Cânceres Raros: Instituto Oncoguia e Grupo de Estudos de Doenças Raras firmam parceria

Cânceres Raros: Instituto Oncoguia e Grupo de Estudos de Doenças Raras firmam parceria

Última atualização: 25/07/2012

O Instituto Oncoguia e o Grupo de Estudos de Doenças Raras (GEDR) – que tem por objetivo disponibilizar informações aos profissionais da saúde, pacientes e familiares, de forma a contribuir para o melhoramento do diagnóstico, cuidados e tratamentos de doenças raras – firmaram parceria para o desenvolvimento de ações voltadas aos portadores de cânceres considerados raros.  

A partir de agora, pacientes que entrarem em contato com o GEDR por meio do Blog Estudando Raras (www.estudandoraras.blogspot.com.br) serão direcionados ao Programa de Atendimento ao Paciente com Câncer do Oncoguia, que fornece informações de referência em saúde e direitos aos pacientes e seus familiares, por meio de ligações gratuitas (0800 773 1666). Também está contemplada na parceria a publicação concomitante, nos canais de informação do GEDR e Instituto Oncoguia, de informações sobre cânceres considerados raros. 

“A parceria entre o Instituto Oncoguia e o Grupo de Estudos de Doenças Raras é um importante passo para oferecermos mais suporte e informações de referência aos portadores de cânceres de baixa incidência”, diz a presidente da entidade, Luciana Holtz. 

Para o coordenador do GEDR, Marcos Teixeira, a parceria representa a oportunidade de ampliar a discussão sobre doenças raras no Brasil. “Portadores de doenças raras enfrentam enormes barreiras na busca por diagnóstico, tratamento adequado e qualquer outro suporte. Como são grupos restritos de pacientes, pouco se entende e se dá voz às suas demandas. Promover a articulação entre eles é colaborar com o seu 

fortalecimento.”.

Doença rara – Também designadas como doenças órfãs, são aquelas que afetam um pequeno número de pessoas, em comparação com a população em geral de determinada região. No Brasil, conceitua-se como doença rara aquela com frequência de 1 portador a cada 2 mil pessoas.

Câncer raro – Não existem informações estatísticas no Brasil sobre os cânceres considerados raros. Segundo a organização Rare Cancer Europe (http://www.rarecancerseurope.org/) existem na Europa 186 cânceres raros (inclusos os tumores em crianças), representando cerca de 22% de todos os casos de neoplasias no continente. 

http://www.oncoguia.com.br/site/interna.php?cat=57&id=5079&menu=54

JACOBSEN SÍNDROME; JBS

JACOBSEN SÍNDROME; JBS

Títulos alternativos; símbolos

CROMOSSOMO 11q EXCLUSÃO SÍNDROME  PARCIAL 11q SÍNDROME Monossomia

HGNC Aprovado Símbolo Gene: JBS

Fenótipo Relações Gene

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM 11q23 Jacobsen síndrome 147791

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque Jacobsen síndrome (JBS) é uma síndrome de deleção do gene contíguo envolvendo 11q do cromossomo terminais.

