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terça-feira, 13 de agosto de 2013

Glomerulosclerose Segmentar e Focal

A glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) primária é uma entidade clínico-patológica que com frequência manifesta-se clinicamente como síndrome nefrótica e que apresenta grande potencial para evoluir para insuficiência renal crônica terminal. A denominação da doença reflete o achado histopatológico encontrado nas fases iniciais, caracterizado por lesão glomerular com colapso vascular e esclerose mesangial comprometendo apenas segmentos de alguns glomérulos.
A investigação sistemática dessa patologia teve início a partir do relato de Rich(1) em 1957 que identificou essa lesão em autópsias de pacientes com síndrome nefrótica, cujos óbitos haviam sido decorrentes principalmente de infecção ou uremia. Foi observado que naqueles pacientes com óbito ocorrido poucos meses após a manifestação da síndrome nefrótica, os glomérulos afetados predominavam na região justamedular mas, naqueles pacientes com doença avançada e uremia, praticamente todos os glomérulos estavam comprometidos, de maneira global. O termo glomerulosclerose segmentar e focal é atualmente o mais utilizado, porém outras denominações também são aceitas tais como hialinose segmentar e focal e glomerulosclerose focal, entre outros. Como existe relação causal entre a lesão de esclerose glomerular segmentar e focal com uma série de doenças ou condições clínicas, nessas circunstâncias a GESF é classificada como secundária. Por outro lado, é classificada como primária quando as causas secundárias são excluídas. A GESF primária tem etiologia desconhecida e é responsável por síndrome nefrótica em pacientes de qualquer faixa etária, embora atinja predominantemente crianças e pacientes adultos na faixa dos 25 a 35 anos de idade.
Pretende-se aqui revisar os aspectos clínicos e terapêuticos da GESF primária no paciente adulto.
Etiopatogênese
Na Tabela 1 estão listadas as principais doenças associadas com a GESF secundária. A GESF primária corresponde a aproximadamente 95% dos diagnósticos de GESF, enquanto que a secundária corresponde a cerca de 5%(2).
A manifestação histopatológica da GESF provavelmente é a consequência final de uma variedade de estímulos ainda mal compreendidos.(3) Assim, a interação de modificações na hemodinâmica glomerular, filtração aumentada de macromoléculas, massa renal reduzida, mecanismos esses que podem levar à hiperfiltração, estimulam a hipertrofia e proliferação de células nativas do glomérulo, bem como a produção de uma série de mediadores que resultará na glomerulosclerose.
Vários trabalhos sugerem a existência da associação de antígenos do sistema HLA com a GESF primária, refletindo predisposição genética, mas o desenvolvimento da doença é multifatorial e a herança genética não se associa com nenhum locus em particular.(4) Associado a isso, também foi demonstrado incidência familiar.(5)
A GESF primária, ou idiopática, aparentemente apresenta traços em comum com a glomerulonefrite de lesões mínimas porém com pior evolução. Biópsias sequenciais realizadas em pacientes com glomerulonefrite de lesões mínimas mostraram progressão para GESF. Aparentemente, a lesão da célula do epitelio visceral glomerular é o evento inicial porém através de mecanismo desconhecido.(6) Recentemente alguns trabalhos demonstraram a existência de um fator circulante no plasma de pacientes com GESF primária que aumenta a permeabilidade do capilar glomerular a proteínas e que possivelmente é o mediador envolvido na lesão da célula do epitélio visceral glomerular.(7, 8, 9) Entretanto, a natureza, propriedades e mecanismo de ação desse fator ainda são desconhecidos. 
