amplificação multiplex sonda ligadura-dependente e PCR quantitativo. Am. J. Med. Chem. Genet. 155A:. 1352-1359, 2011 [PubMed: 21548021 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget] 5. Spurlock, G., Bennett, E., Chuzhanova, N., Thomas, N., Jim, H.-P., Side, L., Davies, S., Haan, E., Kerr, B., Huson, SM, Upadhyaya, M. SPRED1 mutações (síndrome Legius):. outro genótipo clinicamente útil para dissecar a neurofibromatose tipo 1 fenótipo J. Med. Genet. 46:. 431-437, 2009 [PubMed: 19443465 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ]

Síndrome de Apert

Síndrome de Apert Acrocefalossindactilia, tipo I; ACS1  ACS I CEPHALODACTYLY VOGT,  TEXTO Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque a síndrome de Apert é causada por mutação no gene do fator de crescimento de fibroblastos codificação receptor-2 ( 176.943 ). síndrome de Crouzon ( 123.500 ) e síndrome de Pfeiffer ( 101.600 ) são distúrbios alélicas com características que se sobrepõem. Descrição Síndrome de Apert é uma doença congênita que se caracteriza principalmente por craniossinostose, hipoplasia da maxila, e sindactilia de mãos e pés com tendência para a fusão das estruturas ósseas. A maioria dos casos são esporádicos, mas herança autossômica dominante tem sido relatada ( Mantilla-Capacho et al., 2005 ). Cohen (1973)apresentou uma revisão de todos os 'síndromes de craniossinostose. Características Clínicas Apert (1906) definiu uma síndrome que compreende malformação crânio caracterizada por acrocephaly do tipo brachysphenocephalic e sindactilia de mãos e pés com fusão distal completo com uma tendência para a fusão das estruturas ósseas. A mão, quando todos os dedos são palmados, tem sido comparado a uma colher e, quando o polegar é livre, a um obstétrica mão. branco (1960) Material da Caixa montada em 54 pacientes com síndrome de Apert nascido na Grã-Bretanha. Duas categorias clínicas foram distinguidos: (1) acrocefalossindactilia 'típico', para que o nome de Apert é devidamente aplicado, e (2) outras formas agrupadas como acrocefalossindactilia "atípico".A característica que distingue os 2 tipos de massa é uma mão middigital com um único prego comum dígitos 2-4, encontrados na síndrome de Apert e sem os outros. Trinta e nove dos 54 eram do tipo de Apert. Seis dos 12 autópsias mostraram anomalias viscerais, mas em nenhum destes eram idênticos. Schauerte e St-Aubin (1966)apontou que sinostose progressiva na síndrome de Apert ocorre nos pés, mãos, carpo, tarso, vértebras cervicais e crânio, e propôs "synosteosis progressiva com sindactilia" como uma designação mais apropriada. Em um relatório sobre a doença de Crouzon, Dodge et al. (1959) descreveram 2 casos esporádicos de Crouzon tipo de alterações craniofaciais com sindactilia de mãos e pés. A maioria concluir que esta desordem é realmente síndrome de Apert com invulgarmente marcados características faciais ( Temtamy e McKusick, 1978 ). Kreiborg et al. (1992)encontrou fusão de vértebras cervicais em 68% dos pacientes com síndrome de Apert: fusões de solteiro em 37% e fusões múltiplas em 31%. C5-C6 fusão era o mais comum. Em contraste, a fusão cervical ocorre em 25% dos pacientes com doença de Crouzon e mais geralmente envolve C2-C3 só. Kreiborg et al. (1992) concluíram que, quando fusões estão presentes, C5-C6 envolvimento na síndrome de Apert e C2-C3 envolvimento na doença de Crouzon pode ser usado para distinguir os 2 condições. Estudo radiográfico da coluna cervical é imperativo antes de empreender a anestesia para cirurgia nestes pacientes. Wilkie et al. (1995) marcou a gravidade da sindactilia na síndrome de Apert de acordo com uma versão modificada da classificação