Síndrome de Phelan-McDermid , Microdeleção 22q13

Monossomia síndrome 22q13 (supressão 22q13.3 síndrome de Phelan-McDermid ou síndrome) é uma síndrome de microdeleção cromossômica caracterizada por hipotonia neonatal, atraso no desenvolvimento global, normal para um crescimento acelerado, ausente ao discurso severamente atrasado, e dismórficos menores. Devido à falta de reconhecimento clínico e testes de laboratório, muitas vezes insuficiente, a síndrome é diagnosticada e sua verdadeira incidência é desconhecida. A eliminação ocorre com igual frequência em homens e mulheres e tem sido relatada em formas de mosaico e não-mosaico. Comuns características físicas incluem olho longos cílios, orelhas grandes ou incomuns, mãos relativamente grandes, unhas displásicas, sobrancelha cheia, dolicocefalia, bochechas cheias, nariz bulboso, e queixo pontudo. Comportamento é autista-like com diminuição da percepção de dor e habitual mastigar ou boca. A perda de 22q13.3 pode resultar de uma eliminação simples, translocação, a formação de anel de cromossoma ou, menos frequentemente, de alterações estruturais que afectam o braço longo do cromossoma 22, especificamente a região que contém o SHANK3 gene. O diagnóstico da síndrome de monossomia 22q13 deve ser considerado em todos os casos de hipotonia de etiologia desconhecida e em indivíduos com fala ausente. Embora a eliminação pode, por vezes, ser detectada por meio de análise de alta resolução cromossoma, de fluorescência in situhibridização (FISH) ou hibridização matriz genómica comparativa (CGH) é recomendado para confirmação. O diagnóstico diferencial inclui síndromes associadas à hipotonia, atraso de desenvolvimento, atraso de fala e / ou autista-like comportamento (síndrome de Prader-Willi, Angelman, Williams, Smith-Magenis, X Frágil, Sotos, FG, síndromes tricorrinofalangiana e velocardiofacial, distúrbios do espectro do autismo e cerebral paralisia; ver esses termos). O aconselhamento genético é recomendado e estudos laboratoriais dos pais devem ser consideradas para identificar e detectar rearranjos crípticos mosaicismo parental. Diagnóstico pré-natal deve ser oferecido para futuras gestações em famílias com rearranjos herdadas. Indivíduos com monossomia 22q13 deve ter exames de rotina pelo médico da atenção primária, bem como avaliações genéticas com encaminhamento a especialistas, se neurológicos, gastrointestinais, renais ou outros problemas sistêmicos são suspeitos. Os indivíduos afetados beneficiar de programas de intervenção precoce, intensas terapias ocupacionais e de comunicação, programas de adaptação de exercício e esporte, e outras terapias para fortalecer seus músculos e aumentar sua capacidade de comunicação. Nenhuma anormalidade aparente com risco de vida orgânicas acompanhar o diagnóstico de monossomia 22q 13. CROMOSSOMO síndrome de deleção 22q13.3

Títulos alternativos; símbolos

Telomérica 22q13 monossomia SÍNDROME  Phelan-McDermid SÍNDROME

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 22q13.33 Phelan-McDermid síndrome 606232 SHANK3 606230

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque representa aa síndrome de deleção contígua gene. Monossomia do gene SHANK3 ( 606,230 ), um dos genes incluídos na região crítica mínima, pode ser responsável por pelo menos parte do fenótipo.

Descrição

O terminal de síndrome de deleção 22q13.3 é caracterizada por hipotonia neonatal, atraso do desenvolvimento global, normal para o crescimento acelerado, ausente a fala severamente retardado, comportamento autista (ver 209850 ), e menores características dismórficas ( Precht et al, 1998. ; Prasad et al ., 2000 ; Durand et al, 2007. ).

