SILVER RUSSEL SÍNDROME

SILVER-RUSSELL SÍNDROME; SRS RUSSELL-SILVER SÍNDROME; RSS  SILVER-RUSSELL nanismo HGNC Aprovado Gene símbolo: RSS Fenótipo Relacionamentos genes Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM 7p11.2 Silver-Russell síndrome 180860 Sinopse clínica TEXTO Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, pois 20 a 60% dos casos de síndrome de Silver-Russell (SRS) são causadas pelas mudanças epigenéticas de hipometilação do DNA na região telomérica imprinting controle (ICR1) no cromossomo 11p15, envolvendo o H19 ( 103,280 ) e IGF2 ( 147470 ) genes. Cerca de 10% dos casos são devidos a dissomia uniparental materna do cromossomo 7 (resumo por Peñaherrera et al., 2010 ). Descrição Silver-Russel síndrome é uma condição clinicamente heterogéneo caracterizado por retardamento do crescimento intra-uterino severa, pobre crescimento pós-natal, características craniofaciais, como uma face de forma triangular e uma testa larga, assimetria do corpo, e uma variedade de malformações menores. As alterações fenotípicas de expressão durante a infância e adolescência, com as características faciais e assimetria geralmente tornando-se mais sutil com a idade. A hipometilação de cromossoma 11p15 distal representa uma das principais causas da doença. Epimutações opostas, nomeadamente hipermetilação na mesma região em 11p15, são observados em cerca de 5 a 10% dos pacientes com síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650 ), uma doença de hipercrescimento ( Bartholdi et al, 2009. ). Características Clínicas Silver-Russell síndrome (SRS) foi relatada de forma independente por Silver et al. (1953) e Russell (1954) . Silver et al. (1953) descreveu duas crianças não relacionadas com hemi-hipertrofia congênita, baixo peso, baixa estatura, e elevação de gonadotrofinas urinárias. Russell (1954) descreveu cinco crianças não relacionadas com retardo de crescimento intra-uterino e características faciais, incluindo rosto em forma triangular, com testa larga e apontou , queixo pequeno, com uma boca larga e fina. Duas crianças tinham assimetria do corpo. Embora cada um desses autores enfatizam diferentes características fenotípicas, todo o quadro foi mais tarde identificado como o "síndrome de Russell-Silver" ( Patton, 1988 ).Chitayat et al. (1988) descreveu carcinoma hepatocelular em um menino de 4 anos de idade, com Russell-Silver síndrome. Seu irmão, baixo peso e clinodactilia bilateral dos dedos quinta e cresceu lentamente. Nem irmão mostrou assimetria. Donnai et al. (1989) descreveu invulgarmente grave síndrome de Silver-Russel em 3 crianças com deficiência de crescimento pré-e pós-natal. Price et al. (1999) reavaliados 57 pacientes nos quais o diagnóstico de SRS foram considerados definitivo ou provável. Em 50 pacientes, os achados clínicos cumprido uma definição muito ampla de SRS. Notáveis ​​descobertas adicionais incluídos camptodactilia generalizada em 11 indivíduos, muitos com artrogripose distal. Treze dos 25 homens estudados necessitou de cirurgia genital para condições, incluindo hipospádia e hérnia inguinal. Problemas de alimentação graves foram relatados por 56% dos pais, e sudorese e palidez foram descritos por 52% dos pais nas primeiras semanas de vida. Quatorze dos 38 indivíduos em idade escolar foram consideradas para a educação especial; 4 frequentou a escola especial. A análise molecular em 42 temas identificados dissomia uniparental (UPD) do cromossomo 7 em 4 sujeitos. O fenótipo destes quatro casos, foi geralmente mais leves do que em casos não-UPD, com apenas 2 tendo o dismorfismo facial clássica. Anderson et al. (2002) conduziram um estudo de complicações gastrointestinais da SRS por questionário distribuído por magia, um grupo de apoio para pessoas com SRS. Cem 35 inquéritos preenchidos foram devolvidos, dos quais 65 relacionadas a crianças com clara SRS. Destes, 50 (77%) apresentaram sintomas gastrointestinais:. Doença do refluxo gastroesofágico (34%), esofagite (25%), aversão alimentar (32%), e déficit de crescimento (63%) Gronlund et al. (2011) identificou anormalidades oftalmológicas em 17 das 18 crianças com síndrome de Silver-Russell. A acuidade visual do olho melhor foi menor que 0,1 log do ângulo mínimo de resolução (inferior a 20/200; cegueira legal) em 11 crianças, e 11 crianças tinham erros de refração. Anisometropia (maior que 1 dioptria) foi observada em três crianças. Acuidade estéreo subnormal e ponto próximo de