de Upton (1991) . Na mão de Apert, as centrais 3 dígitos são sempre syndactylous; no caso menos grave, tipo 1, o polegar e parte do quinto dedo são separadas da massa syndactylous; no tipo 2, o dedo mínimo não é separado, e em Tipo 3, o polegar e todos os dedos estão incluídos. Do mesmo modo, sindactilia no pé pode envolver, principalmente, os dígitos 3 laterais (tipo 1) ou 2-5 dígitos com um dedo do pé separado grande (tipo 2), ou ser contínua (tipo 3). Cohen e Kreiborg (1995)estudaram 44 pares de mãos e 37 pares de pés de síndrome de Apert, usando clínico, dermatoglifia e métodos radiográficos. Eles também estudaram cortes histológicos da mão de um feto natimorto 31 semanas. Eles observaram que, em geral, o membro superior é mais severamente afetada do que a dos membros inferiores.Coalition das falanges distais e synonychia encontrados nas mãos nunca esteve presente nos pés. Outros Recursos Graus variados de deficiência mental têm sido associadas com a síndrome de Apert, no entanto, os indivíduos com inteligência normal também têm sido relatados. Os indivíduos que têm craniectomia cedo na vida pode ter melhorado a inteligência. Patton et al. (1988) fez um longo prazo de seguimento em 29 pacientes, dos quais 14 (48%) tinham um QI normal ou limítrofe, 9 tinham retardo mental leve (QI 50-70), 4 foram moderadamente retardados (QI, 35 - 49), e 2 (7%) foram severamente retardado (IQ inferior a 35). Craniectomia precoce não pareceu melhorar o resultado intelectual. Seis dos 7 casos de abandono escolar com inteligência normal ou limítrofe estavam em emprego de tempo integral ou de formação profissional. Ao contrário do que conclusões precoces, como a de Park e Powers (1920) , Cohen e Kreiborg (1990) concluiu que muitos pacientes com síndrome de Apert são mentalmente retardadas. Eles tinham informações sobre 30 pacientes com malformações do corpo caloso, as estruturas límbicas, ou ambos, e sugeriu que essas malformações podem ser responsáveis ​​pelo retardo mental.Hidrocefalia progressiva parecia ser incomum e foi muitas vezes confundido com nonprogressive ventriculomegalia. Cinalli et al. (1995) constatou que apenas 4 de sua série de 65 pacientes com síndrome de Apert necessário desvio para a hidrocefalia progressiva. Apenas 1,9% dos pacientes tinham hérnia crônica das tonsilas cerebelares, o presente encontrar em 72,7% dos pacientes com síndrome de Crouzon. Ao rever sua série de 70 crianças com síndrome de Apert, Reiner et al. (1996) encontrou um QI maior que 70 em 50% das crianças que tiveram uma descompressão do crânio antes de 1 ano de idade contra apenas 7,1% naqueles operados no mais tarde na vida. Malformações do corpo caloso e tamanho do ventrículo não se correlacionou com QI de final, enquanto que as anomalias do septo pelúcido fez. O terceiro fator significativo na realização intelectual foi o cenário em que as crianças foram levantadas. QI foi normal em 39,3% dos pacientes que vivem com a família, mas em apenas 12,5% das pessoas institucionalizadas. Pelz et al. (1994) relataram uma menina de 18 meses de idade que apresentava estenose de esôfago distal, além de manifestações típicas da síndrome de Apert. Cohen e Kreiborg (1995) comentou sobre as manifestações cutâneas em uma série de 136 casos de síndrome de Apert ( Cohen e Kreiborg, 1993 ). Hiperidrose foi encontrado em todos os pacientes. A pele ficou oleosa na adolescência e, posteriormente, com lesões acniform no rosto, peito, costas e braços. Os autores comentaram e ilustrado o fenómeno de 'sobrancelhas interrompidos', que pode ser devido ao defeito ósseo subjacente. A placa orbital do osso frontal é muito curto, o que resulta na