Disfunção do surfactante METABOLISMO, pulmonar, 2; SMDP2

Disfunção do surfactante METABOLISMO, pulmonar, 2; SMDP2 Títulos alternativos; símbolos A doença intersticial pulmonar DEVIDO A deficiência de proteína C SURFACTANT  pneumonite intersticial descamativa DEVIDO A deficiência de proteína C SURFACTANT  proteinose alveolar pulmonar, alterações congênitas, 2 Gene Relacionamentos fenótipo Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 8p21.3 Disfunção do surfactante metabolismo, pulmonar, 2 610913 SFTPC 178620 Série fenotípica Sinopse clínica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque o metabolismo do surfactante pulmonar disfunção-2 (SMDP2) é causada por uma mutação no gene que codifica a proteína C do surfactante (SFTPC; 178620 ). Descrição Surfactante deficiência da proteína C (SPC) é uma doença autossômica dominante rara associada à insuficiência respiratória progressiva e doença pulmonar com um curso clínico variável. A patofisiologia da desordem é postulada para envolver acumulação intracelular de uma proteína SPC estruturalmente defeituoso ( Thomas et al., 2002 ). Para uma descrição geral fenotípica e uma discussão de heterogeneidade genética da disfunção pulmonar surfactante metabolismo, ver SMDP1 ( 265,120 ). Características Clínicas Nogee et al. (2001) relataram uma criança do sexo feminino, que desenvolveu insuficiência respiratória grave em 6 semanas de idade. Ela tinha cianose e taquipnéia, respirando ar ambiente. A radiografia de tórax mostrou hiperinflação com o aumento marcações intersticiais.Biópsia a céu aberto apresentaram mudanças mais consistentes com celular ou pneumonite intersticial inespecífica com hiperplasia de células alveolares do tipo II e infiltrado intersticial de linfócitos maduros e miofibroblastos espalhadas. Alguns não-inflado alvéolos foram preenchidos com macrófagos. O tratamento com oxigênio suplementar e corticosteróides resultou em melhora clínica. A mãe da criança tinha doença respiratória infantil e recebeu um diagnóstico patológico de pneumonite intersticial descamativa (ver DIP, 263 mil ) com a idade de 1 ano. Ela foi tratada com glicocorticóides até a idade de 15 anos. Ela morreu após o parto de insuficiência respiratória. Tecido pulmonar da mãe mostrou áreas de fibrose e faveolamento com áreas irregulares de infiltrado intersticial linfocítica leve, acúmulos de macrófagos alveolares, e as áreas de dano alveolar sobreposta. A análise por imunotransferência em tecido pulmonar de ambos os pacientes mostrou diminuição da proteína C do surfactante. A história da família revelou que o pai a mãe morreu de vida longa doença pulmonar de etiologia desconhecida. Herança autossômica dominante foi sugerido. Amin et al. (2001) relataram uma menina de 11 anos de idade, a meia-irmã de 4 anos de idade, e sua mãe com doença intersticial pulmonar. A menina de 11 anos de idade, foi diagnosticada com a idade de 7 anos. Ela não tinha tosse, dor torácica, ou infecções recorrentes, mas relataram cansaço fácil com esforço e oxigênio suplementar necessária para manter a saturação de oxigênio normal. Ela havia nascido cinco semanas prematuramente e suplementação de oxigênio necessária naquele momento. A biópsia pulmonar mostrou inflamação intersticial, tipo II hiperplasia de células alveolares e fibrose intersticial variável. A mãe do paciente foi diagnosticado com doença intersticial pulmonar na idade de 26 anos. Ela teve falta de ar intermitente e infiltrados pulmonares. Durante a segunda gravidez, ela evoluiu com insuficiência respiratória aguda, necessitando de ventilação mecânica.Ela foi diagnosticada com fibrose pulmonar idiopática ( 178.500 ) com base na tomografia computadorizada, ela recusou-se a biópsia pulmonar. A meia-irmã de 4 anos de idade do primeiro filho desenvolveu insuficiência respiratória com necessidade de ventilação mecânica no nascimento. Em 3,5 semanas, ela foi diagnosticada com pneumonia intersticial linfocítica secundária a Pneumocystis carinii infecção. A biópsia pulmonar mostrou infiltrado intersticial denso de linfócitos e ativa infecção por P. carinii. Ambas as crianças responderam bem ao tratamento hidroxicloroquina. TC de tórax mostrou hiperinflação, em todos os três pacientes. O terceiro paciente tinha grossas densidades lineares e difusas opacidades em vidro fosco.Surfactante proteína C (SPC) foi indetectável no lavado broncoalveolar de todos os pacientes, enquanto que os níveis de surfactante (SFTPA1; 178.630 ) e B (SFTPB; 178.640 ) foram diminuídos. Imunocoloração de biópsias pulmonares mostrou proSPC diminuiu acentuadamente nas células epiteliais alveolares, mas de coloração forte para as proteínas surfactantes outros precursores. Embora sequenciação de DNA das regiões de codificação de SPB e SPC não revelaram desvios a partir de sequências publicadas, Amin et al. (2001)sugeriram que a doença pulmonar foi devido a deficiência de proteína C, possivelmente resultante de mutações em regiões não codificantes, ou de outros defeitos de processamento do gene SFTPC. Thomas et al. (2002) relataram uma grande família com variáveis ​​expressões fenotípicas de doença intersticial pulmonar. Três membros desta família foram previamente descritos ( Donohue et al, 1959. ; Young, 1966 ) como tendo "displasia