12 SEMINARIO DOENÇAS RARAS E AS DEFICIÊNCIAS EM SAO JOSE DOS CAMPOS

 Dra. Mônica Órfão – Neurologista  de S.J.Campos

 Dra Tatiana Cavalleiro Camargo

Medica especialista em Alergia e Imunologia pela UNIFESP

Palestra  Angioedema Hereditário -BRenata Oliveira Martins – ABRANGHE   

Síndrome de Williams Psicopedagoda Especialista em Deficiência Intelectual Vera Alice A.S. Amaral

Dr William Nunes de Oliveira - Neurologista Clinica NEFROCOR

Maria Julia Araújo 

Presidente do RETINA BRASIL 

Mais informações: estudandoraras@hotmail.com - 

LANÇAMENTO DA FEIRA ACESSO ONDE O G.E.D.R. TERA ESPAÇO DE DESTAQUE NA ORGANIZAÇÃO DAS ENTIDADES DE DOENÇAS RARAS CONVIDADAS

Doença de Leigh,

A britânica Sharon Bernardi descobriu, da pior forma possível, uma rara doença genética em sua família: perdeu sete filhos até que os médicos identificassem que um problema no DNA de suas células aumenta as chances da ocorrência da doença de Leigh, que atinge o sistema nervoso de forma letal.

Seu drama a levou a apoiar pesquisas cujo objetivo é desenvolver uma técnica para substituir o material genético presente em suas mitocôndrias (partículas celulares) pelo de uma mulher saudável.

Esta espécie de "transplante genético" poderia dar fim ao seu sofrimento e finalmente dar a Sharon a possibilidade de ter uma família.

Seu drama começou com o primeiro filho, e mesmo após sete tentativas, ela ainda tem esperanças.

A cada gestação ela achava que seria diferente. Durante a gravidez costumava sentir-se bem, e os partos em geral corriam dentro da normalidade, mas logo algo começava a dar errado.

Seus três primeiros filhos morreram horas após o nascimento e ninguém sabia a razão.

"Levamos bastante tempo para superar o primeiro e aí aconteceu novamente. Fiquei perplexa. Fiquei em choque", reconta a britânica.

Diagnóstico genético

Após a terceira criança morrer, os médicos começaram a suspeitar que as mortes não eram mera coincidência, mas as pesquisas genéticas iniciais não chegaram a respostas conclusivas.

Ao mesmo tempo, a mãe de Sharon revelou que tinha dado à luz três natimortos (quando o feto já nasce sem vida) antes do seu nascimento.

Mais tarde, a análise dos médicos revelou que oito recém-nascidos já haviam morrido em outros núcleos da família.

"Eu não sabia sobre a história de minha mãe. Não tinha por que eu saber. Eu sou filha única, e acho que naquela época as pessoas não falavam muito sobre as coisas como agora", diz Sharon.

Edward

Algum tempo depois, em uma nova tentativa, ela deu à luz Edward, seu quarto filho.

Dessa vez os médicos estavam mais preparados, e, 48 horas após o parto, o bebê recebeu transfusões de sangue para prevenir a acidose lática, um tipo de intoxicação causada pelo sangue que acabou matando seus três irmãos.

Cinco semanas depois, o casal recebeu autorização para levar o bebê para casa, em Sunderland, no norte da Inglaterra, para passar o primeiro Natal em família.

Aos quatro anos ele começou a sofrer espasmos, e foi aí que a equipe médica finalmente diagnosticou com exatidão a origem do problema.

A doença de Leigh é causada por problemas nas mitocôndrias - pequenas estruturas que funcionam como uma espécie de usina de força de cada célula. A doença afeta o cérebro, em particular, o sistema nervoso. Ela se manifesta geralmente no início da infância. Entre os primeiros sintomas estão deficiências na habilidade de sucção, perda de controle do movimento da cabeça e de habilidades motoras.

"Pode parecer estranho, mas fiquei aliviada de, finalmente, ter uma resposta", diz Sharon.

No caso de Edward, sempre havia o risco de que ele morresse durante um desses ataques de espasmos, que chegavam a durar dias, e embora os médicos tivessem alertado os pais de que o garoto só viveria até os cinco anos, Edward conseguiu lidar com os intensos sintomas da doença de Leigh até sua morte, os 21 anos, no ano passado.