Características Clínicas

A síndrome de Jacobsen é uma doença clinicamente característica devido ao apagamento da banda 11q23 terminal.Esta banda é conhecido para abrigar um hereditárias folato-sensível sítio frágil ( Sutherland e Hecht, 1985 ). O transtorno foi observado primeiramente por Jacobsen et al. (1973) . Como revisado por Fryns et al. (1986) e Epstein (1986) , as características da síndrome são retardo no crescimento, retardo psicomotor, trigonocefalia, estrabismo divergente intermitente, epicanto, telecanto, ponte nasal larga, nariz curto com narinas antevertidas, carpas em forma de lábio superior, retrognatismo, baixo de orelhas dismórficos, camptodactilia bilateral, martelo e trombocitopenia isoimmune. Em 45, X masculino, com translocação (Y; 11) (q11.2; q24), Van Hemel et al. (1992)encontraram traços característicos da síndrome de Jacobsen: nariz curto 'set-profundo "trigonocefalia, ptose, carpas em forma de boca, de alta implantados polegares curtos, tórax estreito, diástase retos, e anterior situado ânus. Em adição às características dismórficas, o rapaz tinha hipoglicemia e pancitopenia. Aalfs et al. (1999) descreveu um paciente com síndrome de Jacobsen com uma translocação de novo envolvendo (6; 11) (p21; q25). Em uma revisão de 48 casos publicados de deleções 11q e translocações, Lewanda et al. (1995) constatou que 80% estavam associados a forma da cabeça anormal. Eles descreveram 2 pacientes encaminhados para formato da cabeça anormal associada a monossomia parcial 11q. Pivnick et al. (1996) relataram uma menina de 2 anos com síndrome de Jacobsen em quem mostrou uma análise cromossômica 46, XX, del (11) (q23q25) de novo cariótipo. Além de manifestações típicas, esta menina teve coloboma da íris, coróide e retina, defeito coxim endocárdico, deficiência de hormônio do crescimento e hipotireoidismo central. Defeitos endocrinológicas não havia sido descrita em pacientes com esta síndrome. Usando a microscopia de elétrons para examinar as plaquetas de uma criança com um apagamento 11q23.3-qter e características clínicas da síndrome de Jacobsen, Krishnamurti et al. (2001)identificaram gigante alfa-grânulos idênticos aos descritos em Paris-Trousseau síndrome ( 188,025 ). Sugeriram que TCPT pode ser uma variante da síndrome de Jacobsen e que a trombocitopenia em todos os casos de 11q23.3 deleção é devido a dysmegakaryopoiesis, com formação de alfa-grânulos gigantes durante residência prolongada na medula óssea. Laleye et al. (2002) descreveu uma criança com uma deleção de 11q24-qter que tinha hipotonia grave, dolicocefalia, hipertelorismo, filtro longo, e mal formado e set-baixo orelhas. Ela também tinha um muito leve trombocitopenia e plaquetas gigantes com um volume médio de plaquetas de 12,8 fL (normal, 7-9,5 fL). Vários glicoproteínas de plaquetas foram ensaiadas e verificou-se ser normalmente expressa. Favier et al. (2003) relataram 10 crianças não relacionadas com deleções de 11q23 trombocitopenia e Paris-Trousseau, 9 dos quais foram encontrados para ser heterozygous para uma deleção do gene FLI1 ( 193.067 ). Favier et al. (2003) observou clínica, hematológica, citogenética e semelhanças entre este grupo de pacientes e pacientes com síndrome de Jacobsen e afirmou que suas descobertas demonstraram uma clara sobreposição entre as síndromes 2. Haghi et al. (2004)estudaram 9 crianças com síndrome de Jacobsen, 8 dos quais tinham baixa estatura. Os baixos níveis de insulin-like growth factor-1 (IGF1; 147.440 ) foram encontrados em 4 dos 8 crianças com baixa estatura, sendo 3 para a idade e uma baixa para o estágio Tanner. Criptorquidismo estava presente em 4 de 6 machos, sugerindo hipogonadismo.Zahn et al. (2005) relatou um menino de 4 anos, e primo de sua mãe que tinha idênticos desequilíbrios cromossômicos envolvendo um 9,3 para 9,5 Mb monossomia parcial do cromossomo 11q24.2-qter e um 4,9 para 5,4 Mb parcial trissomia do cromossomo 16q24 .1-qter. As conclusões destes pacientes refinou ainda mais o mapa fenótipo para várias características da síndrome Jacobsen, incluindo imagens anormal do cérebro, malformações renais, trombocitopenia / pancitopenia, hérnia inguinal, ectopia testicular, equinovarus pes, e deficiência auditiva.Giampietro et al. (2006) descreveu uma menina de 15 anos de idade, com uma deleção 11q24.2-q25 estendida, que tinha características consistentes com transtorno de exclusão 11q mas também apresentavam osteopenia e perda auditiva neurossensorial. Como não havia história familiar de osteoporose ou perda auditiva, Giampietro et al.