Van Bogaert et al. (1937) descreveu primos afectados. O início foi com a idade de 12 ou 13 anos. Quando examinado em seus 30 anos, os pacientes demonstraram sinais cerebellopyramidal, mioclonia de palato mole, debilidade mental, catarata, xanthelasmata e xantomas de tendão. Na autópsia muitos depósitos foram encontrados na substância branca do cerebelo e os pedúnculos cerebrais. Philippart e Van Bogaert (1969) deu o seguimento de um membro da família primeiro descrito por Van Bogaert et al. (1937) . Menkes et al. (1968)descreveu o irmão ea irmã, com idades entre 60 e 57 anos, respectivamente. O irmão tinha ataxia lentamente progressiva nos últimos anos. As cataratas foram removidas em seus 20 anos e ele tinha ampliado tendões de Aquiles desde a infância. O colesterol sérico foi normal. Ele morreu de infarto do miocárdio. A substância branca do cerebelo foi desmielinizados e continha os depósitos de colesterol. A irmã tinha tido aumento progressivo dos tendões de Aquiles, retardo mental mínima, e instabilidade de marcha. Catarata bilateral foram removidos com a idade de 24 anos. O colesterol sérico foi normal. Menkes et al. (1968) especularam que o defeito de transporte preocupações de fora do colesterol das células. O colesterol pode ser sintetizado em muitos tecidos, mas oxidação é praticamente limitada para o fígado. Considerando xantomas de tendão e catarata podem aparecer precocemente, comprometimento neurológico pode ser um desenvolvimento tardio. Harlan e Still (1968) descreveu o irmão preto e irmã com múltipla tendinosa e xantomas tuberosos apesar de lipídios plasmáticos que eram quantitativa e qualitativamente normal. Evidência de envolvimento xantomatoso dos pulmões foi encontrado no macho. Os autores sugeriram que normolipêmicos xantomatose é uma entidade distinta herdada como um autossómica recessiva e que deve ser classificada como uma reticuloendoteliose. Swanson (1968) sugeriram que normolipêmicos xantomatose é a mesma entidade que xantomatose cerebrotendínea. Embora as manifestações neurológicas não foram evidentes, estes podem ser tardia em aparecer. Cruysberg et al. (1991) sugeriu que a catarata bilateral juvenil associada com diarréia crônica pode representar as primeiras manifestações clínicas da CTX. Eles descreveram uma menina de 6 anos, seu irmão de 12 anos de idade, e outro menino de 12 anos de idade independente. Dotti et al.(1994) descreveu os achados da TC e RM no cérebro ea espinal medula de 10 pacientes com Xantomatose cerebrotendínea. Todos os pacientes tinham idade entre 35 anos ou mais e teve atrofia cerebral e / ou cerebelar. A maioria apresentava lesões focais, distribuídos através do cérebro, cerebelo, tronco cerebral ou núcleos da base.Algumas destas lesões pareceu ser xantomas. Verrips et al. (1999) descreveram 7 pacientes holandeses a partir de 6 famílias com uma lenta e progressiva síndrome da medula, principalmente espinhal que existe há muitos anos antes da CTX clássica sintomatologia se manifestar. Os diagnósticos foram confirmados por exames bioquímicos e ressonância magnética e testes de mutação do gene CYP27A1. Os autores concluíram que espinal xantomatose devem ser incluídos no diagnóstico diferencial de mielopatia crónica. O reconhecimento precoce desta mielopatia é importante, pois a terapia eficaz disponível. Sugama et al. (2001) relatou uma mulher de 44 anos com demência do lobo frontal progressiva e paraplegia espástica. O exame revelou um aumento dos níveis séricos de colestanol com o metabolismo do colesterol anormal e uma mutação heterozigótica (arg441 a gln; 606.530,0005 ) da esterol 27-hidroxilase gene. Enquanto as alterações bioquímicas eram compatíveis com o diagnóstico de Xantomatose cerebrotendínea, as manifestações clínicas eram muito diferentes. Clayton et al. (2002) analisou os históricos médicos de um grupo de pacientes com CTX e descobriu que prolongada icterícia colestática neonatal era comum.As histórias da família também revelou mortes fetais e neonatais entre irmãos de pacientes CTX. Clayton et al.