Características Clínicas

Phelan et al. (2001) comparou os fenótipos de 37 pacientes com síndrome de deleção 22q13 com os de 24 casos publicados. Todos os 37 pacientes apresentaram atraso do desenvolvimento global e ausentes ou severamente o atraso na fala expressiva. Hipotonia estava presente em 97% dos pacientes, e 95% mostraram normal para o crescimento acelerado. Outras características menos comuns associados com esta síndrome incluído o aumento da tolerância à dor, unhas displásicas, comportamento ingestivo, mãos carnudas, orelhas displásicas, queixo pontudo, dolicocefalia, ptose, tendência de superaquecer, e dobras epicanthic. Bonaglia et al. (2001) estudou um menino de 4,5 anos de idade, com todas as características do terminal de síndrome de deleção 22q13.3. Ele teve apenas ligeiro atraso no desenvolvimento motor início e desenvolvimento da linguagem severamente comprometida, em que ele era incapaz de pronunciar uma só palavra até que ele tinha 2 anos de idade. Na idade de 4,5 anos, sua expressão verbal foi limitada a algumas palavras. O menino tinha retardo mental leve (QI total de 54) e fortemente limitadas habilidades verbais (QI verbal de 32 e desempenho QI de 70). O exame neurológico mostrou hipotonia leves e menores dismórficos (dolicocefalia, prega epicântica e nariz em sela com ponta bulbosa). Wilson et al. (2003) observaram que malformações de órgãos muito poucos tinham sido relatados em pacientes com síndrome de deleção 22q13. Lindquist et al. (2005) relataram as características clínicas de 6 casos de apagamento 22q13 na Dinamarca. Consistentes características fenotípicas foram atraso no desenvolvimento generalizada, hipotonia, o desenvolvimento da linguagem comprometida, crescimento normal ou acelerado, e pequenas dismorfias faciais. Outras características incluídas ausência parcial do corpo caloso, estrutura pielocalicial bilateral, refluxo gastroesofágico, e perda auditiva. Tabolacci et al. (2005)relataram dois irmãos, nascidos de pais não consangüíneos, com características sugestivas de Clark-Baraitser síndrome ( 300.602 ). Rastreio FISH revelou uma deleção críptica subtelomérica de 22q13 região cromossoma, e análise da segregação revelou a deleção de ser de origem materna, muito provavelmente devido ao mosaicismo germinal. Tabolacci et al. (2005) sugeriram que os pacientes com diagnóstico de Clark-Baraitser síndrome ser testado para eliminação 22qter submicroscópica.

Outras Características

Sathyamoorthi et al. (2009) relataram um paciente com síndrome de Phelan-McDermid e tumor teratóide / rabdóide atípico. A menina com idade de 13 meses, com uma história de torcicolo, plagiocefalia, hipotonia, hidronefrose e estrabismo. O exame revelou grandes orelhas, dobras de pele circunferenciais nos braços e pernas, mamilos invertidos, lipomastia leve, um vinco profundo sacrococcígea, substituindo dedos segundo, longos dedos do meio, unhas viradas no segundo e quarto dedos dos pés, das mãos e pés atrofiados nos dedos quinta, bem como aumentou vincos secundários em ambos os solados e rompimento dos vincos verticais de flexão palmar. A análise revelou uma matriz CGH subtelomérica de novo 7,2 Mb de deleção do cromossomo 22q13.2-q13.33. Aos 23 meses de idade, o paciente apresentou com dor de cabeça, irritabilidade e vômitos persistentes, e ressonância magnética mostrou uma massa de 2,5 cm de melhoria no quarto ventrículo; diagnóstico histopatológico pós-operatório foi de tumor teratóide / rabdóide atípicos eo paciente morreu aos 26 meses de idade . Uma mutação frameshift somáticas no gene INI1 ( 601,607 ) no cromossoma 22q11.2 foi identificada em tecido tumoral. Tufano et al. (2009) relataram uma menina de 7 anos de idade, italiano com síndrome de deleção 22q13 cromossomo associada com hepatite auto-imune fulminante necessidade de transplante de fígado. Bartsch et al. (2010)observou que o paciente relatou por Tufano et al. (2009) tiveram recorrência de hepatite auto-imune que foi gerido com imunossupressão. Análise matriz CGH encontrada uma deleção 1,535 Mb do cromossomo 22q13.32-qter, incluindo cerca de 39 genes. Bartsch et al. (2010) relataram uma outra menina, que era de descendência alemã, com cromossomo 22q13.3 síndrome de deleção e insuficiência hepática fulminante, provavelmente causado por hepatite auto-imune hiperaguda desencadeada por uma infecção viral. Transplante hepático de urgência foi necessária. Esta menina de 4 anos de idade teve atraso grave de desenvolvimento e discurso ausente, mas mostrou desenvolvimento catch-up após o transplante de fígado, possivelmente sugerindo que a doença hepática crônica pode contribuir para o atraso no desenvolvimento em um subconjunto desses pacientes. A análise de matriz CGH identificou uma deleção terminal de 5,675 Mb de 22q13.31-qter, que incluía cerca de 55 genes. A sobreposição de deleção compreende os C-terminais de 1,535 Mb 22q13.3 e genes candidatos contidos por insuficiência hepática fulminante incluindo PIM3 ( 610,580 ) e SHANK3. Bartsch et al. (2010) testes de função hepática e testes recomendados matriz CGH na gestão de pacientes com este transtorno, uma vez que indivíduos afetados podem ter uma predisposição para o desenvolvimento de hepatite auto-imune.

