Sindrome de DRAVET

Dravet SÍNDROME Epilepsia mioclônica grave da infância; EMGI

Fenótipo-Gene Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo Número MIM Pheno mapa chave Gene / Locus Gene / Locus Número MIM 2q24.3 Síndrome de Dravet 607208 3 SCN1A 182389 2q24.3 {Síndrome de Dravet, modificador de} 607208 3 SCN9A 603415

Clínica Sinopse           fenotípica Series

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque cedo infantil epiléptico encefalopatia-6 (EIEE6) é causada por mutação heterozigótica no gene SCN1A ( 182389 ) no cromossomo 2q24. Cerca de 95% das mutações são de novo ( Claes et ai, 2001. ; . Vadlamudi et al, 2010 ). Mutações no gene SCN1A também são responsáveis ​​pela epilepsia autossômica dominante generalizada com convulsões febris mais (GEFs +) (GEFSP2; 604.403 ).

Descrição

Síndrome de Dravet, descrita pela primeira vez por Dravet (1978) , é um termo clínico para o início precoce de encefalopatia epiléptica (EIEE) caracteriza-se por tônico, clônicas e crises tônico-clônicas que são inicialmente induzida por febre e começam durante o primeiro ano de vida . As convulsões são geralmente refratária ao tratamento. Mais tarde, os pacientes também manifestam outros tipos de crises, incluindo a ausência, mioclônicas e crises parciais. O EEG é muitas vezes normal no início, mas depois caracteristicamente mostra a atividade ponta-onda generalizada. Desenvolvimento Psicomotor estagna em torno do segundo ano de vida, e os indivíduos afetados apresentam subseqüente declínio mental e outras manifestações neurológicas (resumo por Harkin et al., 2007 ). Uma vez que a mutação no gene SCN1A também pode causar o menos grave doença autossómica dominante com epilepsia generalizada febril convulsões-plus, síndrome de Dravet e migração de crises parciais da infância (MPSI) são considerados os fenótipos mais graves dentro do espectro da epilepsia relacionada com SCN1A ( Ohmori et al, 2002. ; . Carranza Rojo et al, 2011 ). Deprez et ai. (2009) apresentou uma revisão da genética de síndromes epilépticas a partir do primeiro ano de vida, e incluiu um algoritmo de diagnóstico. Para uma descrição fenotípica geral e uma discussão da heterogeneidade genética de encefalopatia epiléptica infantil precoce, consulte EIEE1 ( 308350 ).