"É difícil quando tudo que você quer é ter uma família, e finalmente você tem um bebê como o Edward, e você acha que finalmente está chegando a algum lugar com todas as suas esperanças e sonhos, e aí alguém lhe diz que em algum momento seu filho vai morrer", diz a britânica.

Egoísmo e esperança

O casal continuou tentando ter um bebê saudável, sem sucesso. Sharon deu à luz outra três crianças, mas nenhuma viveu mais do que dois anos. Cada vez que mais um bebê morria, eles diziam a si mesmos que seria a última tentativa, e após a última morte, em 2000, eles desistiram.

"As pessoas me perguntam, o que Edward tinha de diferente? Como ele sobreviveu ainda bebê, se já tinha todos os problemas que mais tarde só aumentariam? Eu não, mas Edward tinha uma força dentro dele. Ele lutou durante toda a sua vida. Eu acho que estava na personalidade dele".

Ter perdido todos os filhos é algo que afeta o casamento de Sharon. "Também afeta a família, os avós e suas esperanças e sonhos de terem netos", conta.

A britânica diz que muitos já acusaram o casal de serem egoístas por quererem algo que não podem ter - sua própria família, com crianças saudáveis. "Não me acho egoísta, só quero que meu filho tenha saúde".

O sofrimento dos filhos de Sharon a convenceu da necessidade de apoiar a criação de técnicas que possam remediar os problemas em mitocôndrias com as mesmas falhas que as suas.

"Quando você vê alguém com dor, você não quer ver mais pessoas com dor. Você não quer ver uma criança nascer só para sofrer e morrer antes de completar dois anos, ou, caso sobrevivam, que tenham deficiências devastadoras".

"Não se trata de ser egoísta. Não tem nada a ver com querer bebês sob medida. Não estamos sendo injustos com pessoas com deficiências. É uma tentativa de criar um bebê saudável. É uma tentativa de dar um futuro a uma criança", diz Sharon.

Síndrome de Leigh ou subaguda encephalomyelopathy necrosante é uma doença neurológica progressiva definida por características específicas neuropatológicas associando lesões de tronco cerebral e gânglios basais. Sua prevalência ao nascer foi estimada em cerca de 1 em 36 000. Início típico de sintomas ocorre antes da idade de 12 meses, mas, em casos raros, a doença pode se manifestar durante a adolescência ou mesmo idade adulta. Perda de marcos motores, hipotonia com controle pobre cabeça, vômitos recorrentes, e um distúrbio de movimento são comuns sintomas iniciais. Sinais piramidais e extrapiramidais, nistagmo, distúrbios respiratórios, oftalmoplegia e neuropatia periférica são muitas vezes observado posteriormente. A epilepsia é relativamente incomum.Leigh síndrome tem causas múltiplas, as quais implicam um defeito de produção de energia aeróbica, que vão desde o complexo piruvato desidrogenase para a via da fosforilação oxidativa. A maioria das mutações estão localizadas no genoma nuclear. Os genes identificados to-date codificar qualquer uma das subunidades da piruvato desidrogenase (PDH), complexo, uma das subunidades dos complexos respiratórios I ou II, ou uma proteína envolvida na montagem de complexos IV respiratório. Entre 10 e 30% dos indivíduos com síndrome de Leigh portadores de mutações no DNA mitocondrial, o mais comum dos quais são os 8993T> G> C 8993T ou mutações no MTATP6 gene que codifica uma subunidade da ATP sintase. Estes indivíduos são muitas vezes referidos como tendo herdada da mãe síndrome de Leigh (mils). Eles abrigam proporções muito elevadas (acima de 95%) da mutação do ADN mitocondrial. Menores proporções desta mutação são associados a um fenótipo mais leve, tais como a síndrome NARP (Neurogenic ataxia e retinite pigmentosa). A causa genética de um certo número de casos de síndrome de Leigh permanece desconhecida, apesar da presença de um defeito bioquímico específico em alguns dos casos. Na maioria dos casos, a síndrome de Leigh é transmitida de uma forma recessiva autossómica. No entanto, devido a defeitos de PDH anomalias subunidade E1alpha são ligadas ao X e as alterações do DNA mitocondrial são transmitidas maternalmente. O diagnóstico da síndrome depende de imagens do cérebro mostra a topologia específica das lesões no tronco cerebral e nos gânglios basais, frequentemente em associação com leucodistrofia e atrofia cerebral. Os níveis de lactato estão constantemente aumentada no líquido cefalorraquidiano, e muitas vezes no sangue. O diagnóstico etiológico se baseia em investigações bioquímicas procurando o defeito subjacente na produção de energia. Piruvato desidrogenase é ensaiado em leucócitos ou em fibroblastos da pele em cultura, ao passo que a fosforilação oxidativa é mais completamente analisadas no músculo ou do fígado.O aconselhamento genético depende da identificação da causa da doença. O diagnóstico pré-natal pode ser possível em casos com uma anomalia genética conhecida de um gene nuclear. É muito mais difícil quando a alteração envolve um gene de ADN mitocondrial devido a heteroplasmia (coexistência de mitocôndrias com genoma alterado e normal, mitocôndrias). Quando somente o defeito bioquímico tenha sido identificado, o diagnóstico pré-natal é efectuada por complexos potenciais dificuldades técnicas de análise bioquímica de amniócitos, bem como a possibilidade de que estas células não expressam o defeito detectado em fibroblastos da pele. Não há tratamento específico para a doença de Leigh. Várias diferentes vitaminas ou cofactores, incluindo a vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina) e coenzima Q10, têm sido propostos, podendo ser tentado de maneira sistemática. A sua eficácia depende de o defeito subjacente. A dieta cetogénica tem sido proposto para doentes com deficiência de piruvato desidrogenase. O prognóstico da síndrome de Leigh é pobre, com uma expectativa de vida reduzida a apenas alguns anos para a maioria dos pacientes.