convergência foram encontrados em dois de 16 crianças. O comprimento axial total em ambos os olhos foi mais curta comparada com a dos controlos. De 16 crianças, três tiveram pequenos discos ópticos, 3 tiveram grande copo: a relação do disco, e 4 tinham aumento da tortuosidade dos vasos da retina. Gronlund et al. (2011) recomenda o exame oftalmológico para crianças com SRS. Herança Rimoin (1969) descreveu gêmeos monozigóticos concordantes para o nanismo Prata. No entanto, Nyhan e Sakati (1976) e Samn et al. (1990) descreveu os gêmeos monozigóticos discordantes para RSS. Bailey et al. (1995) descreveu trigêmeos, um dos quais teve de RSS. A prova foi forte que ele e seu irmão de trigêmeos foram monozigóticos, o irmão não foi afetado. As características clínicas compatíveis com RSS eram um peso de nascimento inferior a 3 DP abaixo da média para a idade gestacional e menor do que qualquer um de seus irmãos de mesmo de gestação. A criança afetada tinha uma circunferência cabeça pequena e um comprimento de nascimento curto. Fuleihan et al. (1971) observaram três irmãos afetados entre os descendentes consangüíneos 6 de pais libaneses. Desproporção craniofacial e outras anomalias menores estavam presentes. A mãe era muito curto. Outra possível ocorrência familiar foi observada por Silver (citado por Gareis et al., 1971 ), que descobriu que a mãe de um de seus casos foi de apenas 59 centímetros de altura e teve fácies triangulares e encurvados dedos quinta. Tanner et al. (1975) relatou em um estudo longitudinal de 39 casos. Nenhum dos 61 irmãos foi afetada. Os autores não encontraram nenhuma distinção entre prata e síndromes Russell. Escobar et al. (1978) relataram afetados meio-irmão, minha irmã e avaliação relatados casos familiares. Duncan et al. (1990)relataram 7 pessoas afetadas em dois 3-geração de famílias. Três membros de cada família teve uma rasteira do lado esquerdo do corpo, quando comparado com o lado da direita normal. Os autores observaram que as características clínicas foram mais leves do que os relatados em casos esporádicos. Duncan et al. (1990) constatou que, em 17 famílias relatadas, vários parentes maternos tinham expressão completa ou parcial de Silver-Russell síndrome. De 197 probandos analisados, 19% tinham um ou mais parentes afetados. Duas famílias com gêmeos afetados foram consistentes com mutação dominante novo; herança autossômica recessiva possível foi encontrado em quatro famílias. Porque não há transmissão homem-a-homem foi documentada em 21 famílias na literatura ou nas duas famílias relatadas por Duncan et al. (1990) , sugeriram que X-linked herança dominante é uma possibilidade. Al-Fifi et al. (1996) relataram duas famílias com transmissão autossômica dominante de aparente RSS. Em uma família, a mãe (altura 140 cm) e um filho e uma filha dela foram afetados. O pai da mãe era extremamente curto e fino até sua adolescência, mas foi depois de altura normal (percentil 25) com o rosto triangular, leve assimetria e orelhas proeminentes. Na segunda família, a altura da mãe e peso estavam abaixo do terceiro percentil para a idade antes da puberdade. Após a puberdade, sua altura atingiu o percentil 25, mas ela permaneceu fina. Um filho e filha foram pensados ​​para ser afetado. Ounap et al. (2004) descreveu duas irmãs que preenchiam os critérios para SRS proposto por Price et al.(1999) . Os pais tinham normais características faciais, altura normal, e de crescimento pós-natal normal. Ounap et al. (2004) afirmou que este foi o caso bem documentado de segunda recorrência familiar da SRS sugerindo herança autossômica recessiva, sendo o outro o de seis irmãos (5 homens e 1 mulher) de normais primo-primeiro pais árabes ( Teebi, 1992 ). Na família relatada por Ounap et al. (2004) , Bartholdi et al. (2009) identificou hipometilação em 11p15 cromossômicas. Bartholdi et al. (2009) também relataram uma outra família em que dois irmãos tinham SRS associado com hipometilação em 11p15. Os autores postularam mosaicismo de células germinativas de uma marca de metilação incorreta na ICR1 durante a espermatogênese nos pais. Bartholdi et al. (2009) relataram um pai e uma filha com SRS que ambos tinham hipometilação parcial no cromossomo 11p15, sugerindo a transmissão vertical. Embora o mecanismo era difícil de explicar, os autores postularam que a marca metilação falta em que o pai não foi reajustado ou corrigido (criação de uma marca de metilação) durante a