Hiperamonemia é o excesso de amônia no organismo. Nesse caso, os sintomas são: tremores, fala arrastada e visão turva. Ocorre uma alteração no equilíbrio da reação da glutamato desidrogenase, depleção de alfa cetoglutarato, redução do ciclo de Krebs, cérebro particularmente vulnerável.[1]
O nível normal de amônia no sangue é de <35 micromol. Já na hiperamonemia é de 200 micromol o mais. Pode ser adquirida ou hereditária. Hiperamonemia adquirida ou secundária Neste caso o aumento de amônia no sangue é um reflexo de uma lesão que leva à falência hepática. Pode ser causada por: má formação do fígado, desnutrição, ingestão de toxinas (principalmente álcool), infecções virais, doenças auto imunes, quimioterapia e medicamentos. Como consequência da disfunção, há diminuição da produção de albumina, causando edemas, e outras proteínas hepáticas, diminuição de fatores de coagulação, causando hemorragias, e cefalopatia hepática. Consequências da hiperamonemia 1- Alteração da função mitocondrial A alta taxa de amônia no sangue estimula a produção de lactato e a ação da fosfofrutoquimase, enzima reguladora da glicólise. Além disso retarda consideravelmente o Ciclo de Krebs. Pode parecer contraditório, mas a alta taxa de lactato faz com que o piruvato não se integre ao ciclo. Desta maneira a célula acaba realizando respiração anaeróbica, rendendo bem menos ATPs, diminuindo a capacidade de gerar energia. 2- Lesões no SNC No sistema nervoso existem diferentes tipos de células. Neste caso as mais importantes são os astrócitos e os neurônios. Os primeiros têm o papel de sustentar os neurônios, nutrí-los e retirar neurotransmissores do espaço sinaptico. Os neurônios são responsáveis pela transmissão do impulso nervoso por meio da liberação de neurotransmissores. Entre essas células, entre outras coisas, há o equilíbrio glutamato/glutamina. De forma simplificada: no astrócito, glutamato integra a molécula de amônia e dá origem à glutamina, que passa para o neurônio originando glutamato ao liberar a amônia. Esse equilíbrio é importante para o neurônio liberar glutamato, importante neurotransmissor excitatório, na fenda sináptica.(http://www.efdeportes.com/efd89/amonia01.gif) A amônia desloca o equilíbrio no sentido de produção de glutamina, aumentando a pressão oncótica nos astrócito, isso faz haver entrada maciça de água, tanto aumenta seu volume como também promove sua lise. Isso faz aumentar a pressão intracraniana. Além disso, a amônia inibe os receptores de glutamato dos astrócitos. Assim, há acúmulo dessa substância no espaço extracelular (estimulando os impulsos) ao mesmo tempo que há escassez no meio intracelular Há outro neurotransmissor afetado com a hiperamonemia: a GABA. Este é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, atuando como ansiolítico. O receptor GABA, presente na membrana dos neurônios, tem a afinidade com o substrato aumentada com a alta taxa de amônia. Logo, a produção de GABA continua em níveis normais, mas a ação fica potencializada. Com a ação concomitante do glutamato e do GABA fazem com que haja alteração do sistema sono-vigília do indivíduo. Tratamento Consiste na combinação de medicamentos (antibióticos) e dieta (evitar a ingestão de proteínas, dando preferência para as de origem vegetal); hemodiálise e transplante de fígado. Hiperamonemia hereditária/primária Consiste na deficiência enzimática no ciclo da uréia. - Defeitos genéticos no ciclo da uréia: def. de N-acetil glutamato sintetase def. de carbomoil fosfato sintetase def. de ornitina transcabamilase def. de arginosuccinato sintetase def. de arginosuccinato liase def. de arginase def. no transportador mitocondrial de ornitonitina Desses casos, o mais grave é o da deficiência de N-aceti glutamato sintetase, pois essa enzima também regula a ação da carbomoil fosfato sintetase. Tratamento Administração de ácidos aromáticos, como benzoato e fenilacetato, podem ajudar a baixar os níveis de amônia. Dieta pobre em proteína. Hemodiálise.