fusão precoce da sutura esfenoparietal. Isto leva a retrusão marcado e elevação das asas supraorbital, mais pronunciadas lateralmente. Interrupção das sobrancelhas corresponde a este defeito. Vários pacientes tiveram enrugamento excessivo da pele da testa. Maroteaux e Fonfría (1987) relataram um paciente com síndrome de Apert aparentemente típico, exceto pela presença de polidactilia pós-axial das mãos e polidactilia pré-axial dos pés. Os autores não podiam discernir se os resultados representaram um recurso de baixa frequência de síndrome de Apert ou uma síndrome distinta. Sidhu e Deshmukh (1988) relataram um caso um pouco semelhante no filho de um casal de primos em primeiro lugar. No entanto, de Gorlin (1989) dúvidas sobre a existência de uma entidade separada recessiva e indicou que polysyndactyly nos pés, especialmente a replicação do metatarso, não é raro na síndrome de Apert. Lefort et al. (1992) relataram um paciente com síndrome de Apert e polidactilia pré-axial parcial caracterizada pela duplicação do primeiro metatarso e na presença de 6 falanges.Cohen e Kreiborg (1995) observou polidactilia pós-axial das mãos em 3 (7%) de 44 pacientes com síndrome de Apert , notando que ao mesmo tempo que não é comum, não é uma descoberta rara. Os autores sugeriram que 'acrocefalossindactilia' versus 'acrocephalopolysyndactyly' representa um pseudodistinction e que o uso desses termos deve ser interrompido. Mantilla-Capacho et al. (2005) relataram uma criança do sexo feminino com características típicas da síndrome de Apert e polidactilia pré-axial das mãos e pés com fusão óssea distal. Ela não teve fissura palatina. A análise genética revelou a mutação FGFR2 comum (S252W; 176.943,0010 ). Os autores observaram que apenas 8 pacientes com síndrome de Apert e polidactilia haviam sido notificados, e que seu caso foi o primeiro confirmado pela análise genética. Mantilla-Capacho et al. (2005) concluiu que a polidactilia, embora rara, deve ser considerada parte do espectro de alterações encontradas na síndrome de Apert, e sugeriu que a síndrome de Apert ser considerado parte do grupo de acrocephalopolysyndactylies. Em uma revisão de imagem do crânio em 30 pacientes com síndrome de Apert , Quintero-Rivera et al. (2006) relataram ventriculomegalia (76% dos pacientes), hidrocefalia (13%), a ausência completa de septo pelúcido (17%), parcialmente septo pelúcido ausente (23%), e defeitos do corpo caloso (23%). Além disso, 21 pacientes tiveram anormais canais semicirculares, 28 tinham estenose foraminal jugular, 5 pacientes apresentaram malformação de Chiari I, 5 tinham baixa altitude tonsilas cerebelares e 2 apresentaram cistos aracnóides da fossa posterior. Em uma revisão de 63 pacientes com síndrome de Apert antes cirurgia craniofacial, Khong et al. (2006) constatou que, em uma idade média de 4 anos, pelo menos, 14% tinham ambliopia, 60% tinham estrabismo, 19%, anisometropia, e 34% dos olhos tinham ametropia. Ceratopatia de exposição e cicatrização da córnea ocorreu em pelo menos 8% dos pacientes e atrofia óptica em pelo menos 8%. Andreou et al. (2006) relataram uma menina de 4 anos de idade, com síndrome de Apert associada a uma mutação heterozigótica (P253R; 176.943,0011 ) no gene FGFR2. Ela também desenvolveu um baixo grau de carcinoma papilar urotelial da bexiga. Sem FGFR3 ( 134,934 ) mutações foram identificados no tumor da bexiga. Herança Embora a maioria dos casos de síndrome de Apert são esporádicos, segue-se também de herança autossômica dominante. Roberts e Hall (1971) observaram mãe e filha afetada. Van den Bosch (citado por Branco, 1960 ) observou a deformidade típica mãe e filho, e Weech (1927) relataram