(2006) concluíram que esses recursos são mais provavelmente relacionados com a eliminação do cromossomo 11q e ampliar o espectro clínico da síndrome. Em um estudo com 4 pacientes com síndrome de Jacobsen, Miller et al.(2006) identificou as manifestações oculares seguintes: hipertelorismo / telecanto, anormalmente fenda palpebral oblíqua, achados anormais de exames de retina (incluindo leve mancha vermelho-cereja, transitória, macular, coloboma e aparência granular não específica do epitélio pigmentar da retina), obstrução da via lacrimal músculos extra-oculares anormais, ambliopia, e microcórnea (mm de diâmetro 9,5). Em uma revisão de literatura que identificou como as alterações oculares mais comuns na síndrome de Jacobsen: telecanto e / ou hipertelorismo, ptose, pregas epicânticas, e estrabismo. Outras alterações oculares incluído coloboma unilateral ou bilateral com ou sem microftalmia, catarata nuclear, cílios anormais / sobrancelhas, e descoloração da íris. Maas et al. (2008)investigaram as características do sono e problemas em 43 pacientes com síndrome de Jacobsen e descobriu que 10 (23%) foram relatados para ter um problema de sono, incluindo problemas de sedimentação, noite frequente acordar e acordar cedo. Vinte e dois indivíduos (54%) tinham um histórico de problemas do sono, 25 (60%) apresentaram sono agitado, e 23 (54%) dormiu em uma posição incomum. Nenhuma associação significativa foi encontrada entre problemas do sono e outras variáveis, tais como problemas respiratórios, defeitos cardíacos, ou diagnóstico comportamental. Associação com defeitos nos membros transversais Von Bubnoff et al. (2004)relataram um homem 34-year-old alemão com características da síndrome de Jacobsen, incluindo baixa estatura, retardamento mental, estrabismo, doença cardíaca congênita, criptorquidia, hipospádia distal glande, e trombocitopenia leve. Análise cromossômica revelou um mosaico 46, XY, del (11) (q24.1) / 46, XY com um percentual muito baixo de células normais. Além disso, o paciente tinha ânus imperfurado e deficiência auditiva, bem como um defeito do membro transversal superior, envolvendo ausência completa da mão direita e do pulso com um antebraço hipoplásico que mostrou 4 rudimentares cutâneas dedo-like 'topos dos distalmente. Anomalias celulares incluído deficiência funcional e deficiência de células T-helper, e um baixo nível sérico de IgM. Von Bubnoff et al. (2004) concluiu que a gama de anormalidades observadas na síndrome de Jacobsen deve ser ampliado para incluir defeito grave do membro superior transversal, imunodeficiência primária, e ânus imperfurado. Fujita et al. (2010) relataram uma criança japonesa nascida com a testa proeminente, os dentes natais e metade anterior ausente do pé esquerdo, com truncamento abrupto a partir de um bezerro normalmente formado. Avaliação de um sopro cardíaco por ecocardiografia revelou ventricular e defeitos septais atriais. O paciente foi trombocitopênica sem outras anormalidades hematológicas. A análise mostrou um cromossoma 46, XX, del (11) (q23.2) cariótipo; análise matriz CGH demonstraram uma deleção da região 11q24.3 incluindo o gene FLI1 ( 193,067 ). Observando que a combinação de Jacobsen síndrome e defeito do membro transversal tinha sido previamente relatado por von Bubnoff et al. (2004) , Fujita et al. (2010) sugeriu que a trombocitopenia e defeitos membro transversal pode ser causalmente relacionados.