Tabela 1: Doenças associadas com 
glomerulosclerose segmentar e focal (3)
  • Glomerulosclerose segmentar e focal primária (idiopática) 
  • Glomerulosclerose segmentar e focal secundária 
  • drogas 
    •  analgésicos
       heroína
  • nefropatia obstrutiva ou de refluxo 
  • hiperfiltração renal/perda de massa renal 
    •  agenesia renal unilateral 
    •  oligomeganefronia 
    •  hipoplasia segmentar 
  • preeclâmpsia 
  • HIV 
  • diabetes mellitus 
  • anemia falciforme 
  • envelhecimento 
  • doenças neoplásicas 
  • transplante renal 
    •  recidiva
       “de novo”
  • miscelânea 
    •  nefropatia por radiação
       esquistossomose
       tuberculose
  • glomerulopatias 
    •  Púrpura de Schönlein-Henoch
       Doença de Berger
       outras nefropatias IgA secundárias
       Síndrome de Alport
       glomerulonefrite pós-estreptocócica
       glomerulonefrite membranosa
       outras doenças renais progressivas
(3) com modificações.
Histopatologia
Várias alterações estão presentes nos glomérulos dos pacientes com GESF nas fases iniciais da doença. Resumidamente, na microscopia óptica a alteração característica consiste em esclerose mesangial segmentar (compromete apenas parte do glomérulo) com colapso das alças capilares (Figuras 1, 2 e 3), com distribuição focal, ou seja, compromete até 70% dos glomérulos enquanto os glomérulos restantes apresentam aspecto morfológico nos padrões da normalidade (Figura 1). Na microscopia de imunofluorescência pode-se observar deposição de IgM acompanhado de C3 na lesão segmentar (Figura 4).
Quadro Clínico
A GESF primária é causa de síndrome nefrótica em 7% a 15% das crianças e em 15% a 20% dos adultos.(13) Em aproximadamente 65% a 80% dos pacientes a doença se manifesta clinicamente como síndrome nefrótica enquanto um percentual menor apresentará proteinúria não nefrótica.(2) Homens são mais afetados que mulheres e pacientes negros são mais susceptíveis ao desenvolvimento da doença. Nos adultos, a faixa etária com maior incidência está entre os 25 e 35 anos de idade. Alguns autores verificaram que a incidência de insuficiência renal, hipertensão arterial, intensidade da proteinúria e ritmo de progressão da doença renal é maior em adultos do que em crianças, assim como pacientes adultos têm menor chance de remissão com o tratamento específico.(14) Entretanto, esses achados não foram confirmados em outros estudos.(15, 16)
É comum encontrar déficit de função renal, manifestado por clearance de creatinina reduzido ou creatinina sérica elevada, já na ocasião da apresentação clínica, tanto em pacientes nefróticos como naqueles com proteinúria não nefrótica.(2, 3. 4) Todavia deve ser ressaltado que nos pacientes com síndrome nefrótica grave a redução da função renal pode ser consequência de insuficiência renal aguda isquêmica. Nos pacientes nefróticos a proteinúria, caracterizada como não seletiva, geralmente é variável em intensidade podendo atingir níveis superiores a 20 g/dia, o que acarreta síndrome nefrótica grave e que atuará como fator de pior prognóstico. Presença de hipertensão arterial é comum e hematúria microscópica é verificada em cerca de 40% dos pacientes. Os níveis séricos dos componentes do sistema complemento encontram-se normais e os de IgG podem estar reduzidos. Entretanto, apenas pela biópsia renal é possível diagnosticar a GESF. Nenhum outro parâmetro diagnóstico, clínico ou laboratorial, permite diferenciar a GESF primária das outras causas de síndrome nefrótica idiopática.
Figura 1: Microscopia óptica mostrando esclerose segmentar com colapso de alças capilares em 2 glomérulos (setas) e 1 glomérulo com aspecto normal. (tricrômico de Masson; X 110) 
  