(2002) concluíram que defeituoso actividade de colesterol 27-hidroxilase pode levar a neonatal icterícia ('hepatite da infância'), que podem ser auto-limitante. Após um período de latência, no entanto, a acumulação progressiva de colesterol e colestanol pode levar à xantomas, neurodegeneração, cataratas, e aterosclerose, que são característicos de CTX. Guyant-Marechal et al. (2005) relataram um homem de 53 anos de idade, com um fenótipo CTX incomum, envolvendo xantomas desde a adolescência, mas sem retardo mental, e desenvolvimento de um começo desordem neuropsiquiátrica progressiva com a idade de 44 que foi sugestivo de demência frontotemporal. Ele não tinha catarata ou ataxia. Apesar de a terapia combinada para baixar o colesterol durante um período de 3 anos, sua função cognitiva continuou a diminuir, embora sem outros sinais de deterioração neurológica apareceu. Szlago et al. (2008) relataram 2 irmãos argentinos com CTX confirmada por análise genética. Ambos tinham diarréia crônica desde o nascimento, convulsões, retardo mental leve, e catarata desenvolvidos na infância. Aos 17 anos de idade, o menino mostrou mioclonia palatal, postura distônica, tremor distal, andar cambaleante, e hiperreflexia. A menina teve tremor distal com 14 anos. Nem o paciente teve xantomas tendíneos. Ambos os pacientes tinham níveis plasmáticos elevados de colestanol. Szlago et al. (2008) constataram a falta de xantomas tendíneos, mas afirmou que xantomas podem se manifestar em uma data posterior nestes 2 pacientes jovens.
Setoguchi et al. (1974) descobriu que a produção de ácido biliar no CTX1 é subnormal, ainda a actividade de colesterol 7-alfa-hidroxilase, a enzima taxa de determinação da síntese de ácido biliar, é elevada. Oftebro et al.(1980) descobriram que o fígado mitocôndrias em um paciente CTX foram completamente desprovido de 26-hidroxilase actividade envolvida na oxidação da cadeia lateral de 5-beta-colestano-3 alfa, alfa 7, 12 alfa-triol. A fracção mitocondrial mesmo catalisada 25-hidroxilação de vitamina D3. Assim, a via principal na biossíntese de ácido eólico no fígado humano envolve um mitocondrial C27-esteróide 26-hidroxilase. O substrato para 26-hidroxilação acumulada na fracção microssomal a um nível de cerca de 50 vezes o normal. Shore et al. (1981)descobriram que, para além do defeito na síntese de ácido biliar (oxidação prejudicada da cadeia lateral de colesterol na formação de ácido eólico), há uma anormalidade de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Embora morfologicamente normais por microscopia eletrônica, HDL tiveram um baixo teor de colesterol. Eles postularam que a HDL em CTX é deficiente no desempenho das suas funções normais de absorção de colesterol-LDL modulando por células e removendo o excesso de colesterol dos tecidos periféricos. Bjorkhem et al. (1983)interpretado os resultados de estudos in vivo como apoiando a sua conclusão de que CTX é devido à falta de uma hepática mitocondrial C27-esteróide 26-hidroxilase, envolvido na biossíntese normal de ácido eólico e do ácido quenodesoxicólico (AQDC). Ácido quenodesoxicólico é praticamente ausente da bile nesta desordem. Em fibroblastos da pele cultivadas, Skrede et al. (1986) demonstraram 26-hidroxilação de C27-esteróides. As actividades foram normalmente cerca de 5 a 10% dos encontrados em homogeneizados de fígado. Em fibroblastos a partir de 3 pacientes com CTX, 26-hidroxilação procedeu a uma taxa de apenas 0,2 a 2,5% a de controlos saudáveis. Koopman et ai. (1988) relataram achados bioquímicos em 20 pacientes na Holanda. O diagnóstico foi melhor com base na determinação dos álcoois biliares urinários, em especial 5-beta-colestano-3-alfa ,7-alfa ,12-alfa ,23,25-pentol, por meio de cromatografia de gás capilar. Koopman et ai. (1986) desenvolveu um teste para identificar bioquimicamente heterozigotos dos normais. Submetendo os indivíduos para a administração oral de colestiramina, uma redução acentuada da pool de ácidos biliares é observada. A produção de ácidos biliares recentemente sintetizadas é aumentada para compensar essa perda. Durante o teste de provocação, os heterozigotos, como homozigotos, produzem levantada quantidades do pentol, que é excretada na urina. Em contraste, não portadores não produzem o ácido biliar incomum. Koopman et ai. (1985) descobriram que o ácido eólico, que produz a redução na síntese de ácido biliar por um mecanismo de feedback negativo, pode ser usado no tratamento desta desordem.