Síndrome de Leigh devido à deficiência eu MITOCONDRIAL COMPLEX, INCLUÍDOS

Síndrome de Leigh DEVIDO A MITOCONDRIAL DEFICIÊNCIA complexo II, INCLUÍDOS  síndrome de Leigh DEVIDO A MITOCONDRIAL DEFICIÊNCIA Complexo III, INCLUÍDOS  síndrome de Leigh DEVIDO A MITOCONDRIAL DEFICIÊNCIA complexo IV, INCLUÍDOS  síndrome de Leigh DEVIDO A MITOCONDRIAL DEFICIÊNCIA complexo V, INCLUÍDOS

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 2q35 Síndrome de Leigh 256000 BCS1L 603647 2q37.3 Síndrome de Leigh 256000 NDUFA10 603835 5p15.33 Síndrome de Leigh 256000 SDHA 600857 5q11.2 Síndrome de Leigh 256000 NDUFS4 602694 5q12.1 Síndrome de Leigh 256000 NDUFAF2 609653 5q31.3 Leigh síndrome devido a deficiência do complexo I mitocondrial 256000 NDUFA2 602137 7q31.1 Síndrome de Leigh 256000 DLD 238331 8q22.1 Leigh síndrome devido a deficiência do complexo I mitocondrial 256000 C8orf38 612392 9q34.2 Síndrome de Leigh, devido a deficiência de COX 256000 SURF1 185620 10q24.2 Leigh síndrome devido a deficiência de citocromo c oxidase 256000 COX15 603646 11p11.2 Síndrome de Leigh 256000 NDUFS3 603846 11q13.2 Síndrome de Leigh 256000 NDUFS8 602141 11q24.2 Leigh síndrome devido a deficiência do complexo I mitocondrial 256000 FOXRED1 613622 12p13.32 Leigh síndrome devido a deficiência do complexo I mitocondrial 256000 NDUFA9 603834 12q22 Leigh síndrome devido a deficiência de um complexo mitocondrial 256000 NDUFA12 614530 19p13.3 Síndrome de Leigh 256000 NDUFS7 601825

