Polipose associada ao MYH

A polipose associada ao MYH é uma doença genética, com transmissão autossômica

 

 

 

recessiva, que se associa ao desenvolvimento de múltiplos adenomas e carcinomas do

 

cólon e recto. As mutações missence Y165C e G382D são responsáveis por mais de

 

80% dos casos em caucasianos e muitas das séries publicadas não incluem doentes

homozigóticos para outras mutações. Apresentamos o caso clínico de duas irmãs

homozigóticas para a mutação frameshift 1103delC. A proband é uma mulher de 28

anos que apresentava quatro adenocarcinomas do cólon e 20-30 adenomas síncronos.

A sua irmã de 24 anos tinha 20 adenomas do cólon e adenomatose duodenal grave

(Spiegelman III). Os seus pais, de 60 e 51 anos, ambos heterozigóticos para a mutação

1103delC no MYH apresentavam, respectivamente, cinco e dois pequenos adenomas

do cólon.

 O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais comum no mundo em ambos os sexos. Estima-se que 5 a 10% dos pacientes que desenvolvem CCR sejam portadores de mutação germinativa em genes de predisposição ao câncer. As síndromes de câncer colorretal hereditário podem ser divididas em: (a) associadas a polipose colônica (Polipose Adenomatosa Familiar – PAF, Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada – PAFA, e Polipose Associada a MUTYH – PAM), e (b): as não associadas com polipose colônica (de Lynch – SL). A SL é uma doença autossômica dominante que decorre de mutações nos genes do sistema MMR (Mismatch Repair) de reparo do DNA, a qual tem como característica o desenvolvimento precoce de câncer colorretal (CCR) e a ocorrência de poucos pólipos sincrônicos ou metacrônicos. Em contraste, a síndrome PAF é caracterizada pelo desenvolvimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos colônicos, sendo que na PAFA a quantidade de pólipos é inferior a cem. Mutações germinativas no gene APC estão associadas a ambas as síndromes, PAF e PAFA, podendo variar o fenótipo de acordo com a região do gene onde se encontra a mutação. Mais recentemente, em 2002, uma nova síndrome autossômica recessiva de oligopolipose colônica associada a alterações no gene MUTYH (também chamado MYH) foi descrita na literatura e foi chamada de Polipose Associada a MUTYH (PAM). Clinicamente, pacientes com PAM apresentam características similares à de indivíduos com PAFA ou PAF. A polipose colônica em pacientes com PAM pode apresentar pólipos adenomatosos ou mistos (adenomatosos e hiperplásicos), o que dificulta o diagnóstico clínico da síndrome. A análise molecular do gene demonstra que duas mutações de ponto, p.Y179C e p.G396D, são as mais freqüentes em pacientes com PAM na Europa Ocidental e América do Norte, correspondendo a 80% das mutações encontradas em MUTYH. Aproximadamente 1% de todos os pacientes com câncer colorretal apresentam alterações em MUTYH e, mais de um terço desses casos, pode vir a desenvolver CCR na ausência de múltiplos adenomas, sobrepondo assim os critérios clínicos de outras síndromes, como os critérios de Bethesda da SL. Entretanto, o risco de recorrência é muito diferente entre as síndromes, o que torna fundamental a diferenciação entre PAM, SL-Bet e PAF/PAFA em termos de aconselhamento genético. Embora autossômica recessiva, a PAM com herança pseudodominante pode ser esperada, especialmente na presença de consangüinidade nas famílias afetadas. Visando uma melhor compreensão das características dos pacientes portadores das mutações comuns em grupos de risco para a síndrome, foram incluídos 75 pacientes com diferentes critérios clínicos para as síndromes de predisposição hereditária ao CCR: 15 pacientes com PAM, 15 pacientes com FAP, 30 pacientes com SL (15 com critérios Amsterdam II e 15 com critérios sugestivos Bethesda) e 15 pacientes com CR esporádico (diagnóstico de CCR acima dos 60 anos). O DNA genômico foi isolado a partir da fração leucocitária de sangue periférico e as análises moleculares foram realizadas por PCRTempo Real (ensaio TaqMan) para detecção das mutações Y179C e G396D, confirmadas posteriormente por análise de sequenciamento. Mutações germinativas no gene MUTYH foram identificadas em cinco pacientes: quatro pacientes com mutações bi-alélicas e um paciente heterozigoto. Destes cinco pacientes, um heterozigoto p.G396D e um homozigoto p.Y179C preenchem critérios clínicos de PAF-clássica e os outros três pacientes (um homozigoto p.G396D, um heterozigoto p.G396D e um heterozigoto p.Y179C) preenchem os critérios de PAM. Este é o primeiro estudo acerca da frequencia de mutações germinativas comuns no gene MUTYH em famílias brasilleiras com câncer colorretal. Atualmente, o diagnóstico clínico de sindromes de predisposição hereditária ao câncer colorretal é complexo e requer análise detalhada da história familiar do paciente e das características clínico-patológicas da lesão. Nesta série de casos, o rastreamento das mutações comuns de MUTYH p.G396D e p.Y179C seguida de seqüenciamento dos casos que apresentam um dos alelos acometidos apenas, parece ser uma estratégia inicial interessante de investigação molecular de famílias com critérios para as síndromes MAP e FAP.