pulmonar fibrocística ', que é uma manifestação de fibrose pulmonar. Havia 14 membros afetados abrangendo seis gerações consistentes com herança autossômica dominante. Infecções virais respiratórias foram temporalmente relacionado com o início da doença em pelo menos 3 membros da família afectados. Seis membros falecidos da família diagnosticados como adultos antes de 1965 teve dispnéia e tosse, com ou sem clubbing. Relatórios patológicos e radiográficos desses pacientes citados fibrose pulmonar (4), displasia pulmonar fibrocística (1), e pneumonite intersticial usual (UIP) (1). Três adultos diagnosticados após 1986 tinham dispnéia e tosse com relatórios patológicos de pneumonite intersticial usual. Três crianças foram diagnosticadas com pneumonia intersticial inespecífica celular (PINE). Radiografias de tórax de vários pacientes mostrou várias mudanças, incluindo infiltrações intersticiais, reticulações grosseiros, aparições em vidro fosco, fibrose intersticial e opacidades intersticiais. A análise imuno-histoquímica de um paciente adulto mostraram localização subcelular aberrante da proteína precursora SPC anormais, dentro de células em proliferação de tipo II alveolares. A microscopia electrónica de 2 pacientes mostraram fibrose densa e distorcida arquitetura celular com células de tipo II contêm displásico anormal aparecem-corpos lamelares. Thomas et al. (2002) observou que PINE celular pode ser um precursor da UIP e, finalmente, a fibrose nesta família. A presença de diferentes achados patológicos em parentes afectados compartilham as mesmas mutações sugerido manifestações pleiotrópicos da patogênese mesma central. Tredano et al. (2004) e Brasch et al.(2004) relataram uma criança com início infantil do desconforto respiratório e de proteína C, deficiência de surfactante. Depois de um nascimento a termo, desenvolveu dispnéia e taquipnéia com a idade de 1 mês. A doença foi progressiva, com bronquite recorrente, déficit de crescimento, e dispnéia piora requerendo suplementação de oxigênio. As radiografias de tórax mostraram persistentes difusas infiltrado pulmonar bilateral. Realização de biópsia pulmonar na idade de 13 meses mostrou inflamação crônica intersticial, proliferação intersticial de células mesenquimais, acúmulo intra-alveolar de material PAS-positivo granular, e marcado tipo de hiperplasia das células II consistente com proteinose alveolar pulmonar. Estudos ultraestruturais mostraram vesículas de transporte anormais em pneumócitos tipo II e estudos bioquímicos mostraram que a expressão do mutante proSPC resultou no tráfico proproteina anormal e acúmulo de proSPC aberrante processados ​​dentro de alvéolos. Ele foi tratado com lavagem repetida todo pulmão, corticosteróides sistêmicos, e azatioprina. Aos 5 anos de follow-up, ele mostrou o desenvolvimento psicomotor normal. A análise genética identificada uma mutação heterozigótica de novo no gene SFTPC ( 178620,0002 ). Gestão Clínica Amin et al. (2001) relataram o benefício do tratamento com cloroquina para a deficiência de proteína C do surfactante. Tredano et al. (2004) e Brasch et al. (2004) relataram o sucesso do tratamento com a lavagem repetida todo-pulmão, corticosteróides sistémicos, e azatioprina. Um paciente relatou por Rosen e Valsa (2005) , foi tratada com hidroxicloroquina oral, que tinha sido descrito como uma terapia para a doença pulmonar intersticial pediátrico ( Dinwiddie et al., 2002 ). Rosen e Valsa (2005) sugeriu que as propriedades anti-inflamatórios não específicos da droga pode ter sido eficaz, mas também que hidroxicloroquina tinha sido mostrado para causar inibição do processamento intracelular da proteína precursora de surfactante de proteína C (Beers, 1996 ). Genética Molecular Em uma mãe e um bebê com insuficiência respiratória e pneumonia intersticial devido ao surfactante deficiência de proteína C, Nogee et al. (2001) identificaram uma mutação heterozigótica no gene SFTPC ( 178620,0001 ). Em membros afectados de um grande kindred com expressão fenotípica variável de doença pulmonar intersticial devido a deficiência de proteína C do surfactante, Thomas et al. (2002) identificaram uma mutação heterozigótica no gene SFTPC ( 178620,0004 ). Dois portadores da mutação não afectadas obrigam também foram encontrados para possuir a mutação, indicando penetrância reduzida. Nogee et al. (2002)identificaram mutações no gene SFTPC em 11 dos 34 recém-nascidos com doença pulmonar intersticial crônica de etiologia desconhecida. Seis pacientes tinham histórico familiar de doença pulmonar. Stevens et al. (2005) identificaram uma mutação heterozigótica no gene SFTPC (178.620,0007 ) em uma criança do sexo masculino com inespecíficos proteinose pneumonite intersticial pulmonar e alveolar. Entre 121 crianças com doença pulmonar difusa e deficiência de surfactante suspeita, Guillot et al. (2009) identificaram 10 carregando uma mutação heterozigótica I73T ( 178620,0002 ) no gene SFTPC. Sete novas mutações SFTPC (ver, por exemplo, 178.620,0008 ) foram identificados em oito crianças, que inclui um par de gêmeos dizigóticos. A idade de início de pacientes com a mutação I73T foi de 5,9 meses em comparação com 1,7 meses para aqueles com outras mutações. 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