Contagem Regressiva

Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN II)

Neoplasia Endócrina Múltipla (MEN II)

As Neoplasias Endócrinas Múltiplas Tipo 2 (MEN2) subdividem-se em 3 grupos: MEN2A, MEN2B e Carcinoma Medular da Tiróide Familiar.

O diagnóstico clínico de MEN2A está associado à presença de dois ou mais tumores endócrinos: carcinoma medular da tiróide (>95%), feocromocitoma (50%), adenoma (tumor, de modo geral benigno) ou hiperplasia (desenvolvimento anormal exagerado) da paratiróide (20-30%). Habitualmente, na síndrome MEN2A o carcinoma medular da tiróide desenvolve-se na idade jovem adulta.

À síndrome MEN2B está associado um risco para neuromas mucosos dos lábios e língua, lábios aumentados, ganglioneuromatose do tracto gastointestinal e características físicas da síndrome de Marfan. A presença de feocromocitomas é observada em cerca de 50% dos indivíduos com MEN2B, não sendo habitual neste síndrome o hiperparatiroidismo. Na síndrome MEN2B o carcinoma medular da tiróide ocorre normalmente na infância.

O Carcinoma Medular da Tiróide Familiar é diagnosticado em famílias com quatro casos de carcinoma medular da tiróide na ausência de feocromocitoma ou adenoma da paratiróide. Neste grupo, o carcinoma medular da tiróide desenvolve-se mais tarde entre a quarta e quinta década de vida.

As Neoplasias Endócrinas Múltiplas tipo 2 são doenças genéticas causadas por uma alteração (mutação) no gene RET. A prevalência das Neoplasias Endócrinas Múltiplas tipo 2 está estimada em cerca de 1: 35 000.

* Autor: Dr. Gabriel Miltenberger-Miltenyi (2011). * Fonte: texto elaborado especialmente para o projecto Linha Rara

PRIMEIROS RELATOS SOBRE A NEOPLASIA endócrina múltipla tipo 2 (MEN-2) datam de 1959, descritas por Sipple, que verificou a presença de feocromocitoma, carcinoma medular de tireóide (CMT) e hiperparatireoidismo primário (HPTP) em um mesmo paciente (1). É um quadro crônico, relativamente raro, determinado por uma herança autossômica dominante, ocorrendo na forma esporádica em pequena parte dos casos (1).

A MEN-2 subdivide-se em três síndromes: MEN-2 A, MEN-2B e o carcinoma medular de tireóide familiar. Acomete homens e mulheres em proporções semelhantes, já tendo sido descrita em todas as idades, com incidência estimada em 1 para cada 30.000 indivíduos.
A MEN-2A consiste na associação de CMT, feocromocitoma e HPTP, na maior parte dos casos. Estima-se em 50 anos a expectativa de vida no portador de MEN 2A (2). A MEN-2B, caracteriza-se pela presença de neuromas mucosos em 100% dos casos, CMT, hábito marfanóide e feocromocitoma. O HPTP é incomum nessa síndrome (3).
A presença de um caso na família exige investigação diagnóstica nos demais parentes, na busca de se estabelecer um diagnóstico o mais precocemente possível e instituir o tratamento profilático, reduzindo as taxas de morbi-mortalidade nessa população (3).
Apresentamos um caso de um paciente encaminhado ao endocrinologista para propedêutica de "hipertireoidismo" que evoluiu com sinais e sintomas compatíveis com MEN-2. Objetiva-se alertar a classe médica da importância do diagnóstico precoce dessa síndrome, discutindo-se as condutas propedêuticas e terapêuticas nesses casos.
As neoplasias endócrinas múltiplas tipo 2 (MEN2) são síndromes hereditárias, caracterizadas por carcinoma medular de tireoide (CMT), acompanhadas ou não por feocromocitoma (FEO) e hiperparatireoidismo (HPT), o que justifica suas classificações conforme as manifestações clínicas presentes, em MEN 2A, MEN 2B e carcinoma medular de tireoide familiar (CMTF).
Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A: o carcinoma medular de tireoide é a forma mais comum. O tumor geralmente se desenvolve na infância, começando como hiperplasia das células produtoras da calcitonina (células C) da tireoide. Dosagem dos níveis de calcitonina sérica após injeções de cálcio ou pentagastrina torna possível o diagnóstico precoce. O feocromocitoma ocorre em cerca de 50% dos pacientes com NEM2 e causa hipertensão com palpitações, cefaleias e, às vezes, sudorese. Uma característica desse tumor é a elevação desproporcional da adrenalina em relação à noradrenalina. Essa característica difere os feocromocitomas da NEM2 das outras formas. O hiperparatireoidismo ocorre em 15% a 20% dos pacientes, com pico de incidência na terceira e quarta décadas de vida. As manifestações do hiperparatireoidismo não diferem das encontradas nas outras formas de hiperparatireoidismo primário. O diagnóstico é estabelecido pelo achado de hipelcalcemia, hipofosfatemia, hipercalciúria e nível inapropriadamente elevado de PTH.
Neoplasia endócrina múltipla tipo 2B: a associação de carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma, neuromas de mucosa e um hábito marfanoide caracteriza essa síndrome. Na NEM2B o carcinoma medular de tireoide se desenvolve precocemente, e a morte ocorre, comumente, na segunda ou terceira décadas de vida. Os feocromocitomas ocorrem em mais da metade dos pacientes e não são diferentes dos da NEM2A. A hipercalcemia é rara e não existem casos de hiperparatireoidismo bem documentados. Os neuromas e a característica marfanoide são típicos e encontrados na infância. A apresentação mais comum em crianças está relacionada a sintomas gastrintestinais, incluindo cólica intermitente, pseudo-obstrução e diarreia.
Carcinoma medular de tireoide familiar: o carcinoma medular de tireoide pode ter origem ocasional (75% a 80%) ou hereditária (20% a 25%). Quando hereditária, pode ocorrer isoladamente, caracterizando o CMTF, ou como componente das síndromes de neoplasia endócrina múltipla tipo 2A e 2B ou ainda como outras formas hereditárias. O carcinoma é a primeira manifestação neoplásica de MEN2, devido à sua precocidade e alta penetrância (90%), e também a principal causa de morbidade em MEN 2.
A MEN2 é uma síndrome autossômica dominante com penetrância dependente da idade e está relacionada ao estado ativado do proto-oncogene RET, através de mutações localizadas principalmente nos exons 10, 11, 13, 14, 15 e 16. Há forte associação entre o genótipo das mutações e o fenótipo da doença. As mutações do RET são encontradas em 95% dos casos de MEN2.
A proteína RET é constituída por três domínios, denominados domínio extracelular (mutações nestas regiões – exons 10 e 11), domínio transmembrana e domínio intracelular (mutações nestas regiões – exons 13, 14, 15 e 16).