mãe e filha. A evidência sugere fortemente herança autossômica dominante. Efeito da idade paterna é demonstrável. Allanson (1986) descreveram 2 irmãs com síndrome de Apert, nascido de pais normais, não relacionados. Mosaicismo Germinal foi proposto. Rollnick (1988) descreveu o que é supostamente o primeiro exemplo de transmissão masculina de síndrome de Apert no pai afetado e filha. Diagnóstico Diagnóstico Pré-Natal Leonard et al. (1982) feito o diagnóstico pré-natal de síndrome de Apert por fetoscopia. Chang et al. (1998)excluídos o diagnóstico de síndroma de Apert no feto de uma mulher afectada com uma mutação no gene FGFR2 (P253R; 176943,0011 ). Patogênese Lomri et al. (1998) analisaram proliferação e diferenciação de células derivadas de calvária lactentes síndrome de Apert e fetos com FGFR2 mutações. A análise histológica revelou prematura ossificação, o aumento da extensão da formação óssea subperiosteal, e fosfatase alcalina em células positivas preosteoblastic Apert calvária fetal em comparação com controles pareados por idade. Células Preosteoblastic calvária isoladas de bebês com síndrome de Apert e fetos apresentou crescimento de células normais em condições basais ou em resposta a FGF2 exógeno. Em contraste, o número de células alcalinas fosfatase-positivas calvária foi de 4 vezes mais elevada do que o normal em mutantes de células fetais calvária com a mutação mais frequente Apert, S252W ( 176943,0010 ), taxa de maturação sugerindo aumentado de células na linhagem osteoblástico. Estes e outros resultados mostraram que Apert FGFR2 mutações levam a um aumento no número de células precursoras que entram na via osteogénico, levando, em última análise ao aumento da formação óssea subperiosteal matriz e prematura ossificação calvária durante o desenvolvimento fetal, assim, uma ligação foi estabelecida entre o alteradas genótipo eo fenótipo celular na craniossinostose da síndrome de Apert. Miraoui et al. (2010) utilizou a análise de microarrays para investigar as vias de sinalização que são ativados por mutação em FGFR2 craniossinostose Apert. A análise revelou que transcriptomic EGFR ( 131,550 ) e PDGFR-alfa ( 173,490 ) foi expressão anormalmente aumentada em humanos osteoblastos Apert calvária em comparação com células de tipo selvagem. Farmacológica inibição do EGFR e reduziu o PDGFR upregulation patológica de genes osteoblastos fenotípicas e in vitro mineralização da matriz em osteoblastos Apert. Ativada FGFR2 maior EGFR e PDGFR-alfa expressão de mRNA através da ativação da PKC-alfa ( 176,960 )-dependente AP1 (ver junho, 165.160 ) atividade transcricional. A expressão da proteína aumentada EGFR em osteoblastos Apert resultou em parte a partir de um mecanismo envolvendo posttranscriptional Sprouty2 aumentada ( 602,466 )-Cbl ( 165,360 interacção), levando a sequestração Cbl e ubiquitinação EGFR reduzida. Genética Molecular No total, 40 pacientes não relacionados com a síndrome de Apert, Wilkie et al. (1995) identificou uma de 2 mutações no éxon 7 do gene FGFR2: S252W ( 176.943,0010 ) ou P253R ( 176.943,0011 ). Os resultados confirmaram que a síndrome de Apert é alélica à síndrome de Crouzon. Em um paciente com síndrome de Apert,Oldridge et al. (1997) identificaram uma mutação não-canônico no éxon 7 do gene FGFR2 (S252F; 176.943,0017 ).Em uma série de 260 casos de síndrome de Apert, Oldridge et al. (1999) constataram que 172 tinham a mutação S252W e 85 apresentavam a mutação P253R, indicando que o mecanismo molecular da síndrome de Apert é primorosamente específico. Dois pacientes tinham uma inserção Alu-elemento em ou próximo do exão 9 (176943,0025 ). Lajeunie et al. (1999) identificou