Citogenética

Flint et al. (1995) descreveu um menino de 12 anos de idade, com o discurso expressivo atraso, retardo mental leve, normais características faciais, e uma história familiar para retardo mental. Embora o seu cariótipo de alta resolução foi normal, o alelo paterno da sonda de minissatélite D22S163 foi encontrado para ser eliminado; outros 22q13.3 sondas estavam presentes em duas cópias, o que indica que o paciente realizou um microdeleção abrangendo o terminal 130 kb de 22q. Wong et ai. (1997) analisaram a deleção de 130 kb identificada por Flint et al. (1995) e determinado que o ponto de interrupção estava dentro do locus D22S163. Estimando-se que os distais 60 kb da deleção seria rico em repetições subteloméricas, os autores concluíram que apenas as proximais 70 kb pode conter genes. Relatou por Bonaglia et al. (2001) mostraram uma translocação de novo equilibrada entre os cromossomas 12 e 22, t (12, 22) (q24.1; q13.3). PEIXES investigação mostrou que a translocação foi recíproca. Estudos posteriores localizado no cromossoma 12 em um ponto de interrupção de intrão do gene FLJ10659 ( 606231 ) e o ponto de interrupção no cromossoma 22 do exão 21 do gene PSAP2 (SHANK3). Curtas seqüências homólogas foram encontrados no ponto de interrupção em ambos os cromossomos derivativos. Os autores propuseram que a ruptura do gene SHANK3 era susceptível de ser responsável pelo problema clínico. Em uma mulher de 33 anos de idade, com uma deleção 22q13 submicroscópico, retardo mental leve, atraso de fala, sintomas autistas, e dismorfismo facial leve,Anderlid et al. (2002) realizaram um mapeamento FISH e determinou que a eliminação de aproximadamente 100 kb completamente abrangeu a ACR ( 102.480 ) e RABL2B ( 605.413) genes e interrompido SHANK3. Luciani et al. (2003) relataram citogenética molecular e análises clínicas de 32 casos de teloméricas deleções 22q13 resultantes de anéis, exclusões simples, e translocações. As deleções foram extremamente variáveis ​​em tamanho, que se estende a partir de 160 kb de 9 Mb. A sua origem parental foi muito mais frequentemente paterno (74%) do que materna (26%). Luciani et al. (2003) apontou que a região crítica mínima responsável pelo fenótipo monossomia 22q13 incluiu os genes SHANK3, ACR (102.480 ), e RABL2B ( 605.413 ), mas não ARSA ( 607.574 ). Dos 6 casos de apagamento 22q13 na Dinamarca, Lindquist et al. (2005) constatou que quatro tiveram uma eliminação simples, um teve uma exclusão de mosaico, e uma teve uma exclusão e uma duplicação. As deleções variam 4-9 Mb. Para investigar variantes grandes números de cópias (CNVs) segregando a frequências raras (0,1 a 1,0%) na população em geral como loci candidatos de doenças neurológicas, Itsara et al. (2009) em comparação CNVs grandes encontradas em seu estudo de 2500 indivíduos com dados publicados a partir de indivíduos afetados em 9 estudos do genoma da esquizofrenia, autismo e retardo mental. Eles encontraram evidências para apoiar a associação de exclusão no cromossomo 22q13 com autismo (CNV P = 0,090). Eles identificaram quatro deleções na região; todos estes eram doenças associadas.

Genética Molecular

Bonaglia et al. (2006) estudaram dois pacientes, um previamente relatados por Anderlid et al. (2002) , com características cardeais da síndrome de deleção 22q13.3 associada com uma deleção envolvendo os últimos 100 kb do cromossomo 22q13.3. Ambas as pacientes mostravam um ponto de interrupção no interior da mesma unidade de repetição de 15 bp, a sobreposição de resultados obtidos por Wong et al. (1997) , sugerindo que um ponto de interrupção de eliminação recorrente existe dentro do gene SHANK3. Bonaglia et al. (2006)afirmou que este foi o primeiro exemplo de deleções terminais com um ponto de interrupção recorrente, e ressaltou que, devido à eliminação, se sobrepõe parcialmente a sonda subtelomérica comercial, os resultados de peixes são difíceis de interpretar e casos semelhantes podem ser negligenciados. Durand et al. (2007) relataram evidências mostrando que a dosagem gene anormal de SHANK3 está associada a graves déficits cognitivos, incluindo linguagem e distúrbio da fala e transtorno do espectro do autismo. Eles relataram três famílias com transtorno do espectro do autismo e alteração inequívoca do 22q13 ou SHANK3. Na primeira família, o probando com autismo, linguagem ausentes, e retardo mental moderado realizada uma deleção de novo da 22q13. O ponto de interrupção deleção foi localizado no intrão 8 de SHANK3 e removidos 142 kb de 22q13 o terminal. Em uma segunda família, dois irmãos com a fala severamente prejudicada, retardo mental grave, e um diagnóstico de autismo tiveram uma inserção 1-pb heterozigótica no gene SHANK3 (606.230,0001 ), resultando em uma proteína truncada. A mutação foi encontrada em um irmão afetado e os pais não afetados. Em uma terceira família estudada por Durand et al.(2007) , um terminal de exclusão 22q foi encontrada em uma menina com autismo e atraso de linguagem grave, e um 22qter parcial trissomia do seu irmão com síndrome de Asperger, que demonstrou o desenvolvimento da linguagem precoce e fala fluente. Estas anomalias citogenéticas desequilibradas foram herdadas de uma translocação paterna, t (14; 22) (p11.2; q13.33). Estudos com SNPs informativo e PCR quantitativa permitiu o mapeamento do ponto de interrupção em 22q13 entre ALG12 ( 607.144 ) e MLC1 ( 605.908 ). O rearranjo de deleção e duplicação observada em ambos os sibs envolvidos 25 genes, incluindo SHANK3, localizadas no segmento terminal de 800 kb de 22q13. Durand et al. (2007)concluíram que a dosagem do gene SHANK3 é importante para desenvolvimento da fala e linguagem bem como a comunicação social. Moessner et al. (2007) identificaram deleções no gene SHANK3 em 22q13 cromossómicas em 3 (0,75%) dos 400 pacientes não relacionados com uma desordem do espectro autista. As eliminações variaram em tamanho de 277 kb para 4,36 Mb, 1 paciente também teve uma duplicação de 1,4 Mb no cromossomo 20q13.33. Os pacientes eram essencialmente não verbal e mostrou pobres interações sociais e comportamentos repetitivos. Dois tiveram atraso no desenvolvimento global e leves dismórficos. Um quarto paciente com uma mutação missense de novo no gene SHANK3 tinham autismo-como características, mas teve escores de diagnóstico acima do ponto de corte para o autismo, ela foi concebida por fertilização in vitro. Dhar et al. (2010) realizou a caracterização clínica e molecular de 13 pacientes com diferentes tamanhos de deleção na região 22q13.3. Atraso no desenvolvimento da fala e anomalias eram comuns a todos e comparável em freqüência e gravidade dos casos anteriormente relatados. Matriz baseada em hibridização genômica comparativa mostrou as exclusões a variar de 95 kb a 8,5 Mb.Dois pacientes apresentaram uma deleção terminal menor de 95 kb com pontos de interrupção no gene SHANK3 enquanto três outros pacientes tinham uma deleção de 5,5 Mb semelhante, o que implica a natureza recorrente das deleções. Os dois maiores deleções foram encontrados em pacientes com anel cromossoma 22. Nenhuma correlação poderia ser feita com exclusão tamanho e fenótipo embora completos / parcial SHANK3 foi eliminado em todos os pacientes.