Características Clínicas

Síndrome de Dravet, anteriormente conhecido como "epilepsia mioclônica grave da infância" (SMEI), é uma síndrome epiléptica caracterizada pelo desenvolvimento normal antes do início, convulsões início no primeiro ano de vida, na forma de clônicas febris generalizadas ou unilaterais, aparência secundária crises mioclônicas e crises parciais ocasionalmente. (Ela está associada com a ataxia, retardou o desenvolvimento psicomotor e deterioração mental, e é muitas vezes refractária a medicamentos . Dravet et al, 1992 ; . Sugawara et al, 2002 ). Renier e Renkawek (1990) relataram que uma autópsia de um 19 - menino meses com EMGI mostrou microdysgenesis do cerebelo e no córtex cerebral, bem como malformação da medula espinhal. Doose et al. (1998) relataram um grande grupo de pacientes com epilepsia de difícil controle severo da infância ou adolescência com crises tônico-clônicas generalizadas freqüentes. No início, a doença foi caracterizada por convulsões febris e afebril prolongados como o único tipo de crise. Com o avançar da idade, a sintomatologia se tornou cada vez mais polimórficos devido a tipos de crises adicionais, tais como complexo ou focal. O recurso desencadeante mais comum foi a febre ou a imersão em um banho quente, ea maioria dos pacientes teve grave comprometimento do desenvolvimento mental após apreensão início. Doose et al. (1998) observou a sobreposição fenotípica com EMGI. Fujiwara et al. (2003) relataram 25 pacientes japoneses com EMGI e 10 pacientes japoneses com o que denominou "epilepsia intratável infância com crises generalizadas tônico-clônicas (ICEGTC) ', que era apenas distingue de EMGI pela ausência de mioclonia. Vinte e dois (62,8%) pacientes tinham uma história familiar de convulsões, incluindo convulsões febris e epilepsia consistentes com GEFs +. A maioria dos pacientes teve alta tensão 4 - a 7 Hz lenta atividade de fundo difuso em EEG. Um total de 30 mutações heterozigóticas foram identificados no gene SCN1A neste grupo de pacientes. Buoni et al. (2006) relataram um menino de 13 anos de idade, com EMGI nos quais o fenótipo clínico evoluiu para GEFs +2 na adolescência. O paciente teve convulsões febris prolongadas em idades de 6, 10 e 13 meses, crises parciais complexas com generalização secundária afebris começando na idade de 18 meses, e 2 episódios de estado de mal epiléptico em idade 2 anos. Ele também teve resultados anormais de EEG e mioclonias. Medicação antiepiléptica não teve sucesso. Aos 4 anos, a frequência das crises diminuiu em resposta à medicação, e 9 anos de idade, ele tinha crises parciais complexas com generalização secundária. Aos 13 anos, ele foi tratado com valproato e teve uma convulsão febril. Não houve atraso mental. Buoni et al. (2006) enfatizou o resultado relativamente benigno neste paciente, apesar de ter EMGI. A análise genética identificou um heterozigoto exclusão 1 pb de novo no gene SCN1A ( 182.389,0017 ). Jansen et al. (2006) relataram 14 adultos com síndrome de Dravet, que variou em idade de 18 a 47 anos. Todos foram encaminhados para a epilepsia refratária e deficiência intelectual, sem um diagnóstico etiológico. A história médica revelou início dos ataques, entre 3 a 11 meses (média de 6 meses), o que foi associado com febre em 9 pacientes. Durante a infância, todos tinham generalizada ou crises tônico-clônicas unilaterais, 12 tiveram crises mioclônicas, 11 tiveram crises de ausência, 8 tiveram crises parciais complexas, e 6 tiveram crises atônicas. O desenvolvimento psicomotor retardado em tudo após o desenvolvimento normal inicial. Oito pacientes tinham histórico familiar de convulsões. Como adultos, convulsões tônico-clônicas generalizadas foram o tipo dominante, mas todos os outros tipos de convulsões ainda ocorrido. Dez pacientes com alterações motoras, incluindo os sinais cerebelares em 4, sinais piramidais em 6 e sinais extrapiramidais em 4. Um paciente teve intelecto baixo da média, 2 tinham deficiência intelectual leve, 5 eram moderadamente retardado e 6 tinham deficiência grave. Dois pacientes viviam de forma independente, mas estavam desempregados. A análise genética mostrou que 10 pacientes tinham mutações no gene SCN1A e 1 tinha uma mutação no gene