O nível normal de amônia no sangue é de <35 micromol. Já na hiperamonemia é de 200 micromol o mais. Pode ser adquirida ou hereditária. Hiperamonemia adquirida ou secundária Neste caso o aumento de amônia no sangue é um reflexo de uma lesão que leva à falência hepática. Pode ser causada por: má formação do fígado, desnutrição, ingestão de toxinas (principalmente álcool), infecções virais, doenças auto imunes, quimioterapia e medicamentos. Como consequência da disfunção, há diminuição da produção de albumina, causando edemas, e outras proteínas hepáticas, diminuição de fatores de coagulação, causando hemorragias, e cefalopatia hepática. Consequências da hiperamonemia 1- Alteração da função mitocondrial A alta taxa de amônia no sangue estimula a produção de lactato e a ação da fosfofrutoquimase, enzima reguladora da glicólise. Além disso retarda consideravelmente o Ciclo de Krebs. Pode parecer contraditório, mas a alta taxa de lactato faz com que o piruvato não se integre ao ciclo. Desta maneira a célula acaba realizando respiração anaeróbica, rendendo bem menos ATPs, diminuindo a capacidade de gerar energia. 2- Lesões no SNC No sistema nervoso existem diferentes tipos de células. Neste caso as mais importantes são os astrócitos e os neurônios. Os primeiros têm o papel de sustentar os neurônios, nutrí-los e retirar neurotransmissores do espaço sinaptico. Os neurônios são responsáveis pela transmissão do impulso nervoso por meio da liberação de neurotransmissores. Entre essas células, entre outras coisas, há o equilíbrio glutamato/glutamina. De forma simplificada: no astrócito, glutamato integra a molécula de amônia e dá origem à glutamina, que passa para o neurônio originando glutamato ao liberar a amônia. Esse equilíbrio é importante para o neurônio liberar glutamato, importante neurotransmissor excitatório, na fenda sináptica.(http://www.efdeportes.com/efd89/amonia01.gif) A amônia desloca o equilíbrio no sentido de produção de glutamina, aumentando a pressão oncótica nos astrócito, isso faz haver entrada maciça de água, tanto aumenta seu volume como também promove sua lise. Isso faz aumentar a pressão intracraniana. Além disso, a amônia inibe os receptores de glutamato dos astrócitos. Assim, há acúmulo dessa substância no espaço extracelular (estimulando os impulsos) ao mesmo tempo que há escassez no meio intracelular Há outro neurotransmissor afetado com a hiperamonemia: a GABA. Este é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, atuando como ansiolítico. O receptor GABA, presente na membrana dos neurônios, tem a afinidade com o substrato aumentada com a alta taxa de amônia. Logo, a produção de GABA continua em níveis normais, mas a ação fica potencializada. Com a ação concomitante do glutamato e do GABA fazem com que haja alteração do sistema sono-vigília do indivíduo. Tratamento Consiste na combinação de medicamentos (antibióticos) e dieta (evitar a ingestão de proteínas, dando preferência para as de origem vegetal); hemodiálise e transplante de fígado. Hiperamonemia hereditária/primária Consiste na deficiência enzimática no ciclo da uréia. - Defeitos genéticos no ciclo da uréia: def. de N-acetil glutamato sintetase def. de carbomoil fosfato sintetase def. de ornitina transcabamilase def. de arginosuccinato sintetase def. de arginosuccinato liase def. de arginase def. no transportador mitocondrial de ornitonitina Desses casos, o mais grave é o da deficiência de N-aceti glutamato sintetase, pois essa enzima também regula a ação da carbomoil fosfato sintetase. Tratamento Administração de ácidos aromáticos, como benzoato e fenilacetato, podem ajudar a baixar os níveis de amônia. Dieta pobre em proteína. Hemodiálise.
| Hiperinsulinêmicos hipoglicemia, FAMILIAR, 6; HHF6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Títulos alternativos; símbolos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| HYPERINSULINISM-HIPERAMONEMIA SÍNDROME | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fenótipo Gene Relacionamentos | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Fenotípica Series | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sinopse Clínica | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| TEXTO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque hyperinsulinemic familiar hipoglicemia-6 é causada por mutação heterozigótica no glutamato desidrogenase (GDH) gene (GLUD1; 138130 ). no cromossomo 10q23.3 Para uma descrição fenotípica e uma discussão sobre genética heterogeneidade de hipoglicemia hyperinsulinemic familiar, ver HHF1 ( 256450 ). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Características Clínicas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| A síndrome distinta de hiperinsulinismo e hiperamonemia em 3 crianças não relacionados foi descrita por Zammarchi et al. (1996) e Weinzimer et al. (1997) . Além disso, Zammarchi et al. (1996) sugeriram que o defeito envolvido hipersensibilidade leucina. Hsu et al. (2001) estudaram oito crianças e 6 adultos com hipoglicemia devido ao hiperinsulinismo congênito combinado com hiperamonemia inexplicável persistente. Em cada um destes casos, desordens metabólicas conhecidas foram descartados. Todos tinham dominantemente expresso mutações de glutamina-desidrogenase e as concentrações plasmáticas de amónio que foram 2 e 5 vezes o normal. A idade média de início da hipoglicemia em 14 pacientes foi de 9 meses; diagnóstico foi adiada para depois 2 anos de idade em 6 pacientes, e 4 não receberam um diagnóstico até a idade adulta. Jejum testes revelaram uma evidência inequívoca de hiperinsulinismo em apenas 1 de 7 pacientes. Três não desenvolveram hipoglicemia até 12 a 24 horas de jejum, no entanto, todas as 7 demonstrado respostas glicêmicas inadequadas para glucagon que eram característicos de hiperinsulinismo. Em resposta à proteína oral, todos os 12 pacientes com hiperinsulinismo / hiperamonemia mostrou uma queda da glicose no sangue, em comparação com nenhum dos cinco indivíduos controle. Respostas de insulina para carga de proteína foram semelhantes nos pacientes com hiperinsulinismo / hiperamonemia e controles. Hsu et al. (2001) concluíram que a resposta de glicose no sangue pós-prandial a uma refeição de proteínas é mais sensível do que o jejum prolongado para detectar hipoglicemia na síndrome hiperinsulinismo / hiperamonemia. Kelly et al. (2001) postulou que crianças com síndrome de hiperinsulinismo / hiperamonemia teria exagerado de insulina respostas agudas ao leucina no estado pós-absortivo. Como hiperglicemia aumenta guanosina trifosfato de células beta (GTP), eles também postularam que altas concentrações de glicose extinguiria a capacidade de resposta anormal a leucina em pacientes com síndrome de hiperinsulinismo / hiperamonemia. Depois de uma noite de jejum, sete pacientes tiveram resposta insulínica aguda de leucina administrado por via intravenosa. Quatro pacientes, em seguida, tiveram respostas de insulina agudas ao leucina repetido em hiperglicemia. Glicose no sangue alta suprimida suas respostas anormais de insulina agudas de base para leucina. Os autores concluíram que a hipoglicemia induzida por proteína em pacientes com síndrome de hiperinsulinismo / hiperamonemia que pode ser prevenida por carregamento de carboidratos antes do consumo de proteínas. Lonlay De et al. (2001) estudaram 12 pacientes não relacionados com hiperinsulinismo e hiperamonemia e observou fenótipos clinicamente heterogêneos, com hipoglicemia neonatal e infância-início e capacidade de resposta variável a médica (diazóxido) e da dieta (dieta restrita em leucina) tratamento. A hiperamonemia era constante e não influenciada por proteína oral, por proteína e dieta restrita em leucina, ou benzoato de sódio ou administração N-carbamylglutamate. A média basal GDH atividade nos linfócitos em cultura não diferiu entre pacientes e controles, mas a sensibilidade da atividade GDH à inibição por GTP foi reduzida em todas as culturas linfoblásticas paciente. O efeito ativador de leucina sobre a atividade GDH variou entre os pacientes, 4 pacientes tiveram uma diminuição significativa de sensibilidade que correlacionados com uma resposta clínica negativa de leucina na dieta. Ihara et al. (2005) relataram uma menina japonesa que apresentou na infância com atraso de crescimento e hiperamonemia. A biópsia hepática mostrou diminuição da atividade de carbamoil fosfato sintetase-1 (CPS1; 608.307 ), e ela recebeu um diagnóstico de deficiência de CPS1 ( 237300 ) com base em estudos enzimáticos. Sua glicose no sangue foi relativamente baixa em análise retrospectiva. O tratamento com a restrição de proteína, o benzoato de sódio, e arginina não conseguiu reduzir o amoníaco durante toda a infância. Aos 15 anos, ela mostrou inteligência limítrofe, e estudos bioquímicos mostrou baixa de glicose no soro e inapropriadamente elevados de insulina. O diagnóstico correto da síndrome de hiperinsulinismo-hyperammonemia devido a uma mutação de novo heterozigotos GLUD1 foi confirmada por análise genética (S445L; 138.130,0002 ). Ihara et al. (2005) não poderia explicar a deficiência enzimática secundária CPS1 neste paciente, mas sugeriu que o ciclo da uréia pode não ter sido suficientemente funcionando neste paciente. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Patogênese | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Stanley et al. (1997) postulou que o síndrome hiperinsulinismo-hiperamonemia é devido à oxidação excessiva de glutamato pela glutamato desidrogenase, uma vez que a depleção de glutamato hepática iria reduzir a síntese de N-acetilglutamato necessário para estimular ureagenesis. Além disso, a liberação de insulina mediada por leucina envolve a ativação alostérica de Glud. Mutações GLUD1 causar a síndrome hiperinsulinismo / hiperamonemia dessensibilizando glutamato desidrogenase para alostérico inibição por GTP. Activação alostérico normal de GLUD1 por leucina é assim inibida. Baseado em estudos enzimáticos em linfoblastos, MacMullen et al. (2001) concluíram que a regulação alostérica da GDH como um local para controlo da secreção de insulina estimulada por aminoácido é importante e que o local de ligação ao GTP é essencial para a regulação da actividade de GDH por ambos GTP e ATP. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Genética Molecular | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Stanley et al. (1997) estudaram a atividade Glud e cDNA utilizando linfoblastos cultivadas a partir de 2 crianças com HI e hiperamonemia e seus pais. Nestes doentes, mutações heterozigóticas foram encontrados no gene GLUD1 ( 138130,0001 , 138130,0002 ). A região C-terminal afectados pelas mutações foi conhecido para conferir capacidade de resposta aos reguladores alostéricos da actividade Glud. Estas mutações invulgares resultou num ganho, em vez de uma perda da função da enzima. Em seu relatório de quatro casos esporádicos e 2 familiares, Stanley et al. (1998) encontraram cinco mutações missense agrupadas dentro de uma faixa de 10 códons em exons 11 e 12 do gene GLUD1, que previu um efeito sobre o domínio alostérico presumido da enzima (ver, por exemplo, 138130,0003 - 138130.0005 ). Todas estas mutações estavam associados com uma diminuição do efeito inibitório de GTP em actividade de desidrogenase de glutamato. Em família 2 com hipoglicemia hiperinsulinêmicos estudada por Thornton et al. (1998) , Glaser et al. (1998) identificaram a mutação no gene S448P GLUD1. Miki et al. (2000) realizaram a análise de mutações de 5 pacientes japoneses não relacionados (3 meninas e 2 meninos) com síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia. Todos tinham convulsões ou perda de consciência resultante de hipoglicemia antes da idade de 1 ano e assintomáticos, níveis elevados de amônia minimamente plasma. Mutações missense heterozigotos foram encontrados em todos. Três pacientes tiveram uma mutação previamente identificada, ser445 a Leu ( 138130,0002 ), localizado no domínio alostérico. Dois outros eram heterozigotas para mutações de sentido errado dentro do domínio catalítico do gene ( 138.130,0006 e 138130,0007 ). O local das mutações não se correlacionou com a gravidade da hipoglicemia. Santer et al. (2001) investigaram 14 pacientes de 7 famílias européias com hiperinsulinismo suave. Em uma das famílias, uma mutação missense heterozigótica novela no exão 6 (R221C; 138.130,0008 ) foi detectado, e em todos os outros casos a partir dos 6 famílias não relacionadas, a nova mutação missense heterozigótica R269H ( 138.130,0009 ) foi encontrada no exon 7. Quando a actividade da desidrogenase de glutamato foi medido em linfócitos isolados de pacientes afectados, ambas as mutações foram mostrados para resultar numa actividade basal normal, mas a sensibilidade diminuída à GTP. A observação da alta prevalência da mutação exon 7, tanto em familiar e em casos esporádicos de síndrome de hiperinsulinismo-hyperammonemia sugeriu um hotspot mutação e seleção mutação justificado para esta mutação por digestão enzimática incompatibilidade baseado em PCR em pacientes com hiperinsulinismo. Nos sete famílias com síndrome de hiperinsulinismo-hyperammonemia estudados por Santer et al. (2001) , 4 tinham mais do que um membro afetado. Em 8 de 14 casos, hiperamonemia foi documentada, e 8 casos apresentaram sinais de sensibilidade leucina significativo. Em 65 probandos hiperinsulinismo / hiperamonemia rastreados para mutações GDH, MacMullen et al. (2001) identificaram 19 (29%), que apresentavam mutações no domínio codificadas pelos exões 6 e 7. Seis novas mutações foram encontradas. Em todas as cinco mutações testadas, Linfoblastos GDH mostraram redução da sensibilidade à inibição alostérica pelo GTP, de acordo com um ganho de função da enzima. Estudos de ATP efeitos alostéricos no GDH mostrou uma resposta trifásica com diminuição da elevada afinidade de inibição da actividade da enzima em linfoblastos hiperinsulinismo / hiperamonemia. Todos os resíduos alterados pelos exões 6 e 7 mutações hiperinsulinismo / hiperamonemia reside no domínio de ligação de GTP da enzima. De Lonlay et al. (2001) analisaram o gene GLUD1 em 11 pacientes não relacionados com hiperinsulinismo / hiperamonemia e identificou seis diferentes mutações missense heterozigotos em 10 pacientes. Três mutações estavam localizadas dentro e 3 para fora do local de ligação ao GTP, sem qualquer correlação entre fenótipo e genótipo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Referências | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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