Genótipo / fenótipo Correlações

Em seu estudo de 32 casos de teloméricas deleções 22q13 resultantes de anéis, exclusões simples, e translocações, Luciani et al. (2003) não encontraram diferenças brutas fenotípicas entre a exclusão 22q13 eo anel de 22 síndromes de exclusões de tamanho similar. No entanto, os distúrbios comportamentais foram uma constante e aumento na gravidade com a idade. Embora os pacientes com deleção terminal simples 22q13 tinha uma tendência geral de crescimento excessivo, os pacientes com um anel de 22 muitas vezes mostrou falha de crescimento. Lindquist et al. (2005) relataram que o fenótipo clínico de 6 pacientes com deleção 22q13 na Dinamarca foi semelhante, embora algumas características específicas poderia ter sido atribuída a diferenças nas eliminações. O fenótipo do paciente com uma deleção e uma duplicação foi diferente do que nos outros 5 pacientes, mostrou falha grave prosperar e problemas de crescimento, bem como de forma significativa as características faciais dismórficas. Wilson et al. (2003) determinaram o tamanho exclusão e pai de origem em 56 pacientes com a síndrome de deleção 22q13. Semelhante a outras síndromes de eliminação terminal, houve um excesso de exclusões paternos. As deleções variam amplamente em tamanho, desde 130 kb até mais de 9 Mb, no entanto, todos os 45 pacientes que poderiam ser especificamente testados para a região terminal que contém o PSAP2 (SHANK3) gene mostrou uma deleção do gene. Comparação de características clínicas ao tamanho exclusão mostraram correlações poucos. Algumas medidas de avaliação do desenvolvimento se correlacionam com o tamanho de exclusão, no entanto, todos os pacientes apresentaram algum grau de retardo mental e atraso grave ou ausência de linguagem expressiva, independentemente do tamanho da exclusão. Uma vez que o gene codifica uma proteína SHANK3 estrutural da densidade pós-sináptica, a análise suportado haploinsuficiência deste gene como um importante factor causal nos sintomas neurológicos de síndrome de deleção 22q13. Wilson et al. (2008) relataram dois pacientes não relacionados com deleções intersticiais de 22q13 do cromossomo que não incluem o gene SHANK3; os dois pacientes tinham duas cópias do SHANK3. O fenótipo é semelhante ao observado em síndrome de deleção 22q13, incluindo atraso psicomotor, hipotonia, atraso de linguagem, e o crescimento excessivo. Uma criança foi mais severamente afetados, a segunda criança foi capaz de abrir um computador por si mesmo e usar um mouse, e ele podia se alimentar e se vestir. Nem criança teve alta tolerância à dor, problemas respiratórios superiores, ou anormalidades unha. A mãe do segundo filho também levou a exclusão, ela tinha problemas de fala e demorou a andar, mas frequentou a escola normal. Microssatélite e análise FISH mostraram que ambas as deleções foram inteiramente contido dentro da deleção maior terminal 22q13 relatado, mas não se sobrepõem com as 9 pequenas deleções de 22q13 relatado anteriormente. Wilson et al. (2008) concluíram que os genes no cromossomo 22q12 que não SHANK3 pode ter um grande efeito sobre o desenvolvimento cognitivo e linguagem e observou a inespecificidade geral do fenótipo. Sarasua et al. (2011) utilizado CGH matriz de alta resolução oligonucleotídeo para delinear com precisão os pontos de interrupção em 71 pacientes com síndrome de Phelan-McDermid que tiveram uma deleção terminal do cromossomo 22q13. Tamanhos de exclusão dos pacientes foram altamente variável, 0,22-9,22 Mb, e não havia pontos de parada comuns. SHANK3 foi eliminado em todos os casos, e MAPK8IP2 ( 607.755 ) foram excluídas em todos, mas dois indivíduos. Exclusões maiores incluindo regiões próximas a SHANK3 foram significativamente associados com 16 características: hipotonia neonatal, hiporreflexia neonatal, problemas de alimentação de recém-nascidos, fala / atraso de linguagem, atraso no rastreamento de idade, idade tardia a curta, a gravidade de atraso no desenvolvimento, anomalias genitais masculinos, unhas displásicas , mãos grandes ou carnuda, macrocefalia, estatura alta, assimetria facial, sobrancelha cheia, reflexos atípicos e dolicocefalia. Pacientes com transtornos do espectro do autismo foram encontrados para ter tamanhos menores de apagamento (mediana de 3,39 Mb) do que aqueles sem distúrbios do espectro do autismo, embora isso possa ter refletido dificuldade em avaliar o autismo em pacientes com atraso grave de desenvolvimento.