espermatogênese. As descobertas têm implicações para o aconselhamento genético. Diagnóstico Com base nas radiografias de 15 pacientes, Herman et al. (1987) concluiu que nenhum único achado é patognomônico, no entanto, entre as idades de 2 e 10 anos, de maturação tardia, clinodactilia, médio ou distal quinta hipoplasia falangeana, epífises de marfim, e um segundo metacarpo pseudoepiphysis são sugestivos. Price et al. (1999) propôs critérios de diagnóstico para SRS: (1) o peso de nascimento igual ou inferior a -2 DP da média, (2) o crescimento pós-natal pobres abaixo ou igual a -2 DP da média no momento do diagnóstico, (3) preservação do occipitofrontal circunferência da cabeça (OFC), (4) fenótipo clássico facial, e (5) assimetria. Price et al. (1999) observaram que alguns casos associados à dissomia uniparental (UDP) (veja abaixo) pode permanecer sem diagnóstico se critérios rigorosos são aplicados, e sugeriu que a presença de dificuldades de alimentação pode ser particularmente útil em fazer um diagnóstico nestes casos. Citogenética Cromossomo 17 Ramirez-Duenas et al. (1992) observaram síndrome de Russell-Silver grave em uma menina com translocação t (17; 20) (q25; q13). Não há evidência de desequilíbrio foi encontrado.O pai exibiu a mesma translocação equilibrada. Ramirez-Duenas et al. (1992) questiona se o locus RSS está localizada em ambos os cromossomas 20 e 17, ou se o fenótipo do paciente resultou a partir de qualquer desmascaramento de heterozigotia ou imprinting genômico via dissomia paterna. Midro et al. (1993) encontraram a idêntico cromossomo 17 breakpoint (17q25) em um menino de 8 anos de idade, com um de novo t (1; 17) (q31; q25). and Silver-Russell síndrome Em uma criança com RSS, Eggermann et al . (1998) relataram uma herdada do pai heterozigoto supressão do gene do hormônio de codificação somatomamotropina coriônica humana (CSH1; 150.200 ), que mapeia a 17q22-q24. Os autores observaram que as exclusões de CSH1 sem consequências fenotípicas foram relatados, no entanto, um papel para a exclusão heterozigotos, neste caso, foi considerado possível. Dorr et al. (2001) preparou um mapa físico e transcrição da região crítica para o ponto de interrupção translocação de RSS em 17q23-q24. cromossomo 7 Eggerding et al. (1994)observaram que três casos de dissomia uniparental materna do cromossomo 7 (mUPD7) haviam sido relatadas em pacientes com retardo de crescimento intra-uterino e pós-natal.Dois pacientes foram detectados porque eram homozigotos para uma mutação da fibrose cística em que apenas a mãe foi heterozigoto (veja 219700 ). Um paciente foi encontrado porque estava homozigotos para uma mutação rara COL1A2 ( 120.160,0030 ). Eggerding et al. (1994) relataram uma criança do sexo feminino, com retardo de crescimento em que o normal de cromossomos homólogos 7 foram substituídos por Isocromossomos de 7p e 7q. Estudos moleculares mostraram que a criança tinha isodissomia 7p paterna e materna isodissomia 7q. Fenotipicamente, ela fácies triangular, clinodactilia leve, e membro assimetria. Os autores sugeriram que a impressão pode desempenhar um papel. Kotzot et al.(1995) investigaram 35 pacientes com síndrome de Silver-Russell ou retardo do crescimento primordial e seus pais com marcadores de PCR para procurar UPD7. Dissomia materna foi encontrado em 4 dos 35 pacientes, incluindo três com isodissomia e 1 com heterodisomy. Os dados confirmaram a localização de um ou mais genes no cromossoma maternalmente impressos 7. Em um estudo prospectivo de 33 pacientes com síndrome de Russell-Silver esporádica, Preece et al. (1997) estudou o pai de origem do cromossomo 7 usando tandem repeat número variável (VNTR) ou marcadores microssatélites de repetição e identificados dois pacientes com UPD materna do cromossomo 7. Condicionar os probandos "foi clinicamente leves e simétricos, e não apresentaram diferenças brutas clínicos de que, dos 30 pacientes com cromossomo 7 derivados de ambos os pais. Eggermann et al. (1997) estudaram 37 pacientes com síndrome de Silver-Russell usando marcadores repita curtas em tandem de cromossomos 2, 7, 9, 14 e 16. Dissomia uniparental do cromossomo 7 foi detectada em três pacientes de SRS. Em todos os três casos, foi materno na origem. Em uma das três famílias, isodissomia completa foi encontrado, e nas outras duas famílias, os padrões alélicas foram consistentes com heterodisomy parcial e total, respectivamente. Digitação repetição curto conjunto