GABRG2. Jansen et al. (2006) observou que os resultados indicaram um resultado ruim para os indivíduos afetados e enfatizou que o diagnóstico correto em pacientes adultos requer um conhecimento da história médica precoce. Riva et al. (2009) constataram que duas crianças não relacionadas com a síndrome de Dravet geneticamente confirmada teve declínio neurocognitivo progressivo quando longitudinalmente avaliado a partir de idades entre 11 e 23 meses para 7 e 8 anos, respectivamente. É importante ressaltar que atrasou motor, intelectual, e desenvolvimento racional já era aparente no momento do início dos ataques em ambos os pacientes. Um paciente tinha um fenótipo mais grave apreensão consistente com uma encefalopatia epiléptica, com inúmeras crises mioclônicas ocorrendo quase que diariamente e ocorrência mais frequente de convulsões tônico-clônicas em comparação com o segundo paciente. No entanto, ambos os pacientes apresentaram deterioração progressiva da função cognitiva ao longo do tempo, embora houvesse diferenças de funções neuropsicológicas específicas afetadas. Riva et al. (2009) concluíram que as mutações SCN1A pode desempenhar um papel na deficiência mental precoce e progressiva em adição ao seu papel na epilepsia. Clínica Variabilidade Harkin et al. (2007) identificaram mutações SCN1A em uma coorte de pacientes com um amplo espectro de encefalopatias epilépticas infantis. Entre um total de 188 doentes, mutações SCN1A foram encontrados em 52 (79%) de 66 com EMGI (síndrome de Dravet) e em 25 (69%) de 36 com 'epilepsia mioclónica grave do lactente-limítrofe (SMEB),' um fenótipo falta uma ou mais características de EMGI, como mioclonia ou descargas de ponta-onda generalizadas no EEG. Além disso, as mutações SCN1A foram menos comumente encontrados em pacientes com outras formas de início precoce da epilepsia, caracterizada como epilepsia criptogênica generalizada ou focal, epilepsia mioclônica-astática e epilepsia multifocal infantil grave (SIMFE). Embora o estudo indicou que uma ampla gama de fenótipos apreensão está associada a mutações SCN1A, Harkin et al. (2007) observaram que as fronteiras nosológicas entre esses fenótipos é borrada. Não houve correlação genótipo / fenótipo aparentes. 'maligno migrando crises parciais da infância "(MPSI, MMPSI) é um termo clínico para uma forma grave de encefalopatia epiléptica infantil com crises entre 1 dia e 6 meses. Estudos de EEG tipicamente mostram a migração início focal progredindo para início multifocal e convulsões são refratários à intervenção terapêutica. Os indivíduos afetados têm regressão do desenvolvimento após o início das crises, atraso de desenvolvimento a nível mundial, e microcefalia progressiva. Morte precoce ocorre frequentemente. O fenótipo é considerado ser mais severo do que o síndrome de Dravet típico (por resumo Freilich et al. de 2011 e Carranza Rojo et al. de 2011 ). Freilich et al. (2011) relataram uma criança do sexo feminino com EIEE6 manifestar clinicamente como MPSI associada a uma mutação heterozigótica no gene SCN1A (A1669E; 182.389,0023 ). Ela tinha um fenótipo grave, com início das crises na idade de 10 semanas, a progressão para crises recorrentes refratárias por idade de 5 meses, estado de mal epiléptico, EEG evidência de migração início focal progredindo para convulsões multifocais, microcefalia progressiva e profundo atraso psicomotor. Ela morreu aos 9 meses. Carranza Rojo et al. (2011) constataram que 2 de 15 crianças não relacionadas com diagnóstico clínico de MPSI tinham defeitos no gene SCN1A. Um deles tinha uma mutação de novo missense (R862G; 182.389,0024 ) eo outro tinha um 11,06 Mb deleção de novo do cromossomo 2q24.2-q31.1 abrangendo mais de 40 genes que incluíram SCN1A. O paciente com a mutação R862G teve início das crises hemiclonic multifocais na idade 2 semanas com estado de mal epiléptico. Ela tinha adquirido microcefalia, regressão do desenvolvimento e deficiência mental grave. Estes relatórios expandida da gravidade do fenótipo epiléptico associada com mutações SCN1A incluir MPSI. Além disso, a falta de mutações SCN1A em 13 pacientes com um diagnóstico semelhante por Carranza Rojo et al. (2011) indicou heterogeneidade genética para a entidade MPSI.