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Descrição O terminal de síndrome de deleção 22q13.3 é caracterizada por hipotonia neonatal, atraso do desenvolvimento global, normal para o crescimento acelerado, ausente a fala severamente retardado, comportamento autista (ver 209850 ), e menores características dismórficas ( Precht et al, 1998. ; Prasad et al ., 2000 ; Durand et al, 2007. ). Características Clínicas Phelan et al. (2001) comparou os fenótipos de 37 pacientes com síndrome de deleção 22q13 com os de 24 casos publicados. Todos os 37 pacientes apresentaram atraso do desenvolvimento global e ausentes ou severamente o atraso na fala expressiva. Hipotonia estava presente em 97% dos pacientes, e 95% mostraram normal para o crescimento acelerado. Outras características menos comuns associados com esta síndrome incluído o aumento da tolerância à dor, unhas displásicas, comportamento ingestivo, mãos carnudas, orelhas displásicas, queixo pontudo, dolicocefalia, ptose, tendência de superaquecer, e dobras epicanthic. Bonaglia et al. (2001) estudou um menino de 4,5 anos, com todas as características de terminal de síndrome de deleção 22q13.3. Ele teve apenas ligeiro atraso no desenvolvimento motor início e desenvolvimento da linguagem severamente comprometida, em que ele era incapaz de pronunciar uma só palavra até que ele tinha 2 anos de idade. Na idade de 4,5 anos, sua expressão verbal foi limitada a algumas palavras. O menino tinha retardo mental leve (QI total de 54) e fortemente limitadas habilidades verbais (QI verbal de 32 e desempenho QI de 70). O exame neurológico mostrou hipotonia leves e menores dismórficos (dolicocefalia, prega epicântica e nariz em sela com ponta bulbosa). Wilson et al. (2003) observaram que malformações de órgãos muito poucos tinham sido relatados em pacientes com síndrome de deleção 22q13. Lindquist et al. (2005) relataram as características clínicas de 6 casos de apagamento 22q13 na Dinamarca. Consistentes características fenotípicas foram atraso no desenvolvimento generalizada, hipotonia, o desenvolvimento da linguagem comprometida, crescimento normal ou acelerado, e pequenas dismorfias faciais. Outras características incluídas ausência parcial do corpo caloso, estrutura pielocalicial bilateral, refluxo gastroesofágico, e perda auditiva. Tabolacci et al. (2005)relataram dois irmãos, nascidos de pais não consangüíneos, com características sugestivas de Clark-Baraitser síndrome ( 300.602 ). Rastreio FISH revelou uma deleção críptica subtelomérica de 22q13 região cromossoma, e análise da segregação revelou a deleção de ser de origem materna, muito provavelmente devido ao mosaicismo germinal. Tabolacci et al. (2005) sugeriram que os pacientes com diagnóstico de Clark-Baraitser síndrome ser testado para eliminação 22qter submicroscópica. Outras Características Sathyamoorthi et al. (2009) relataram um paciente com síndrome de Phelan-McDermid e tumor teratóide / rabdóide atípico. A menina com idade de 13 meses, com uma história de torcicolo, plagiocefalia, hipotonia, hidronefrose e estrabismo. O exame revelou grandes orelhas, dobras de pele circunferenciais nos braços e pernas, mamilos invertidos, lipomastia leve, um vinco profundo sacrococcígea, substituindo dedos segundo, longos dedos do meio, unhas viradas no segundo e quarto dedos dos pés, das mãos e pés atrofiados nos dedos quinta, bem como aumentou vincos secundários em ambos os solados e rompimento dos vincos verticais de flexão palmar. A análise revelou uma matriz CGH subtelomérica de novo 7,2 Mb de deleção do cromossomo 22q13.2-q13.33. Aos 23 meses de idade, o paciente apresentou com dor de cabeça, irritabilidade e vômitos persistentes, e ressonância magnética mostrou uma massa de 2,5 cm de melhoria no quarto ventrículo; diagnóstico histopatológico pós-operatório foi de tumor teratóide / rabdóide atípicos eo paciente morreu aos 26 meses de idade . Uma mutação frameshift somáticas no gene INI1 ( 601,607 ) no cromossoma 22q11.2 foi identificada em tecido tumoral. Tufano et al. (2009) relataram uma menina de 7 anos de idade, italiano com síndrome de deleção 22q13 cromossomo associada com hepatite auto-imune fulminante necessidade de transplante de fígado. Bartsch et al. (2010)observou que o paciente relatou por Tufano et al. (2009) tiveram recorrência de hepatite