  

Figura 2: Microscopia óptica mostrando glomérulo com esclerose segmentar e colapso de alças capilares (seta). (Tricrômico de Masson; X750)
Figura 3: Microscopia óptica mostrando glomérulo com esclerose segmentar e colapso de alças capilares (seta), sinequiada à cápsula parietal de Bowman. (Tricrômico de Masson; X 300)
Figura 4: Microscopia de imunofluorescência mostrando deposição de soro anti-IgM em 2 segmentos acometidos de um glomérulo. (X 300) 
 
A presença de proteinúria intensa (superior a 14 g/dia), taxa de filtração glomerular reduzida, hipertensão arterial e presença de fibrose intersticial em grau moderado a avançado na biópsia renal se associam com pior prognóstico e menor chance de resposta terapêutica.(10, 11, 12) Nos pacientes cuja doença se manifesta com proteinúria não nefrótica, o prognóstico é sensivelmente melhor. Naqueles com síndrome nefrótica a sobrevida em 10 anos foi de 45,2%, enquanto que nos não nefróticos, foi de 91%. Além disso, apenas 25% dos pacientes com síndrome nefrótica apresentavam boa função renal após 10 anos, diferindo da taxa de 85% daqueles com proteinúria não nefrótica no mesmo período.
Tratamento
Na presença de proteinúria não nefrótica não deve ser introduzido nenhum tratamento específico como corticosteróide ou imunossupressor. Está indicado apenas o controle das manifestações sistêmicas que possam contribuir para a progressão da doença renal. Também é recomendado o uso de inibidor da enzima de conversão de angiotensina que pode retardar a evolução para insuficiência renal crônica.(17, 18)
A primeira opção terapêutica específica baseia-se no uso de corticosteróides. A segunda opção pode ser um agente alquilante/citotóxico (ciclofosfamida ou clorambucil) ou a ciclosporina A. No Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto utilizamos como segunda opção a ciclofosfamida. Entre os pacientes que não apresentam remissão da síndrome nefrótica com o tratamento específico, o prognóstico é de evolução para insuficiência renal crônica terminal num período variável, geralmente entre 5 e 10 anos. Quando os pacientes entram em remissão, a chance de progressão para insuficiência renal crônica terminal é sensivelmente reduzida.
Em todos os pacientes a serem tratados com corticosteróides ou imunossupressor, realizamos previamente esquema com mebendazol, tiabendazol e metronidazol para erradicação de doenças parasitárias.
Os esquemas recomendados para adultos e crianças apresentam semelhanças. Entretanto, na presente revisão será abordado apenas o tratamento aplicado à população adulta.
 
  • Corticosteróides 

Em nosso meio a prednisona é o corticoesteróide mais frequentemente utilizado podendo também ser utilizado a prednisolona.
Tradicionalmente, o tratamento da GESF primária resultava em pequena taxa de remissão completa (cerca de 20%), o que classificava essa doença como córtico-resistente na grande maioria dos casos.(2, 14, 15, 16, 19, 20, 21, 22) Mais recentemente foi sugerido que o tempo de tratamento até então preconizado era pequeno, caracterizando subtratamento. (16) Nos últimos anos vem sendo demonstrado que quando o tratamento é mantido por um período mínimo de 4 meses com dose elevada, a taxa de remissão pode atingir até 60% dos pacientes e, quando a remissão é atingida, passam a ser mínimas as chances da doença progredir para insuficiência renal terminal.(2, 3, 4, 10, 16, 22, 23, 24, 25). Assim, a denominação de córtico-resistência só deve ser aplicada aos pacientes que foram tratados com corticosteróides em dose alta por um período mínimo de 4 meses.
O esquema atualmente recomendado, para pacientes adultos, consiste em prednisona na dose de 1 mg/kg/dia (dose máxima de 80 mg/dia) ou 2 mg/kg em dias alternados (dose máxima de 150 mg em dias alternados), no período matinal, pelo período mínimo de 4 meses quando inicia-se a redução gradual da dose no ritmo de 10 mg/semana até atingir 30 mg/dia. A seguir a dose é reduzida em 5 mg a cada 2 semanas ou ainda mais lentamente. Caso a remissão completa ocorra precocemente, o corticosteróide deve ser mantido ainda por mais 2 a 4 semanas para só então iniciar a redução da dose.
Os pacientes submetidos a esse esquema devem ser avaliados clinicamente com intervalos de 1 a 2 semanas no primeiro mês e de 2 a 4 semanas a partir de então. Os efeitos colaterais dos corticosteróides devem ser cuidadosamente investigados assim como a proteinúria, a creatinina sérica, a albuminemia, lipidograma, glicemia e hemograma. a cada 2 semanas e outros parâmetros tais como lipidograma, glicemia e hemograma, mensalmente. Pode ser realizado profilaxia com antagonistas H2 para proteção gástrica.
Os pacientes que desenvolvem córtico-dependência devem ser mantidos com a menor dose de corticosteróide suficiente para mantê-lo em remissão, durante período prolongado (1 a 2 anos). Na presença de córtico-resistência ou de córtico-dependência com efeitos colaterais dos corticosteróides que indiquem a interrupção do tratamento podem ser tentados esquemas alternativos com imunossupressores tais como agentes alquilantes/citotóxicos (ciclofosfamida ou clorambucil) ou ciclosporina A.
 