Herança

Aproximadamente 95% dos pacientes com síndrome de Dravet têm mutações de novo heterozigotos, o que explica o estado afetado de muitos irmãos e pais ( Vadlamudi et al., 2010 ). Fujiwara et al. (1990) relataram um par de gêmeos monozigóticos do sexo masculino que ambos tinham EMGI e mostraram um fenótipo semelhante no que diz respeito ao início apreensão, apreensão sintomatologia e expressão EEG. Dos 12 pacientes não relacionados com a síndrome de Dravet, Singh et al. (2001) constataram que 11 tinham uma história familiar de convulsões e era o décimo segundo a prole de um casamento consangüíneo. Um total de 39 indivíduos afetados relacionados foram identificados e os fenótipos incluído convulsões febris, crises parciais, e várias convulsões não classificados. Singh et al. (2001) sugeriu que a síndrome de Dravet é a forma mais grave de epilepsia generalizada com convulsões febris mais (veja 604233 ). Selmer et al. (2009) relataram uma família de origem norueguesa, em que uma mãe com história de enxaqueca foi mosaico somático para uma mutação SCN1A truncando que ela transmitido, através de dois maridos diferentes, com seus 2 filhas que tinham síndrome de Dravet. A mãe teve ataques de enxaqueca sem aura desde a idade de 12 a 14 anos; a mutação foi estimada para estar presente em cerca de 5% de sangue da mãe e infere-se que esteja presente numa proporção de suas células germinais. Selmer et al. (2009) postularam que a enxaqueca, em que a mãe pode representar a extremidade mais suave do espectro fenotípica causada por mutações SCN1A. de 44 mutações que ocorreram SCN1A de novo, em doentes com síndrome de Dravet, Heron et al. (2010) constataram que 75% eram de origem paterna e 25% eram de origem materna. O estudo incluiu um conjunto de irmãos afetados, cujo pai originário foi pensado para ter mosaicismo gonadal. A idade média dos pais não diferiu do que a da população geral. Os resultados indicaram que mutações de novo SCN1A originou mais comumente, mas não exclusivamente, a partir do cromossomo paterno. Heron et al. (2010) sugeriram que a maior freqüência de mutações SCN1A paternalmente derivados foi provavelmente devido à maior chance de eventos de mutação por causa do aumento do número de mitoses durante a espermatogênese em comparação com oogenesis, com uma maior susceptibilidade a mutagênese de característica DNA metilado de espermatozóides. Depienne et al. (2010) estudaram 19 famílias em que pelo menos um indivíduo teve síndrome de Dravet devido a uma mutação herdada SCN1A. Em 12 casos, o pai era mosaico de transmissão para a mutação, e a proporção de cada mutação em células sanguíneas progenitoras que variava de 0,4 a 85%. A mutação foi herdada da mãe em 6 casos e do pai em 6 casos. Seis dos pais que estavam mosaico tinham características leves, incluindo convulsões febris e crises tônico-clônicas, eo fenótipo apreensão correlacionados parcialmente com o aumento da carga mutação nas células sanguíneas. Nos seis famílias restantes, uma mutação missense SCN1A segregados com síndrome de Dravet e com GEFs autossômicas dominantes + (GEFSP2; 604.403 ). Os resultados indicaram que algumas famílias com mutações SCN1A mostram grande variabilidade fenotípica, com síndrome de Dravet no final grave do espectro. Vadlamudi et al. (2010) analisou o efeito da época de mutagênese de novo no gene SCN1A e descreveu um par de gêmeos monozigóticos discordantes, em que um sib EMGI afetada carregava uma mutação SCN1A truncamento heterozigotos. A análise de mutações detalhada de vários tecidos do duplo afectado identificada uma mutação SCN1A truncando ( 182389,0008 ) nos linfócitos, cabelo, células epiteliais, fibroblastos da pele, e as linhas celulares derivadas de neuroepitélio, mas não nos tecidos retirados do duplo afectada, os pais, ou um sib afetados. Não há evidência de mosaicismo somático foi detectado no gêmeo afetado ou os pais. Uma vez que a mutação foi encontrada em todos os tecidos do duplo afectado, mas não nos tecidos do duplo afectada, Vadlamudi et al. (2010) concluíram que a mutação SCN1A ocorreu na fase premorula, muito provavelmente na fase de 2 células.