 

Polipose adenomatosa familiar (PAF)

Descrita por MENZELIO⁽²⁸⁾ em 1721, a polipose adenomatosa familiar (PAF) é doença hereditária de caráter autossômico dominante, sendo responsável por apenas 1% dos casos de câncer colorretal (CCR) na população⁽¹⁷⁾. O defeito genético localiza-se no gene APC (adenomatous polyposis coli) situado no braço longo do cromossomo 5q21⁽²²⁾. Em aproximadamente 20%, a doença pode ser decorrente de mutações genéticas⁽¹⁴⁾.
Do ponto de vista clínico, a doença geralmente se manifesta na puberdade, com o aparecimento de pólipos adenomatosos na mucosa colorretal⁽⁵⁾. Sintomatologia associada geralmente sucede o aparecimento dos adenomas na segunda década de vida. A natureza adenomatosa e a enorme quantidade de pólipos tornam a possibilidade de degeneração maligna preocupação importante em pacientes não tratados, em que o desenvolvimento de CCR é regra, surgindo em média 10 anos após o desenvolvimento dos pólipos⁽⁴³⁾.
Filhos de indivíduo afetado têm risco de 50% de herdar o gene. Após a identificação do paciente chamado ''índice'', a realização de teste genético facilita a identificação mais acurada dos familiares eventualmente acometidos, permitindo focar o rastreamento e o tratamento profilático somente naqueles com risco⁽²¹⁾. Desta forma, assume fundamental importância a detecção precoce de pacientes com esta afecção, seu adequado tratamento pela colectomia profilática e o rastreamento de familiares para identificar eventuais portadores do defeito genético.
Desde a descrição original de polipose associada a cistos epidermóides e osteoma, a combinação de PAF e manifestações extracolônicas (MEC) é comumente referida como síndrome de Gardner⁽¹¹⁾. Subseqüentemente, reconheceu-se que a PAF é uma pan-polipose gastrointestinal que pode estar associada a numerosas MEC, benignas e malignas.
Além do cólon e reto, pólipos podem ser encontrados também no trato digestivo superior (estômago e duodeno), intestino delgado, tireóide, adrenais, pâncreas e hipófise⁽⁶⁾. Outras MEC benignas incluem cistos sebáceos, lipomas, osteomas, dedos hipocráticos, anormalidades dentárias (dentes supranumerários), lesões da retina e tumores desmóides. Entre as manifestações malignas, foram reportados tumores na região periampular, de ductos biliares, gástricos, no íleo (carcinoma e carcinóide), tireóide, supra-renal e sistema nervoso central