  • Agentes alquilantes/citotóxicos 

A introdução de um agente alquilante deve ser feita de maneira cuidadosa devido aos seus graves efeitos colaterais. Pode ser indicado nos pacientes com córtico-resistência ou córtico-dependência com efeitos colaterais aos corticosteróides que justifiquem a sua interrupção.(2, 3, 4) Na opção de um agente alquilante, a ciclofosfamida ou o clorambucil são utilizados com maior frequência. Não existem evidências de que o clorambucil seja mais eficiente que a ciclofosfamida para o tratamento da síndrome nefrótica de pacientes com GESF primária. Por outro lado, o clorambucil pode apresentar um maior potencial oncogênico e, no nosso meio, é comercializada com preço superior ao da ciclofosfamida.
No esquema com ciclofosfamida recomenda-se dose de 2 a 3 mg/kg/dia por via oral, por até 12 semanas, ou até atingir a dose máxima acumulada de 200 mg/kg.(2, 3, 4) Com essa dose a chance do desenvolvimento de doenças neoplásicas e do aparecimento de esterilidade definitiva é pequena.(26, 27) Essa dose deve ser reduzida ou interrompida na presença de leucopenia (leucócitos sanguíneos inferior a 3.000/mm3), infecções e cistite hemorrágica, entre outros. Recomenda-se a associação com prednisona em dose baixa (10 a 15 mg/dia ou 0,2 mg/kg/dia). Nas primeiras semanas o hemograma deve ser avaliado a cada 7 dias e, posteriormente, a cada 2 semanas assim como os parâmetros relacionados à doença renal. Não existem evidências de que o uso da ciclofosfamida por via intravenosa tenha vantagens em relação à via oral no tratamento da GESF primária.
A dose recomendada do clorambucil é de 0,1 a 0,2 mg/kg/dia e a dose total acumulada não deve ultrapassar 750 mg.(2, 3, 4) Os cuidados relacionados ao seguimento do paciente são os mesmos que com o uso da ciclofosfamida.
A azatioprina vem apresentando pequena eficácia no tratamento dos pacientes com GESF primária. Entretanto, essa droga não foi analisada em estudos bem controlados e com número apropriado de pacientes.
 