Citogenética

Fryns et al. (1986) identificou a banda crucial para a síndrome por 11q24.1; uma muito distai 11q24.2 supressão resultou num fenótipo completamente diferente. Em um caso típico, Hausmann et al. (1988) foram incapazes de identificar o local de folato sensível frágil em 11q23.2 em linfócitos de seus pais. Voullaire et al. (1987) sugeriram que a origem da deleção 11q23.3, que eles demonstrado no cariótipo de um paciente com síndrome de Jacobsen típico, era um familiar folato-sensível 11q23.3 fragilidade transportado pela mãe. Sugeriram que o cromossoma frágil 11 foi transmitido para o embrião e, subsequentemente, quebrou no local da fragilidade, produzindo uma linha de células predominante com o cromossoma suprimido 11, enquanto no cromossoma nondeleted persistiu no mosaico como uma linha de menor importância. Jones et al. (1994) apresentaram provas consistentes com a função do sítio herdado de folato-sensível frágil em banda 11q23.3, FRA11B ( 600,651 ), na etiologia desta síndrome da deleção cromossómica. Com fluorescência em experiências de hibridação in situ utilizando YAC e cosmídeos a partir de uma região de 600 kb 11q23.3, Jones et al. (1994) FRA11B localizada a um intervalo de aproximadamente 100 kb, contendo a extremidade 5-privilegiada do oncogene CBL2 ( 165,360 ), que inclui uma repetição trinucleótido CCG. Jones et al. (1994) mostraram que o ponto de interrupção supressão da criança síndrome Jacobsen relatado por Voullaire et al. (1987) mapeado dentro do mesmo intervalo como o local frágil. O ponto de interrupção aparentemente tinha sido reparado e estabilizada pela adição de novo de um dos telômeros. Como afirmado por Jones et al. (1995) , que apresentou evidências adicionais para o papel de FRA11B na geração da deleção, esta foi a primeira demonstração de uma ligação directa entre um sítio frágil e quebra cromossoma in vivo.A demonstração de um componente herdado no desenvolvimento de pelo menos alguns casos de síndroma de Jacobsen desafia o dogma que deleções e rearranjos cromossómicos associados com manifestações clínicas ocorrer de novo, com pouco ou nenhum impacto de fundo genético. Para definir a região crítica responsável pela anormalidades da síndrome de Jacobsen, Penny et ai. (1995) estudaram 17 indivíduos com deleções De novo adicionam terminais de 11q. Os pacientes foram caracterizados em uma análise de perda de heterozigocidade usando repete dinucleotidicos polimórficas. Os pontos de interrupção na íntegra 2-geração de famílias foram localizados com uma resolução média de 3,9 cM. Em 8 pacientes com as maiores deleções (que se estende desde a 11qter 11q23.3), pontos de interrupção foram encontradas entre D11S924 e D11S1341. Esta região citogenética representa para a maioria das 11q-pacientes e pode ser relacionado com o local FRA11B frágil em 11q23.3. Um paciente com uma deleção pequeno terminal distal para D11S1351 tinha dismorfia facial, malformações cardíacas e trombocitopenia, sugerindo que os genes responsáveis ​​por estas características pode estar distal para D11S1351.Michaelis et al. (1998) relatou em 2 pacientes com síndrome de Jacobsen e supressão de 11q23.3. Em ambos os casos, microssatélite e fluorescência em análises de hibridação in situ indicaram que o ponto de interrupção deleção era aproximadamente de 1,5 a 3 Mb teloméricas para FRA11B. Não houve evidência de expansão do CBL2 (CCG) n repetição nos progenitores de qualquer paciente. O cromossoma suprimido era de origem paternal em ambos os casos, embora fosse de origem materna nos casos alegadamente causadas por FRA11B. Jones et al. (2000)identificados e caracterizados 6 CCG-trinucleotídicas repete dentro de um contig YAC 40-Mb spanning cromossoma 11q23.3 distai-q24. Os pontos de interrupção em 11 casos de síndrome de Jacobsen colocalized com um desses 6 repetições CCG. Os autores concluíram que estes dados forneceu fortes evidências para o agrupamento não aleatória de pontos de interrupção eliminação do cromossomo com repetições CCG, e sugeriu que eles podem desempenhar um papel importante em um mecanismo comum de quebras cromossômicas. Gadzicki et al. (2006)descreveu uma criança com as típicas características clínicas da síndrome de Jacobsen, incluindo trigonocefalia, trombocitopenia, cardiopatia congênita, estenose de uretra, e agenesia parcial do corpo caloso. Cariótipo convencional, FISH, cariotipagem espectral (SKY), e hibridização genômica comparativa (CGH) mostrou que a região distal ao locus MLL ( 159.555 ) em 11q23 foi perdido e substituído pela região distal de 11p, levando a parcial trissomia do 11p e monossomia parcial 11q. Análise da Matriz CGH permitiu Gadzicki et al. (2006) para restringir os pontos de interrupção para 11p15.1 e 11q24.1. Análises de metilação dos genes localizados em 11p mostrou um aumento do nível do alelo paterno nonmethylated do gene KCNQ1OT1 ( 604.115 ), confirmando a presença concomitante de Beckwith-Wiedemann (BWS; 130.650 ). Em uma