auto-imune que foi gerido com imunossupressão. Análise matriz CGH encontrada uma deleção 1,535 Mb do cromossomo 22q13.32-qter, incluindo cerca de 39 genes. Bartsch et al. (2010) relataram uma outra menina, que era de descendência alemã, com cromossomo 22q13.3 síndrome de deleção e insuficiência hepática fulminante, provavelmente causado por hepatite auto-imune hiperaguda desencadeada por uma infecção viral. Transplante hepático de urgência foi necessária. Esta menina de 4 anos de idade teve atraso grave de desenvolvimento e discurso ausente, mas mostrou desenvolvimento catch-up após o transplante de fígado, possivelmente sugerindo que a doença hepática crônica pode contribuir para o atraso no desenvolvimento em um subconjunto desses pacientes. A análise de matriz CGH identificou uma deleção terminal de 5,675 Mb de 22q13.31-qter, que incluía cerca de 55 genes. A sobreposição de deleção compreende os C-terminais de 1,535 Mb 22q13.3 e genes candidatos contidos por insuficiência hepática fulminante incluindo PIM3 ( 610,580 ) e SHANK3. Bartsch et al. (2010) testes de função hepática e testes recomendados matriz CGH na gestão de pacientes com este transtorno, uma vez que indivíduos afetados podem ter uma predisposição para o desenvolvimento de hepatite auto-imune. Citogenética Flint et al. (1995) descreveu um menino de 12 anos de idade, com o discurso expressivo atraso, retardo mental leve, normais características faciais, e uma história familiar para retardo mental. Embora o seu cariótipo de alta resolução foi normal, o alelo paterno da sonda de minissatélite D22S163 foi encontrado para ser eliminado; outros 22q13.3 sondas estavam presentes em duas cópias, o que indica que o paciente realizou um microdeleção abrangendo o terminal 130 kb de 22q. Wong et ai. (1997) analisaram a deleção de 130 kb identificada por Flint et al. (1995) e determinado que o ponto de interrupção estava dentro do locus D22S163. Estimando-se que os distais 60 kb da deleção seria rico em repetições subteloméricas, os autores concluíram que apenas as proximais 70 kb pode conter genes. Relatou por Bonaglia et al. (2001) mostraram uma translocação de novo equilibrada entre os cromossomas 12 e 22, t (12, 22) (q24.1; q13.3). PEIXES investigação mostrou que a translocação foi recíproca. Estudos posteriores localizado no cromossoma 12 em um ponto de interrupção de intrão do gene FLJ10659 ( 606231 ) e o ponto de interrupção no cromossoma 22 do exão 21 do gene PSAP2 (SHANK3). Curtas seqüências homólogas foram encontrados no ponto de interrupção em ambos os cromossomos derivativos. Os autores propuseram que a ruptura do gene SHANK3 era susceptível de ser responsável pelo problema clínico. Em uma mulher de 33 anos de idade, com uma deleção 22q13 submicroscópico, retardo mental leve, atraso de fala, sintomas autistas, e dismorfismo facial leve,Anderlid et al. (2002) realizaram um mapeamento FISH e determinou que a eliminação de aproximadamente 100 kb completamente abrangeu a ACR ( 102.480 ) e RABL2B ( 605.413) genes e interrompido SHANK3. Luciani et al. (2003) relataram citogenética molecular e análises clínicas de 32 casos de teloméricas deleções 22q13 resultantes de anéis, exclusões simples, e translocações. As deleções foram extremamente variáveis ​​em tamanho, que se estende a partir de 160 kb de 9 Mb. A sua origem parental foi muito mais frequentemente paterno (74%) do que materna (26%). Luciani et al. (2003) apontou que a região crítica mínima responsável pelo fenótipo monossomia 22q13 incluiu os genes SHANK3, ACR (102.480 ), e RABL2B ( 605.413 ), mas não ARSA ( 607.574 ). Dos 6 casos de apagamento 22q13 na Dinamarca, Lindquist et al. (2005) constatou que quatro tiveram uma eliminação simples, um teve uma exclusão de mosaico, e uma teve uma exclusão e uma duplicação. As deleções variam 4-9 Mb. Para investigar variantes grandes números de cópias (CNVs) segregando a frequências raras (0,1 a 1,0%) na população em geral como loci candidatos de doenças neurológicas, Itsara et al. (2009) em comparação CNVs grandes encontradas em seu estudo de 2500 indivíduos com dados publicados a partir de indivíduos afetados em 9 estudos do genoma da esquizofrenia, autismo e retardo mental. Eles encontraram evidências para apoiar a associação de exclusão no cromossomo 22q13 com autismo (CNV P = 0,090). Eles