  • Ciclosporina A 

A ciclosporina A (CsA) está indicada nos pacientes com GESF primária na presença de córtico-resistência ou córtico-dependência com efeitos colaterais que justifiquem a interrupção do corticosteróide.(28, 29, 30, 31) Opção entre CsA e ciclofosfamida varia para cada serviço. No Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto a CsA geralmente é indicada após a tentativa com ciclofosfamida.
O uso de CsA em pacientes adultos vem se associando com pequena eficácia e um risco mais elevado de desenvolvimento de nefrotoxicidade em relação às crianças. Assim, a utilização da CsA envolve uma série de cuidados. (28,29, 31) A dose recomendada é de 4 a 5 mg/kg/dia, preferencialmente associado a corticosteróide em dose baixa (10 a 15mg/dia de prednisona). É fundamental que na biópsia renal não exista lesão túbulo-intersticial ou então, se presente, que seja discreta. É recomendável também que o nível sérico de creatinina seja normal ou esteja próximo dos valores normais e que seja posteriormente avaliado com regularidade. A dose de CsA deve ser reduzida se a creatinina sérica aumentar para valores superiores a 30% dos valores basais e não deve ser superior a 6 mg/kg/dia. A dose de CsA deve ser a menor possível para manter o paciente em remissão e o seu nível sérico deve ser monitorizado. As remissões deverão ocorrer até o prazo máximo de 6 meses e assim a CsA deve ser interrompida se nesse período ela não tiver sido verificada. Por outro lado, nos pacientes em remissão, a CsA deve ser mantida por no mínimo 12 meses quando então deve ser iniciada a retirada gradual.(31) Foi demonstrado que a taxa de remissão pode chegar a 50%.(30) Cerca de 20% dos pacientes apresentarão remissão completa e outros 20% remissão parcial. Entretanto, a chance de recidiva com a interrupção da droga é frequente.(2)
 
  • Outras possibilidades terapêuticas 

A FK-506 foi usada em poucos pacientes com síndrome nefrótica córtico-resistente com redução da proteinúria em alguns casos. Entretanto os efeitos dessa droga ainda foram pouco investigados.
A partir de evidências da existência de um fator circulante no sangue de pacientes com GESF primária, fator esse que aumenta a permeabilidade do capilar glomerular a proteínas, alguns autores realizaram plasmaferese em pacientes transplantados renais que desenvolveram recidiva de GESF o que resultou em redução da proteinúria.(8, 9) Entretanto, não foi relatada a evolução crônica desses pacientes.
GESF e transplante renal
Recidiva de GESF primária ocorre em cerca de 30% a 40% dos pacientes transplantados renais, mesmo em uso de imunossupressão.(9) A recidiva pode se manifestar apenas por proteinúria não nefrótica mas também como síndrome nefrótica grave que evolui para insuficiência renal crônica terminal.(9) A proteinúria maciça pode estar presente já nos primeiros dias ou semanas após o transplante, o que sugere a presença de um fator circulante que aumente a permeabilidade do capilar glomerular a proteínas.(8, 9) Plasmaferese tem reduzido agudamente a proteinúria nesses pacientes.(8, 9)
A associação de recorrência de GESF no transplante renal com a apresentação clínica grave da doença sugere que a forma de evolução rápida represente uma doença causada por um fator sistêmico circulante, enquanto aquelas com curso indolente pode ser uma entidade distinta resultando de lesão induzida por proteinúria prolongada. Pacientes que perderam um primeiro transplante por recidiva de GESF apresentam risco maior de nova recorrência num segundo transplante.(9)
Conclusões
A GESF primária é causa importante de síndrome nefrótica tanto em crianças quanto em adultos e apresenta um risco elevado de evolução para insuficiência renal crônica terminal. Sua etiologia é desconhecida mas envolve lesão da célula do epitélio visceral glomerular, provavelmente induzida por um fator circulante ainda não identificado. O tratamento inicial dos pacientes nefróticos deve ser realizado com corticosteróides em dose elevada por até 4 semanas após a remissão ou então mantido por no mínimo 4 meses quando então nicia-se a redução gradativa da dose. Com esse esquema é relatado que até 60% dos pacientes apresentam remissão parcial ou completa. No caso de córtico-resistência ou córtico-dependência, pode ser tentado esquemas com agentes alquilantes (ciclofosfamida ou clorambucil) ou com ciclosporina A. A presença de proteinúria intensa, déficit funcional renal, hipertensão arterial e fibrose intersticial na biópsia renal reduz a chance de resposta ao tratamento. A GESF primária recidiva em cerca de 30% dos pacientes submetidos a transplante renal.
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