Citogenética

Suls et al. (2010) relataram uma família búlgara 4-geração com epilepsia transmitir um heterozigoto exclusão de 400 kb no cromossomo 2q24 (englobando o SCN1A e TTC21B 612.014 ) genes. O fenótipo é variável, mas todos tiveram o início de convulsões tônico-clônicas generalizadas em todo o primeiro ano de vida (variação de 8 a 14 meses), e alguns tinham crises mioclônicas ou ausência. Três dos quatro pacientes tiveram convulsões febris na infância. Um paciente apresentou retardo mental leve, 1 tinha psicomotor abrandamento, e 1 tinha retardo mental desde a primeira infância; tudo tinha reduzido convulsões em medicação. O quarto paciente morreu de estado de mal epiléptico na idade de 13 meses. Assim, dois pacientes tinham um fenótipo reminiscente da síndrome de Dravet, enquanto que o fenótipo em outro 2 era mais coerente com GEFs 2. O pai afectada na primeira geração foi encontrado para ser mosaico somático para a eliminação. Suls et al. (2010) observaram que deleções envolvendo SCN1A geralmente resultam na síndrome de Dravet, em que os indivíduos afetados não podem criar uma família e, portanto, não transmitem a mutação. O relatório desta família com uma deleção de SCN1A em que dois indivíduos afetados foram capazes de criar uma família sugeriram a presença de modificadores genéticos e mostrou variabilidade intrafamiliar.

Genética Molecular

Mutações no gene SCN1A Em 7 pacientes com síndrome de Dravet, Claes et al. (2001) encontraram mutações heterozigóticas no gene SCN1A, incluindo 3 supressões e uma inserção que resultaram em códons prematuros de parada, um absurdo, um sítio doador de emenda, e uma mutação missense; ver, por exemplo, 182389.0007 - 182.389,0009 . As mutações estavam ausentes em todos os pais, o que sugere que mutações de novo são uma das principais causas de EMGI. Claes et al. (2001) observaram que a maioria das mutações resultou na terminação precoce da tradução, produzindo uma proteína truncada SCN1A. Em 14 pacientes, incluindo um par de gémeos monozigóticos, com os sintomas clássicos de síndrome de Dravet, Sugawara et al. (2002) identificaram 10 mutações heterozigotas no gene SCN1A. Houve 3 mutações frameshift que resultou em códons intragênicos parada e canais truncados, e 7 mutações nonsense, que também resultou em canais truncados. Em 4 pacientes, nenhuma mutação foi detectada tanto no SCN1A ou SCN1B ( 600.235 ) genes. Em 24 de 29 pacientes com síndrome de Dravet, Ohmori et al. (2002) encontraram heterozigotos mutações de novo em SCN1A, mutações em que foram também identificados no GEFs +. Que mutações no gene SCN1A pode causar epilepsia mioclónica grave da apoia a sugestão de Singh et al. (2001) , que faz parte de Dravet o GEFs + espectro. Com efeito, a síndrome e GEFs + Dravet foram observadas na mesma família. Entre 93 doentes com síndrome de Dravet, Nabbout et al. (2003) identificaram 29 mutações diferentes no gene SCN1A em 33 pacientes (35%). Todos os casos foram esporádicos, mas uma história de convulsões febris e epilepsia foi encontrada nas famílias de 32% e 12% dos afetados pela doença, respectivamente. Três das mutações foram herdadas de um pai. Os autores concluíram que a doença é geneticamente heterogênea e também podem apresentar herança complexa. Em 7 de 10 pacientes japoneses não relacionadas com epilepsia intratável infância com crises tônico-clônicas generalizadas, Fujiwara et al (2003) identificaram mutações no gene SCN1A (ver, por exemplo, , 182389.0013 , 182389,0014 ). Todas as mutações foram missense. Duas crianças afetadas não relacionados tinham mães com a mutação que tinha um fenótipo consistente com GEFs +. Fujiwara et al. (2003) concluíram que mioclonia não é uma característica necessária do distúrbio. Usando multiplex dependente da ligação da sonda de amplificação (MLPA), Mulley et al. (2006) deleções identificadas no gene SCN1A ( 182389,0018 ; 182389,0019 ) em duas (15%) dos 13 pacientes não relacionados EMGI que não têm locais de splice de ponto ou mutações no gene SCN1A. As descobertas deram um novo mecanismo molecular para a desordem. Depienne et al. (2009) identificaram as mutações ou deleções patogénicos, incluindo 161 mutações pontuais romance, no gene SCN1A em 242 (73%) de 333 pacientes com a síndrome de Dravet. As mutações mais comuns foram missense (42%), e 14 pacientes tiveram microrearrangements em ou deleções do gene. Assim, o mecanismo da doença parece ser haploinsuficiência do gene SCN1A. As mutações foram espalhados por todo o gene, e não houve correlação genótipo / fenótipo aparentes. Orrico et al. (2009) identificaram 21 mutações, incluindo 14 novas mutações, no gene SCN1A em 22 (14,66%) de 150 probandos pediátricos italianos com epilepsia. SCN1A mutações foram encontradas em 21,2% dos pacientes com GEFs + ( 604,233 ) e em 75% dos pacientes com EMGI da coorte geral do paciente. Apenas uma mutação potencialmente patogénico foi identificada no gene SCN1B ( 600,235 ), e não foram encontradas mutações no gene GABRG2 ( 137164 ). Sun et al. (2010) identificaram mutações patogênicas no gene SCN1A em 49 (77,8%) de 63 probandos com síndrome de Dravet chineses. A maioria das mutações foram truncando (61,2%). As mutações missense incluiu 19, 14 frameshift, 6 absurdo, e oito alterações do site emenda. Análise MLPA identificou deleções ou duplicações de SCN1A em 2 (12,5%) dos 16 pacientes que foram negativas por seqüenciamento. Quarenta mutações eram de novo, e 1 foi herdado de uma mãe que era mosaico para a mutação e tinha um fenótipo consistente com GEFs +. Dez de 12 mutações de novo estudados eram de origem paterna, e dois eram de origem materna. Sun et al. (2010) enfatizou que a análise de MLPA é essencial para o diagnóstico correto em pacientes de seqüenciamento de negativo com síndrome de Dravet. Genes potenciais de modificação de Harkin et al. (2002) relataram uma família com GEFs + ( 604,233 ), causada por uma mutação heterozigótica no gene GABRG2 (Q351X; 137164,0003 ); 1 membro da família tinha um fenótipo mais grave, de acordo com a síndrome de Dravet. No entanto, Ohmori et al. (2002) não encontrou mutações do gene GABRG2 em 29 pacientes com síndrome de Dravet. Eles também não encontraram mutações em SCN1B ( 600.235 ), o outro gene que tinha sido relacionada com epilepsia generalizada com convulsões febris. Nos dois pacientes com diagnóstico de síndrome de Dravet, Singh et al. (2009) identificaram uma mutação heterozigótica no gene SCN9A (K655R; 603415,0019 ); um dos pacientes também tinham uma mutação no gene SCN1A ( 182389 ). A mutação K655R também foi identificada em um paciente com GEFSP7 (veja 604233 ). Singh et al. (2009) também apresentou provas de que o gene no cromossoma 2q24 SCN9A pode ser um modificador da síndrome de Dravet; 9 (8%) de 109 pacientes com síndrome de Dravet foram encontrados para ter uma mutação SCN9A, incluindo 6 pacientes heterozigotos duplo para SCN9A e SCN1A mutações e 3 pacientes com mutações apenas SCN9A heterozigotos, de acordo com a herança multifatorial.