identificaram quatro deleções na região; todos estes eram doenças associadas. Genética Molecular Bonaglia et al. (2006) estudaram dois pacientes, um previamente relatados por Anderlid et al. (2002) , com características cardeais da síndrome de deleção 22q13.3 associada com uma deleção envolvendo os últimos 100 kb do cromossomo 22q13.3. Ambas as pacientes mostravam um ponto de interrupção no interior da mesma unidade de repetição de 15 bp, a sobreposição de resultados obtidos por Wong et al. (1997) , sugerindo que um ponto de interrupção de eliminação recorrente existe dentro do gene SHANK3. Bonaglia et al. (2006)afirmou que este foi o primeiro exemplo de deleções terminais com um ponto de interrupção recorrente, e ressaltou que, devido à eliminação, se sobrepõe parcialmente a sonda subtelomérica comercial, os resultados de peixes são difíceis de interpretar e casos semelhantes podem ser negligenciados. Durand et al. (2007) relataram evidências mostrando que a dosagem gene anormal de SHANK3 está associada a graves déficits cognitivos, incluindo linguagem e distúrbio da fala e transtorno do espectro do autismo. Eles relataram três famílias com transtorno do espectro do autismo e alteração inequívoca do 22q13 ou SHANK3. Na primeira família, o probando com autismo, linguagem ausentes, e retardo mental moderado realizada uma deleção de novo da 22q13. O ponto de interrupção deleção foi localizado no intrão 8 de SHANK3 e removidos 142 kb de 22q13 o terminal. Em uma segunda família, dois irmãos com a fala severamente prejudicada, retardo mental grave, e um diagnóstico de autismo tiveram uma inserção 1-pb heterozigótica no gene SHANK3 (606.230,0001 ), resultando em uma proteína truncada. A mutação foi encontrada em um irmão afetado e os pais não afetados. Em uma terceira família estudada por Durand et al.(2007) , um terminal de exclusão 22q foi encontrada em uma menina com autismo e atraso de linguagem grave, e um 22qter parcial trissomia do seu irmão com síndrome de Asperger, que demonstrou o desenvolvimento da linguagem precoce e fala fluente. Estas anomalias citogenéticas desequilibradas foram herdadas de uma translocação paterna, t (14; 22) (p11.2; q13.33). Estudos com SNPs informativo e PCR quantitativa permitiu o mapeamento do ponto de interrupção em 22q13 entre ALG12 ( 607.144 ) e MLC1 ( 605.908 ). O rearranjo de deleção e duplicação observada em ambos os sibs envolvidos 25 genes, incluindo SHANK3, localizadas no segmento terminal de 800 kb de 22q13. Durand et al. (2007)concluíram que a dosagem do gene SHANK3 é importante para desenvolvimento da fala e linguagem bem como a comunicação social. Moessner et al. (2007) identificaram deleções no gene SHANK3 em 22q13 cromossómicas em 3 (0,75%) dos 400 pacientes não relacionados com uma desordem do espectro autista. As eliminações variaram em tamanho de 277 kb para 4,36 Mb, 1 paciente também teve uma duplicação de 1,4 Mb no cromossomo 20q13.33. Os pacientes eram essencialmente não verbal e mostrou pobres interações sociais e comportamentos repetitivos. Dois tiveram atraso no desenvolvimento global e leves dismórficos. Um quarto paciente com uma mutação missense de novo no gene SHANK3 tinham autismo-como características, mas teve escores de diagnóstico acima do ponto de corte para o autismo, ela foi concebida por fertilização in vitro. Dhar et al. (2010) realizou a caracterização clínica e molecular de 13 pacientes com diferentes tamanhos de deleção na região 22q13.3. Atraso no desenvolvimento da fala e anomalias eram comuns a todos e comparável em freqüência e gravidade dos casos anteriormente relatados. Matriz baseada em hibridização genômica comparativa mostrou as exclusões a variar de 95 kb a 8,5 Mb.Dois pacientes apresentaram uma deleção terminal menor de 95 kb com pontos de interrupção no gene SHANK3 enquanto três outros pacientes tinham uma deleção de 5,5 Mb semelhante, o que implica a natureza recorrente das deleções. Os dois maiores deleções foram encontrados em pacientes com anel cromossoma 22. Nenhuma correlação poderia ser feita com exclusão tamanho e fenótipo embora completos / parcial SHANK3 foi eliminado em todos os pacientes. Genótipo / fenótipo Correlações Em seu estudo de 32 casos de teloméricas deleções 22q13 resultantes de anéis, exclusões simples, e translocações, Luciani et al. (2003) não