as mutações S252W e P253R em 23 (64%) e 12 (33%) de 36 pacientes com síndrome de Apert, respectivamente. Um feto afectado com a mutação S252F. Moloney et al. (1996)revelou que 74 dos 118 pacientes com síndrome de Apert tinham a mutação S252W FGFR2 e 44 apresentavam a mutação P253R. Utilizando a análise de sequência dos intrões vizinhos que flanqueiam o exão mutação e propenso a um ensaio baseado em PCR romance, ARMS (sistema de amplificação de mutação refractário), para determinar a fase do alelo mutante e polimorfismos próximos em 57 famílias informativas, Moloney et al. (1996) determinaram que o alelo mutante foi paterno em origem em todos os casos. Os autores notaram que um viés paterna para mutações pontuais é evidente em um número de distúrbios, mas que a inclinação extrema em favor de mutações paternos observadas na síndrome de Apert é incomum. Um efeito da idade paterna foi notada. Os dados sugerem um efeito mais forte idade paterna para a mutação S252W, que envolve um dinucleótido CpG, do que para a mutação P253R, que não o faz. Glaser et ai. (2003) utilizado alelo-específicos peptídeo nucléico ensaios de PCR de ácido para determinar a freqüência de mutações FGFR2 no esperma de 148 homens com idades entre 21 a 80 anos.O número de espermatozóides com mutações FGFR2 aumentou nos grupos etários mais entre os homens que não tiveram uma criança com síndrome de Apert. Estes homens mais velhos também eram mais propensos a ter ambas as mutações em seu esperma. No entanto, este aumento relacionado à idade na frequência de mutação não foi suficiente para explicar a freqüência nascimento síndrome de Apert. Em contraste, a frequência de mutação observado em homens que eram mais jovens e tinham crianças com síndrome de Apert foi significativamente maior, sugerindo selecção para os espermatozóides com mutações específicas. Glaser et ai. (2003) concluíram que fatores que contribuem para o efeito da idade paterna pode incluir seleção e um número maior de esperma mutante em um subgrupo de homens apurados porque teve um filho com síndrome de Apert. Não houve aumento relacionado com a idade da frequência destas mutações foi observada em leucócitos. Selecção e / ou mecanismos de controlo de qualidade, incluindo reparação do ADN e apoptose, pode contribuir para as diferenças de células de tipo em frequência de mutação. Genótipo / Fenótipo Correlações Park et ai. (1995) relataram 36 pacientes com síndrome de Apert, 35 dos quais foram encontrados para transporte quer S252W o ou mutação no gene P253R FGFR2, com uma frequência de 71% e 26% para estes 2 mutações, respectivamente. Um estudo de 29 diferentes características clínicas não demonstraram diferenças estatisticamente significativas entre os 2 subgrupos definidos pelos 2 grandes mutações. Slaney et al. (1996) encontraram efeitos diferenciais das 2 mutações FGFR2 na sindactilia e fenda palatina na síndrome de Apert. Entre 70 pacientes não relacionados com síndrome de Apert, 45 tinham a mutação S252W e 25 apresentavam a mutação P253R. A sindactilia em ambas as mãos e os pés foi mais grave nos pacientes com a mutação P253R. Em contraste, a fissura de palato foi significativamente mais comum em pacientes com a mutação S252W. Não houve diferenças convincentes foram encontradas na prevalência de outras malformações associadas à síndrome de Apert. Lajeunie et al. (1999) encontrou variabilidade clínica considerável entre os 36 pacientes com síndrome de Apert confirmada por análise genética. Dois pacientes apresentaram nenhuma evidência clínica ou radiológica de craniossinostose.Em 2 pacientes com outras formas atípicas de sindactilia e anormalidades cranianas, a