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da heterogeneidade genética extensa na síndrome de Leigh. As mutações foram identificadas em ambos os genes nucleares e mitocondriais-codificada envolvidas no metabolismo de energia, incluindo complexos da cadeia respiratória mitocondrial I, II, III, IV, e V, os quais estão envolvidos na fosforilação oxidativa e a geração de ATP, e os componentes do complexo piruvato desidrogenase. Mutações no complexo I mitocondrial incluem genes codificados MTND2 ( 516,001 ), MTND3 ( 516,002 ), MTND5 (516,005 ), e MTND6 ( 516006 ), o NDUFS1 nuclear codificado ( 157,655 ), NDUFS3 ( 603,846 ), NDUFS4 ( 602694 ), NDUFS7 ( 601,825 ), NDUFS8 ( 602,141 ), NDUFA2 ( 602,137 ), NDUFA9 ( 603,834 ), NDUFA10 ( 603,835 ), NDUFA12 ( 614,530 ), C8ORF38 ( 612,392 ), e C20ORF7 (612,360 ), e o factor de montagem complexo I NDUFAF2 ( 609,653 ). A mutação foi encontrada em um gene do complexo II: a subunidade flavoproteína A (SDHA; 600857 ). A mutação foi encontrada em um complexo do gene III: BCS1L ( 603,647 ), que está envolvida na montagem de complexos III. Mutações em genes mitocondriais incluem complexos IV-encoded MTCO3 (516,050 ) e nuclear codificado COX10 ( 602,125 ), COX15 ( 603,646 ), SCO2 ( 604,272 ), SURF1 (185,620 ), que está envolvida na montagem de complexos IV, e TACO1 ( 612,958 ). A mutação foi encontrada em um gene V complexo: a MTATP6 mitocondrial codificada ( 516,060 ).Mutações em genes que codificam proteínas mitocondriais de ARNt também foram identificadas em pacientes com síndrome de Leigh: ver MTTV ( 590,105 ), MTTK ( 590060 ), MTTW ( 590,095 ), e MTTL1 ( 590,050 ). síndrome Leigh também pode ser causada por mutações em componentes do complexo piruvato desidrogenase (por exemplo, DLD, 238331 e PDHA1, 300502 , ver ligada ao X síndrome de Leigh, 308,930 ). O franco-canadense tipo (ou Saguenay-Lac-Saint-Jean) de síndrome de Leigh com deficiência COX (LSFC; 220111 ) é causada por uma mutação no gene LRPPRC ( 607.544 ). deficiência de coenzima Q10 ( 607.426) podem apresentar como síndrome de Leigh.

Descrição

História

Denis Leigh foi um secretário do Departamento de Neuropatologia, Instituto de Psiquiatria, Maudsley Hospital, em Londres, no momento em que ele descreveu esta condição e nomeou-subaguda encephalomyelopathy necrotizante, ou PND ( Leigh, 1951 ). Ele declarou 'Lee', seu nome não 'Lay' ( McHugh, 1993 ). Ele foi originalmente sugerido que o defeito bioquímico da síndrome de Leigh foi o de blocos no metabolismo de tiamina. Cooper et al. ( 1969 , 1970 ) descobriram que os pacientes com SNE elaborar um factor, encontrados no sangue e na urina, que inibe a síntese de trifosfato de tiamina (TTP), em tecido do cérebro. A enzima responsável pela síntese da TTP é chamado de fosforilo trifosfato de tiamina pirofosfato de adenosina-transferase. TTP estava completamente ausente no cérebro pós-morte. Eles sugeriram que um ensaio para o inibidor de síntese de TTP pode ser realizada em urina ou no sangue para fins de diagnóstico. Na urina de heterozigotos obrigatórios ou presumida, Murphy (1973) encontraram um inibidor da síntese de trifosfato de tiamina in vitro. Pincus et al. (1969) descreveram o inibidor em pacientes não tratados. Derivados de tiamina em terapia foram estudados porPincus et al. (1973) . Por exame directo do líquido amniótico para o inibidor de síntese de TTP,Murphy et al. (1975) sugeriram que a síndrome de Leigh poderia provavelmente ser diagnosticada pré-natal. Plaitakis et al. (1980) estudou a família de um paciente que morreu com a idade de 21 anos. A paciente veio de uma ilha grega isolada com uma população de 1.200. Estudos da família mostrou inibidor do difosfato de adenosina trifosfato de tiamina-phosphoryltransferase em vários membros da família e muitos deles tinha uma doença crônica neurológica compatível com a doença de Leigh. Sibships vários tinha mais de um membro afetado e os pais eram comprovadamente consangüíneos em várias instâncias.

Veja também:

Arts et al. (1987) ; David et al. (1970) ; Lee et al. (1998) ; Merante et al. (1993) ; Mootha et al.(2003) ; Richter (1957) ; Saudubray et al. (1976)

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