Genética de populações

A partir de uma análise de dados sobre crianças com crises de um banco de dados nacional, Hurst (1990) determinou que a incidência de EMGI é de 1 em 40.000.

Nomenclatura

Síndrome de Dravet também tem sido referido como "epilepsia mioclônica grave da infância" (SMEI), mas o termo "síndrome de Dravet 'é o preferido porque nem todos os indivíduos afetados apresentam mioclonia ( Engel, 2001 ). Síndrome de Dravet também é referido aqui tão cedo infantil epiléptico encefalopatia-6 (EIEE6).

Modelo Animal

Yu et al. (2006) constataram que SCN1A - / - ratos desenvolveram ataxia grave e convulsões e morreu no dia 15 de SCN1A + / pós-natal -. ratos tiveram crises espontâneas e mortes esporádicas iniciados após dia pós-natal 21, com uma dependência notável no fundo genético. Perda de SCN1A não mudou ativação voltagem-dependentes ou inativação dos canais de sódio nos neurônios do hipocampo. No entanto, a densidade de corrente de sódio foi substancialmente reduzido em interneurónios inibitórios de SCN1A - / - e + / - ratinhos. Os resultados sugerem que as correntes de sódio reduzido em GABAergic interneurônios inibitórios resultantes de mutações SCN1A heterozigotos pode causar a hiperexcitabilidade que leva à epilepsia em pacientes com EMGI. Oakley et al. (2009) geraram um modelo do rato de EMGI por deleção heterozigótica alvo do gene SCN1A. Camundongos mutantes desenvolveu convulsões induzidas pela elevada temperatura corporal, enquanto que camundongos de tipo selvagem não foram afetados. Em três grupos etários estudados, nenhum dia pós-natal (P) 17-18 ratos mutantes teve convulsões induzidas pela temperatura, mas quase todos P20 a P22 e P30 a P46 ratos mutantes desenvolveram crises mioclônicas seguidos de crises generalizadas causadas pela elevada temperatura corporal. Houve uma susceptibilidade relacionada com a idade de convulsões em temperaturas mais baixas, bem como um aumento geral na gravidade das crises com o aumento da idade. Crises espontâneas só foram observados em ratos mais velhos do que P32, o que sugere que os ratos mutantes tornam-se suscetíveis a ataques induzidas pela temperatura antes de crises espontâneas. Actividade EEG spike interictal foi visto à temperatura normal do corpo em mais P30 que P46 ratinhos mutantes, mas não em P20 a P22, P17 até P18 ratinhos mutantes, indicando que a actividade epiléptica interictal correlaciona com apreensão susceptibilidade. Mais P20 para P22 ratos mutantes tinham atividade spike interictal com temperatura corporal elevada. Oakley et al. (2009) concluíram que os seus resultados definidos uma transição do desenvolvimento crítico para a susceptibilidade a convulsões em EMGI, demonstrou que a elevação da temperatura corporal por si só é suficiente para induzir convulsões em portadores da mutação, e revelou uma estreita correspondência entre o humano eo rato EMGI na temperatura e dependência idade da freqüência das crises e gravidade. Martin et al. (2007) mostraram que a gravidade das crises de SCN1A heterozigotos + / - ratinhos (ver Yu et al, 2006. ), que é um modelo de ratinho para EMGI, foi melhorada por um ponto de mutação heterozigótica (med-jo) no gene Scn8a ( 600702 ). Dê um duplo heterozigoto SCN1A + / - e Scn8a + / (med-jo) camundongos apresentaram limiares apreensão que eram comparáveis ​​a ninhada de tipo selvagem, eo alelo Scn8a (med-jo) também foi capaz de resgatar a letalidade prematura de SCN1A + / - ratos e estendeu a vida útil de SCN1A - / - ratos. Os autores a hipótese de que os efeitos opostos de SCN1A e Scn8a disfunção sobre limiares apreensão resultam de diferenças nos tipos de células que são influenciadas pelos respectivos subtipos de canais de sódio. Mutantes SCN1A resultar em correntes de sódio reduzidos em interneurónios inibitórios GABAérgicos do hipocampo e do córtex, ao passo que os mutantes Scn8a afectar células piramidais excitatórios do hipocampo e do córtex, o que sugere que a excitabilidade reduzida destas células pode ser a base da resistência elevada apreensão de ratinhos Scn8a-mutante. Martin et ai. (2007) sugeriram que os seus resultados demonstraram que as interacções genéticas podem alterar a gravidade da convulsão, e suportam a hipótese de que os modificadores genéticos, incluindo o gene SCN8A, contribuir para a variabilidade clínica observada no EMGI e GEFs +. Han et al. (2012) relataram que camundongos com SCN1A haploinsuficiência hiperatividade exposição, comportamentos estereotipados, os déficits de interação social, memória espacial dependente do contexto prejudicada. Sensibilidade olfativa é mantida, mas novos odores de alimentos e odores sociais são aversivas para SCN1A + / - ratos. Neurotransmissão GABAérgica é prejudicada especificamente por esta mutação e exclusão seletiva de Na (v) 1.1 canais em interneurônios cérebro anterior é suficiente para causar essas deficiências comportamentais e cognitivas. Notavelmente, o tratamento com uma dose baixa de clonazepam, um modulador alostérico positivo de GABA (A) receptores, completamente resgatou os comportamentos sociais anormais e os déficits de memória do medo no modelo do rato da síndrome de Dravet, demonstrando que eles são causados ​​por deficiência neurotransmissão GABAérgica e não por dano neuronal de crises recorrentes. Han et al. (2012), concluiu que os resultados demonstraram um papel crítico para o Na (v) 1,1 canais em funções neuropsiquiátricas e proporcionou uma estratégia terapêutica potencial para o défice cognitivo e comportamentos do espectro do autismo, em síndrome de Dravet.