detecção de uma mutação específica foi útil para fazer o diagnóstico. Entre os 21 pacientes com síndrome de Apert submetidos à cirurgia craniofacial, von Gernet et al. (2000) constatou que a aparência craniofacial pós-operatória foi melhor em pacientes com a mutação P253R, considerando que estes pacientes apresentaram uma severidade mais acentuada da sindactilia. Seis pacientes apresentaram a mutação P253R e 15 apresentavam a mutação S252W. Citogenética Dodson et al. (1970) descreveu supressão translocação do braço curto do cromossoma um 2 para o braço longo do cromossoma 11 um ou 12 em um paciente com síndrome de Apert. Eles encontraram relatos de anormalidades cromossômicas em 3 outros casos de síndrome de Apert. Genética de Populações Em branco (1960 ) estimaram a freqüência da síndrome de Apert será de 1 em 160.000 nascimentos. Cohen et al.(1992) estudaram a prevalência nascimento de síndrome de Apert, na Dinamarca, Itália, Espanha, e 4 áreas dos Estados Unidos. Um total de 57 casos deu uma prevalência de nascimento calculada para ser aproximadamente 15,5 por milhão nascimentos, o que é o dobro da taxa determinado em estudos anteriores. A taxa de mutação foi calculada para ser 7,8 x 10 (-6) por gene por geração. Síndrome de Apert responsável por cerca de 4,5% de todos os casos de craniossinostose. Czeizel et al. (1993) relataram uma prevalência de nascimento validado de síndrome de Apert na Hungria e de 9,9 por milhão de nascidos vivos. A taxa de mutação foi calculada para ser 4,6 x 10 (-5) por gene por geração. Os dados sobre anomalias 14 'sentinela' outro observados entre 1980 e 1989 foram dadas.Tolarova et al. (1997) relatou que o nascimento da Califórnia Programa de Monitoramento de Defeitos, de 1983 a 1993, identificou 33 crianças com síndrome de Apert. A amostra foi ampliada com mais 22 casos do Centro de Anomalias Craniofaciais da Universidade da Califórnia, em San Francisco. Prevalência de nascimento calculada a partir dos 31 casos foi de 12,4 por milhão de nascidos vivos. A taxa de mutação calculada foi de 6,2 x 10 (-6) por gene por geração. Os asiáticos apresentaram a maior prevalência (22,3 por milhão de nascidos vivos) e hispânicos mais baixa (7,6 por milhão). Em uma subamostra de base populacional de 31 crianças afetadas, houve um número quase igual de homens e mulheres afetadas, mas na amostra de São Francisco havia mais mulheres afetadas (razão sexual 0,79). Para todos os casos, a idade média das mães foi de 28,9 anos, e dos pais 34.1 anos. Quase metade dos pais tinham mais de 35 anos quando a criança nasceu, há mais de 20% dos casos, ambos os pais tinham mais de 35 anos. Nomenclatura Vogt (1933) descreveram casos apresentando a mão e malformações do pé característicos da doença de Apert, juntamente com as características faciais de doença de Crouzon, causada por uma maxila bastante hipoplásico. A sindactilia era menos grave do que na doença de Apert e os polegares e os dedos pequenos eram geralmente livres.Nager e de Reynier (1948) deu esta deformidade o nome do cephalodactyly Vogt, enquanto outros autores chamaram de Apert-Crouzon doença, indicando a semelhança com ambos anormalidades. Temtamy e McKusick (1969) chamou de ACS II em uma classificação anterior. Não houve casos relatados de transmissão hereditária deste fenótipo específico, mas isto pode ser devido simplesmente à aptidão reprodutiva baixa. História Wheaton (1894) pode ter proporcionado a primeira descrição da síndrome de Apert ( Mantilla-Capacho et al., 2005). Veja também: Cohen (1977) ; Erickson (1974) ; Hoover et ai. (1970) ; Solomon et al. (1970) Referências 1. 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