avaliação cognitiva de 14 pacientes com deleção 11q terminais , Coldren et al. (2009) descobriram que todos 9 com uma deleção de pelo menos 12,1 MB tinham alterações a nível mundial cognitiva, enquanto que todos os 5 pacientes com deleções mais pequenas com menos de ou igual a 11,8 Mb tinha mais branda disfunção cognitiva. Com base no fenótipo, os resultados sugeriram um papel para a presença de uma região proximal crítico sobre 11q cromossoma que contém um gene importante para a função cognitiva global na região proximal, e um gene importante para a atenção auditivo na região distai. Coldren et al . (2009) identificaram BSX ( 611,074 ) na região proximal e neurogranin (NRGN;602,350 ) na região distai como genes candidatos possíveis. Ye et ai. (2009) estudou os pontos de interrupção de uma inversão paracêntrica no cromossomo 11q distal em uma menina com coração esquerdo hipoplásico e plaquetopenia grave, e descobriu que o ponto de interrupção distal estava dentro de uma região de 70 kb abrangendo exon 1 do gene JAM3 ( 606.871 ). Os autores realizaram análise abrangente cardíaca em camundongos com deleção do gene do rato Jam3 e observou um fenótipo cardíaco normal, indicando que a haploinsuficiência de JAM3 é provável que as cardiopatias congênitas que ocorrem em pacientes 11q-excluídos. Ji et al. (2010) relataram 2 pacientes não relacionados chineses com síndrome de Jacobsen apurado a partir de uma coorte de 451 pacientes com problemas de desenvolvimento inexplicável atraso / retardo mental. Multiplex ligadura dependentes de sondas de amplificação (MLPA) estudos mostraram que um paciente teve de novo exclusão 4,1 Mb de 11q25 do cromossomo eo outro tinha um de novo eliminação 12,8 Mb do cromossomo 11q23.3-q25. Ambos os pacientes tiveram atraso grave de desenvolvimento, microcefalia e dismorfismo facial. O paciente com maior exclusão também tinha um defeito do septo ventricular e anomalias esqueléticas. Nem tinha trombocitopenia no momento do diagnóstico. Ji et al. (2010) observou que a eliminação de 4,1 Mb, foi o menor em associação com síndrome de Jacobsen e, portanto, pode definir a região crítica para atraso no desenvolvimento / retardo mental.Grossfeld et al. (2004) anteriormente identificado uma região de aproximadamente 7-Mb cardíaca crítico no cromossoma 11q distais que continha um gene putativo causador (es) para a doença de coração humano congénita.Ye et ai. (2010) utilizaram o mapeamento cromossômico microarray para caracterizar 3 pacientes com defeitos cardíacos congênitos e intersticiais distais deleções 11q que se sobrepõem a 7-Mb região cardíaca crítica. A região de 1,2 Kb de sobreposição contém 6 ​​genes, incluindo o ETS1 ( 164,720 gene), que é expresso na crista neural endocárdio e durante o desenvolvimento precoce do rato coração. Gene-alvo exclusão de Ets1 em C57/B6 ratos causou grandes defeitos do septo ventricular membranosas e um ápice bífido cardíaca e, menos freqüentemente um ventrículo não ápice de formação de esquerda. Ye et al. (2010) propôs um papel importante para o desenvolvimento do coração ETS1 em mamíferos, e sugeriu que hemizygosity para este locus podem ser responsáveis ​​pelas lesões cardíacas vistas em Jacobsen síndrome.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Grossfeld et al. (2004) apresentou uma análise molecular dos pontos de interrupção de exclusão em 65 pacientes com a doença terminal de 11q deleção e definidos genética "críticos regiões 'para 14 fenótipos clínicos. Bernaciak et al. (2008) relataram uma menina de 4 anos de idade, com parciais JBS associados com uma deleção de 5 Mb no cromossomo 11q24.3-qter. Ela tinha retardo psicomotor (QI de 45), constipação crônica, e características faciais dismórficas, incluindo o rosto quadrado, testa alta, hipertelorismo, dobras epicânticas, ampla ponte nasal plana, orelhas malformadas e pescoço curto. Características incomuns da paciente incluiu anomalias da matéria branca no cérebro MRI e insensibilidade à dor. A história familiar revelou que sua mãe e tio materno realizada a exclusão mesmo e tinha características leves da doença, incluindo constipação crônica e dismorfismo facial leve. A mãe tinha um QI de 97. O tio tinha um QI de 70, demência, e delírios psychoorganic. Nenhum dos pacientes tiveram trombocitopenia. A supressão não incluem o gene FLI1 ( 193,067 ), sugerindo que a deleção deste gene é responsável pela trombocitopenia que ocorre na maioria dos pacientes com JBS. Bernaciak et al. (2008) observou que este era o menor supressão relatada em JBS.

Genética de Populações

Ji et al. (2010) observou que a incidência de deleções 11q distal na população é difícil de estimar, mas JBS ocorre em aproximadamente 1 em 100.000 nascimentos, ea fêmea: macho proporção é 2:1.

Referências

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▸ Colaboradores: George Tiller E. - actualização: 2011/02/08 Data de criação: Victor A. McKusick: 1990/06/11 ▸ Editar História: terry: 2012/03/16