encontraram diferenças brutas fenotípicas entre a exclusão 22q13 eo anel de 22 síndromes de exclusões de tamanho similar. No entanto, os distúrbios comportamentais foram uma constante e aumento na gravidade com a idade. Embora os pacientes com deleção terminal simples 22q13 tinha uma tendência geral de crescimento excessivo, os pacientes com um anel de 22 muitas vezes mostrou falha de crescimento. Lindquist et al. (2005) relataram que o fenótipo clínico de 6 pacientes com deleção 22q13 na Dinamarca foi semelhante, embora algumas características específicas poderia ter sido atribuída a diferenças nas eliminações. O fenótipo do paciente com uma deleção e uma duplicação foi diferente do que nos outros 5 pacientes, mostrou falha grave prosperar e problemas de crescimento, bem como de forma significativa as características faciais dismórficas. Wilson et al. (2003) determinaram o tamanho exclusão e pai de origem em 56 pacientes com a síndrome de deleção 22q13. Semelhante a outras síndromes de eliminação terminal, houve um excesso de exclusões paternos. As deleções variam amplamente em tamanho, desde 130 kb até mais de 9 Mb, no entanto, todos os 45 pacientes que poderiam ser especificamente testados para a região terminal que contém o PSAP2 (SHANK3) gene mostrou uma deleção do gene. Comparação de características clínicas ao tamanho exclusão mostraram correlações poucos. Algumas medidas de avaliação do desenvolvimento se correlacionam com o tamanho de exclusão, no entanto, todos os pacientes apresentaram algum grau de retardo mental e atraso grave ou ausência de linguagem expressiva, independentemente do tamanho da exclusão. Uma vez que o gene codifica uma proteína SHANK3 estrutural da densidade pós-sináptica, a análise suportado haploinsuficiência deste gene como um importante factor causal nos sintomas neurológicos de síndrome de deleção 22q13. Wilson et al. (2008) relataram dois pacientes não relacionados com deleções intersticiais de 22q13 do cromossomo que não incluem o gene SHANK3; os dois pacientes tinham duas cópias do SHANK3. O fenótipo é semelhante ao observado em síndrome de deleção 22q13, incluindo atraso psicomotor, hipotonia, atraso de linguagem, e o crescimento excessivo. Uma criança foi mais severamente afetados, a segunda criança foi capaz de abrir um computador por si mesmo e usar um mouse, e ele podia se alimentar e se vestir. Nem criança teve alta tolerância à dor, problemas respiratórios superiores, ou anormalidades unha. A mãe do segundo filho também levou a exclusão, ela tinha problemas de fala e demorou a andar, mas frequentou a escola normal. Microssatélite e análise FISH mostraram que ambas as deleções foram inteiramente contido dentro da deleção maior terminal 22q13 relatado, mas não se sobrepõem com as 9 pequenas deleções de 22q13 relatado anteriormente. Wilson et al. (2008) concluíram que os genes no cromossomo 22q12 que não SHANK3 pode ter um grande efeito sobre o desenvolvimento cognitivo e linguagem e observou a inespecificidade geral do fenótipo. Sarasua et al. (2011) utilizado CGH matriz de alta resolução oligonucleotídeo para delinear com precisão os pontos de interrupção em 71 pacientes com síndrome de Phelan-McDermid que tiveram uma deleção terminal do cromossomo 22q13. Tamanhos de exclusão dos pacientes foram altamente variável, 0,22-9,22 Mb, e não havia pontos de parada comuns. SHANK3 foi eliminado em todos os casos, e MAPK8IP2 ( 607.755 ) foram excluídas em todos, mas dois indivíduos. Exclusões maiores incluindo regiões próximas a SHANK3 foram significativamente associados com 16 características: hipotonia neonatal, hiporreflexia neonatal, problemas de alimentação de recém-nascidos, fala / atraso de linguagem, atraso no rastreamento de idade, idade tardia a curta, a gravidade de atraso no desenvolvimento, anomalias genitais masculinos, unhas displásicas , mãos grandes ou carnuda, macrocefalia, estatura alta, assimetria facial, sobrancelha cheia, reflexos atípicos e dolicocefalia. Pacientes com transtornos do espectro do autismo foram encontrados para ter tamanhos menores de apagamento (mediana de 3,39 Mb) do que aqueles sem distúrbios do espectro do autismo, embora isso possa ter refletido dificuldade em avaliar o autismo em pacientes com atraso grave de desenvolvimento. 1. 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