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| Genética de Populações |
| Berginer e Abeliovich (1981) observaram 6 pacientes a partir de 3 famílias sefarditas marroquinos judeus. Neste grupo particular, eles estimada a frequência do gene a ser 1 em 108. |
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| Gestão Clínica |
| Devido às diferenças na expressão de CTX, Berginer e Abeliovich (1981) recomenda estudos soro colestanol em casos não diagnosticados de xantomas de catarata ou tendinosa na infância ou adolescência. O tratamento com ácido cólico e ácido quenodesoxicólico estava prometendo. Berginer et al. (1984) trataram 17 pacientes com CDCA.Todos eram sintomáticos antes do tratamento: xantomas tendão de Aquiles (em 15 de 17), catarata (em 12 de 17), demência (em 13 dos 17), do trato piramidal-sinais (em todos os 17), disfunção cerebelar (em 13 de 17) , alterações do EEG (em 10 de 13) e anormais varreduras cerebrais (TC em 10 de 12). Depois de pelo menos 1 ano de tratamento, a demência limpos em 10; sinais piramidais e cerebelar desapareceu em 5 e melhorado em 8 outros; neuropatia periférica desapareceu em 6 e tornou-se o EEG normal em 5 e melhorado em 3 outros. A tomografia computadorizada melhorou em 7, incluindo um paciente em quem um xantoma cerebelar desapareceu. Os níveis médios de plasma diminuiu colestanol 3 vezes. A lógica do tratamento com CDCA é para compensar a deficiência pronunciada de CDCA na piscina intra-hepática. O tratamento produz uma redução substancial na síntese de colestanol e reduz os níveis colestanol. Salen et al. (1987) descobriram que o tratamento reduziu os níveis elevados de colesterol e colestanol no fluido cerebrospinal. Além disso, os pacientes não tratados apresentaram aumento dos níveis de apolipoproteína B e albumina. Estes resultados sugerem que os esteróis de fluido cefalorraquidiano aumento foram derivados a partir de lipoproteínas do plasma por meio de uma barreira sangue-cérebro defeituoso e que o tratamento com CDCA restabelecida permeabilidade selectiva desta barreira. Kuriyama et al. (1994)tratados 7 pacientes com cerebrotendínea xantomatose quer com CDCA sozinho, pravastatina (um outro inibidor da HMG-CoA redutase), ou os 2 agentes em combinação. CDCA tratamento por si só reduziu colestanol soro, mas os soros dos doentes com este tratamento tornou-se mais 'aterogénica' com um aumento do colesterol total, triglicéridos, e lipoproteína de baixa densidade do colesterol, e uma diminuição no colesterol de alta densidade de lipoproteínas. Em contraste, a pravastatina feito o soro marcadamente 'anti-aterogênico ", mas apenas modestamente reduziu os níveis de colestanol e sitosterol. No entanto, a combinação de CDCA e pravastatina resultou na melhoria do metabolismo das lipoproteínas do soro, a supressão da síntese de colesterol, e redução dos níveis de esterol colestanol e vegetal. A progressão da doença foi preso em todos os 7 pacientes, mas nenhuma inversão dramático das manifestações clínicas foi observada. |
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| Genética Molecular |
| O defeito no cerebrotendínea xantomatose foi mostrado por Cali et al. (1991) a residir no gene CYP27A1; ver606.530,0001 - 606.530,0002 . Em um homem de 53 anos de idade, com um fenótipo CTX incomum envolvendo sem retardo mental, mas um começo desordem neuropsiquiátrica progressiva aos 44 anos, Guyant-Marechal et al.(2005) identificaram heterozigocidade composto para as mutações no gene CYP27A1 ( 606530,0013 - 606530,0014). |
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