HEMOFILIA B

A hemofilia B é uma forma de hemofilia (ver este termo) caracterizada por hemorragias espontâneas ou sangramento prolongado devido a deficiência no factor IX.

A prevalência está estimada em cerca de 1 em 30 000 indivíduos do sexo masculino. A hemofilia afecta principalmente indivíduos do sexo masculino, mas foi também descrita uma forma sintomática de hemofilia B em mulheres portadoras (ver este termo), com um quadro clínico mais leve.

Em geral a apresentação das anomalias hemorrágicas ocorre quando as crianças afectadas começam a aprender a andar. A gravidade das manifestações clínicas depende da extensão da deficiência no factor IX. Se actividade biológica do factor VIII de coagulação for inferior a 1%, a hemofilia é grave e manifesta-se como hemorragia espontânea frequente e hemorragia anormal como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou remoção dentária (hemofilia B grave; ver este termo). Se a actividade biológica do factor de coagulação for de 1-5%, a hemofilia é moderadamente grave com hemorragia anormal como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou da remoção de dentes, mas a hemorragia espontânea é rara (hemofilia B moderadamente grave; ver este termo). Se a actividade biológica do factor de coagulação for de 5-40%, a hemofilia é leve com hemorragia anómala como resultado de pequenas lesões, ou depois de uma cirurgia ou de remoção dentária, mas não ocorre hemorragia espontânea (hemofilia B leve; ver este termos). A hemorragia ocorre principalmente em redor das articulações (hemartroses) e nos músculos (hematomas), mas qualquer local pode estar envolvido após traumatismo ou lesão. A hematúria espontânea é um sinal muito característico e frequente da doença.

A hemofilia B é transmitida de forma ligada ao X recessiva é causada por mutações no gene F9 (Xq27) que codifica o factor de coagulação IX.

A suspeita diagnóstica tem por base os testes de coagulação revelando tempos prolongados de coagulação e pode ser confirmado por determinações específicas dos níveis do factor IX.

O diagnóstico diferencial inclui doença de von Willebrand (ver este termo) e outras anomalias de coagulação que causam tempos prolongados de coagulação sanguínea.

O diagnóstico pré-natal é possível através de análise molecular de amostras de vilosidades coriónicas.O diagnóstico pré-natal é possível através de análise molecular de amostras de vilosidades coriónicas.

Os testes dos factores de coagulação podem ser realizados em amostras de sangue venoso e sangue do cordão umbilical. O tratamento envolve terapia de substituição com derivados plasmáticos ou alternativos recombinantes obtidos por engenharia genética. O tratamento pode ser administrado após hemorragia (tratamento por necessidade) ou para prevenir hemorragias (tratamento profiláctico). A complicação mais frequente é a produção de anticorpos inibitórios contra o factor de coagulação administrado. As intervenções cirúrgicas, principalmente a cirurgia ortopédica, podem ser realizadas mas devem sê-lo em centros especializados. Historicamente, esta é uma doença com um curso grave e, quando não tratada, a hemofilia B grave é geralmente mortal durante a infância e a adolescência. O tratamento insuficiente ou incorrecto de hemartroses recorrentes e hematomas leva a dificuldades motoras com incapacidade grave associada a rigidez, deformação articular e paralisia.

As actuais abordagens de tratamento permitem que estas complicações sejam prevenidas e o prognóstico é favorável: quanto mais cedo a terapia de substituição for iniciada e quanto mais adaptado o tratamento estiver ao estado clínico do doente, melhor o prognóstico.

Editor(es)

• Prof Claude NEGRIER