Veja também:

Comissão de Classificação e Terminologia da Liga Internacional contra a Epilepsia (1989)

Referências

1. Buoni, S., Orrico, A., Galli, L., Zannolli, R., Burroni, L., Hayek, J., Fois, A., Sorrentino, V. SCN1A (2528delG) novel truncando mutação com resultado benigno . epilepsia mioclônica grave da infância Neurologia 66: 606-607., 2006 [PubMed: 16505326 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 2. Carranza Rojo, D., Hamiwka, L., McMahon, JM, Dibbens, LM, Arsov, T., Suls, A., Stodberg, T., Kelley, K., Wirrell, E., Appleton, B., Mackay , M., Freeman, JL, e 8 outros. mutações de novo SCN1A na migração crises parciais da infância. Neurologia 77:. 380-383, 2011 [PubMed: 21753172 , relacionados com citações ] [texto completo: Highwire Press ] 3. Claes, L., Del-Favero, J., Ceulemans, B., Lagae, L., Van Broeckhoven, C., De Jonghe, P. mutações de novo no SCN1A gene do canal de sódio causam epilepsia mioclônica grave da infância. Sou. J. Hum.. Genet. 68:. 1327-1332, 2001 [PubMed: 11359211 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Elsevier Science ] 4. Comissão de Classificação e Terminologia da Liga Internacional contra a Epilepsia. Proposta de classificação revista de epilepsias e síndromes epilépticas. Epilepsia 30:. 389-399, 1989 [PubMed: 2502382 , relacionado citações ] 5. Depienne, C., Trouillard, O., Gourfinkel-An, I., Saint-Martin, C., Bouteiller, D., Graber, D., Barthez-Carpentier, M.-A., Gautier, A., Villeneuve , N., Dravet, C., Livet, M.-O., Rivier-RINGENBACH, C., Adam, C., Dupont, S., Baulac, S., Garça, D., Nabbout, R., LeGuern , E. Mecanismos de expressividade variável de mutações hereditárias SCN1A causando síndrome de Dravet. J. Med. Genet. 47:. 404-410, 2010 [PubMed: 20522430 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 6. Depienne, C., Trouillard, O., Saint-Martin, C., Gourfinkel-An, I., Bouteiller, D., Carpentier, W., Keren, B., Abert, B., Gautier, A., Baulac , S., Arzimanoglou, A., Cazeneuve, C., Nabbout, R., LeGuern, E. Espectro de mutações genéticas SCN1A associados à síndrome de Dravet: análise de 333 pacientes. (Letter) J. Med. Genet. 46:. 183-191, 2009 [PubMed: 18930999 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 7. Deprez, L., Jansen, A., De Jonghe, P. . Genética de síndromes epilépticas a partir do primeiro ano de vida Neurologia 72: 273-281., 2009 [PubMed: 19153375 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 8. Doose, H., Lunau, H., Castiglione, E., Waltz, S. . severa epilepsia idiopática generalizada da infância com crises tônico-clônicas generalizadas Neuropediatria 29:. 229-238, 1998 [PubMed: 9810557 , relacionado citações ] [ Texto completo: Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York ] 9. Dravet, C. Les epilepsias sepulturas de l'enfant. Vie Med 8: 543-548, 1978. 10. Dravet, C., Bureau, M., Guerrini, R., Giraud, N., Roger, J. epilepsia mioclônica severa em infants.In: Roger, J.; Bureau, M.; Dravet, C.; Dreifuss, FE; Perret, A.; Wolf, P. (eds.):. Epilepsia Síndromes na primeira infância, infância e adolescência London: John Libbey (2 ª ed.):. 1.992 Pp. 75-88. 11. Engel, J., Jr. A proposta esquema de diagnóstico para pessoas com crises epilépticas e com epilepsia: relatório da força-tarefa ILAE na classificação e terminologia. Epilepsia 42: 796-803, 2001. [PubMed: 11422340 , citações relacionadas ] [Full Texto: Blackwell Publishing ] 12. Freilich, ER, Jones, JM, Gaillard, WD, Conry, JA, Tsuchida, TN, Reyes, C., Dib-Hajj, S., Waxman, SG, Meisler, MH, Pearl, PL mutação Novel SCN1A em um probando com maligno migrando crises parciais da infância. Arch. Neurol. 68:. 665-671, 2011 [PubMed: 21555645 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 13. Fujiwara, T., Nakamura, H., Watanabe, M., Yagi, K., Seino, M., Nakamura, H. Clinicoelectrographic concordância entre gêmeos monozigóticos com epilepsia mioclónica grave na infância. Epilepsia 31: 281-286, 1990. [PubMed: 2111766 , relacionado citações ] 14. Fujiwara, T., Sugawara, T., Mazaki-Miyazaki, E., Takahashi, Y., Fukushima, K. Watanabe, M., Hara, K., Morikawa, T., Yagi, K., Yamakawa, K ., Inoue, Y. . Mutações do canal de sódio tipo alfa-subunidade 1 (SCN1A) em epilepsias da infância intratáveis ​​com crises tônico-clônicas generalizadas freqüentes Cérebro 126: 531-546, 2003. [PubMed: 12566275 , citações relacionadas ] [Texto Completo : HighWire Press ] 15. Han, S., Tai, C., Westenbroek, RE, Yu, FH, Cheah, CS, Potter, GB, Rubenstein, JL, Scheuer, T., de la Iglesia, HO, Catterall, WA comportamento autista-like em SCN1A + . / - ratos e salvamento pelo aumento neurotransmissão medidated-GABA . Natureza 489: 385-390, 2012 [PubMed: 22914087 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Nature Publishing Group ] 16. Harkin, LA, Bowser, DN, Dibbens, LM, Singh, R., Phillips, F., Wallace, RH, Richards, MC, Williams, DA, Mulley, JC, Berkovic, SF, Scheffer, IE, Petrou, S. truncamento do GABA (A)-receptor gamma-2 subunidade em uma família com epilepsia generalizada com convulsões febris plus. Am. J. Hum.. Genet. 70:. 530-536, 2002 [PubMed: 11748509 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Elsevier Science ] 17. Harkin, LA, McMahon, JM, Iona, X., Dibbens, L., Pelekanos, JT, Zuberi, SM, Sadleir, LG, Andermann, E., Gill, D., Farrell, K., Connolly, M., Stanley, T., e outras 12 pessoas. O espectro de infantis encefalopatias epilépticas relacionadas com SCN1A. Cérebro 130:. 843-852, 2007 [PubMed: 17347258 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 18. Heron, SE, Scheffer IE, Iona, X., Zuberi, SM, Birch, R., McMahon, JM, Bruce, CM, Berkovic, SF, Mulley, JC As mutações de novo SCN1A na síndrome de Dravet e encefalopatias epilépticas relacionadas são em grande parte de origem paterna. J. Med. Genet. 47:. 137-141, 2010 [PubMed: 19589774 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 19. Hurst, DL . Epidemiologia da epilepsia mioclônica grave da infância Epilepsia 31:. 397-400, 1990 [PubMed: 1695145 , relacionado citações ] 20. Jansen, FE, Sadleir, LG, Harkin, LA, Vadlamudi, L., McMahon, JM, Mulley, JC, Scheffer, IE, Berkovic, SF epilepsia mioclônica grave da infância (síndrome de Dravet):. reconhecimento e diagnóstico em adultos Neurologia 67 : 2224-2226, 2006. [PubMed: 17190949 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 21. Martin, MS, Tang, B., Papale, LA, Yu, FH, Catterall, WA, Escayg, A. O canal de sódio voltagem dependentes Scn8a é um modificador genético de epilepsia mioclônica grave da infância. Hum. Moles. Genet. 16:. 2892-2899, 2007 [PubMed: 17881658 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 22. Mulley, JC, Nelson, P., Guerrero, S., Dibbens, L., Iona, X., McMahon, JM, Harkin, L., Schouten, J., Yu, S., Berkovic, SF, Scheffer, IE Um novo mecanismo molecular para a epilepsia mioclônica grave da infância:. exclusões exônicas em SCN1A Neurologia 67: 1094-1095, 2006. [PubMed: 17000989 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 23. Nabbout, R., Gennaro, E., Dalla Bernardina, B., Dulac, O., Madia, F., Bertini, E., Capovilla, G., Chiron, C., Cristofori, G., Elia, M. , Fontana, E., Gaggero, R., e 15 outros. Espectro de mutações SCN1A na epilepsia mioclônica grave da infância. Neurologia 60: 1961-1967, 2003. [PubMed: 12821740 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 24. Oakley, JC, Kalume, F., Yu, FH, Scheuer, T., Catterall, WA -ataques de temperatura e idade-dependente em um modelo do rato de epilepsia mioclónica grave na infância. Proc. Nat. Acad. Sci. 106:. 3.994-3.999 de 2009 [PubMed: 19234123 , relacionados com citações ] [Texto Completo: HighWire Press ] 25. Ohmori, I., Ouchida, M., Ohtsuka, Y., Oka, E., Shimizu, K. Correlação significativa das mutações SCN1A e epilepsia mioclônica grave na infância. Biochem. Biophys. Res. Commun. 295: 17-23, 2002. [PubMed: 12083760 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Elsevier Science ] 26. Orrico, A., Galli, L., Grosso, S., Buoni, S., Pianigiani, R., Balestri, P., Sorrentino, V. A análise mutacional do SCN1A, genes SCN1B e GABRG2 em 150 pacientes italianos com idiopática epilepsias da infância. (Letter) Clin. Genet. 75:. 579-581, 2009 [PubMed: 19522081 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Blackwell Publishing ] 27. Renier, WO, Renkawek, K. Os achados clínicos e neuropatológicos em um caso de epilepsia mioclônica grave da infância. Epilepsia 31: 287-291, 1990. [PubMed: 2111767 , relacionado citações ] 28. Riva, D., Vago, C., Pantaleoni, C., Bulgheroni, S., Mantegazza, M., Franceschetti, S. progressivo declínio neurocognitivo em duas crianças com síndrome de Dravet, de novo truncations SCN1A e diferentes fenótipos epilépticas. Am. J. Med. Genet. 149A: 2339-2345., 2009 [PubMed: 19764027 , relacionados com citações ] [Texto completo: John Wiley & Sons, Inc. ] 29. Selmer, KK, Eriksson, A.-S., Brandal, K., Egeland, T., Tallaksen, C., Undlien, DE Parental mosaicism mutação SCN1A na síndrome de Dravet familiar. Clin. Genet. 76:. 398-403, 2009 [PubMed: 19673951 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Blackwell Publishing ] 30. Singh, NA, Pappas, C., Dahle, EJ, Claes, LRF, Pruess, TH, De Jonghe, P., Thompson, J., Dixon, M., Gurnett, C., Peiffer, A., Branco, HS , Filloux, F., Leppert, MF Um papel de SCN9A em epilepsias humanas, como uma causa de crises febris e como um modificador potencial da síndrome de Dravet. PLoS Genet. 5:. E1000649 de 2009 Nota: Artigo eletrônico. [PubMed: 19763161 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Public Library of Science ] 31. Singh, R., Andermann, E., Whitehouse, WPA, Harvey, AS, Keene, DL, Seni, M.-H., Crossland, KM, Andermann, F., Berkovic, SF, Scheffer, IE epilepsia mioclônica grave de infância: espectro alargado de GEFs +? Epilepsia 42:. 837-844, 2001 [PubMed: 11488881 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Blackwell Publishing ] 32. Sugawara, T., Mazaki-Miyazaki, E., Fukushima, K., Shimomura, J., Fujiwara, T., Hamano, S., Inoue, Y., Yamakawa, K. mutações freqüentes de SCN1A na epilepsia mioclónica grave da . infância Neurologia 58: 1122-1124, 2002. [PubMed: 11940708 , relacionados com citações ] [texto completo: Highwire Press ] 33. Suls, A., Velizarova, R., Yordanova, I., Deprez, L., Van Dyck, T., Wauters, J., Guergueltcheva, V., Claes, LRF, Kremensky, I., Jordanova, A., De Jonghe, P. Quatro gerações de epilepsia causada por uma microdeleção do gene herdado SCN1A. Neurologia 75:. 72-76, 2010 [PubMed: 20484682 , relacionados com citações ] [texto completo: Highwire Press ] 34. Sun, H., Zhang, Y., Liu, X., Ma, X., Yang, Z., Qin, J., Jiang, Y., Qi, Y., Wu, X. Análise de mutação SCN1A e dos pais origem em pacientes com síndrome de Dravet. J. Hum. Genet. 55:. 421-427, 2010 [PubMed: 20431604 , relacionados com citações ] 35. Vadlamudi, L., Dibbens, LM, Lawrence, KM, Iona, X., McMahon, JM, Murrell, W., Mackay-Sim, A., Scheffer, IE, Berkovic, SF Tempo de mutagênese de novo - um gêmeo estudo de mutações dos canais de sódio. New Eng. J. Med. 363:. 1335-1340, 2010 [PubMed: 20879882 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Atypon ] 36. Yu, FH, Mantegazza, M., Westenbroek, RE, Robbins, CA, Kalume, F., Burton, KA, Espanha, WJ, McKnight, GS, Scheuer, T., Catterall, WA reduzida corrente de sódio em interneurônios GABAérgicos em um modelo do rato de epilepsia mioclónica grave na infância. Natureza Neurosci. 9:. 1142-1149, 2006 Nota: Errata: Natureza Neurosci. 10: 134 apenas de 2007. [PubMed: 16921370 , relacionados com citações ] [Texto Completo: Nature Publishing Group ]