para dissomia uniparental para os cromossomos 2, 9, 14 e 16 se normais. Todos os três casos com UPD7 materna tinha típicas características clínicas da SRS, com dois deles classificados como moderadamente grave. Um deles foi tratado com hormona de crescimento humano, com bons resultados. Dupont et al. (2002) relataram um caso de SRS em uma criança com uma aparentemente equilibrada, translocação herdada maternalmente recíproca, t (7; 16) (q21; q24), e heterodisomy materna para o cromossomo 7. Microssatélites demonstraram uma herança biparental normais do cromossomo 16, mas confirmou heterodisomy materna do cromossomo 7. A criança apresentou atraso de crescimento e dismorfismo facial menor sem retardo mental. Monk et al. (2002) estimou que aproximadamente 10% dos casos de SRS mostrou dissomia uniparental materna para o cromossoma 7. Eles sugeriram que o fenótipo, nestes casos, pode ser devido a interrupção da expressão do gene impresso, em oposição à desmascaramento de um alelo mutante recessivo. Monk et al. (2002) descreveram dois pacientes SRS e 4 probandos com restrição de crescimento pré-e pós-natal, com uma gama de perturbações citogenéticos de cromossoma 7p, incluindo duplicações, inversões pericêntricas, e uma translocação. Nestes 6 casos novos e 3 anteriormente descritos probandos com duplicações, Monk et al. (2002) mapearam os pontos de interrupção utilizando sondas de peixes de um contig de PACs e BAC construídas a partir do centrômero para 7p14. Eles identificaram uma região breakpoint comum dentro 7p11.2 em todos os 9 casos, apontando este intervalo específico. Eles também estudaram o status de imprinting de genes na região 7p14-p11.1 ladeado pelos pontos de interrupção mais extremas. Ao examinar 77 famílias com SRS, Nakabayashi et al. (2002) identificou dois pacientes com rearranjos cromossômicos envolvendo de novo no braço curto do cromossomo 7. Um paciente tinha uma duplicação parcial e foi caracterizada citogeneticamente 46, XX, dup (7) (p12p14), e o outro paciente teve uma inversão paracêntrica e caracterizou-se 46, XY, inv (7) (p14p21). O ponto de interrupção interrompe a duplicação do gene C7ORF10 ( 609,187 ), e o ponto de interrupção inversão mapeado para a extremidade 5-prime do gene C7ORF10, possivelmente apenas no intrão 1. No entanto, Nakabayashi et al. (2002)sugeriram que o ponto de interrupção de inversão pode afectar tanto C7ORF10 C7ORF11 e, uma vez que os dois genes são separados por menos de 100 pb. Guettard et al. (2008)relataram um homem de 35 anos de idade, com mioclonia-distonia ( 159.900 ) e Silver-Russell síndrome. Ele apresentou sintomas de mioclonia-distonia aos 17 anos. Características do SRS incluído retardo de crescimento intrauterino, baixa estatura, e dismorfismo facial. Ele não tem retardo mental. A análise citogenética identificado mosaicismo por um pequeno anel cromossomo supranumerário 7, o que foi considerado improvável que contribuem para o fenótipo. Análise de microssatélites apontou a perda do alelo paterno e materno UPD7 com perda maternalmente impressa de SGCE gene ( 604.149 ) expressão. Os resultados indicaram UPD7 resultou em repressão de ambos os alelos do gene SGCE maternalmente impresso, o que sugere a perda de função de SGCE como o mecanismo da doença em mioclonia-distonia. Guettard et al. (2008) sugeriram que alguns pacientes com anormalidades citogenéticas SRS e semelhantes, podem desenvolver sintomas de mioclonus, distonia. Peñaherrera et al. (2010) descobriram que 3 de 35 amostras de sangue de pacientes com SRS tinha UPD7 materna. Todos foram altamente metilada no promotor SGCE. cromossomo 1 Haelst Van et al. (2002) relataram um paciente com características fenotípicas da síndrome de Silver-Russell, que tinha trissomia 1q32.1-q42.1. cromossomo X Li et al. (2004) relataram uma criança do sexo feminino com um cariótipo de 45, X em amniócitos pré-natais. Após a entrega, ela foi anotado para ter características consistentes com Russell-Silver síndrome, incluindo um rosto triangular, com testa proeminente, olhos grandes, nariz fino, hipoplasia malar, lábio superior fino com o canto da boca voltada para baixo, e um queixo pontudo. Corpo marcado de assimetria foi evidente no nascimento, com o lado esquerdo significativamente menor do que no lado direito. Ela também tinha um dedo para a esquerda diphalangeal quinta. Cultura de fibroblastos da pele e análise mostrou um cariótipo de 45, X, no lado direito e 45, X/46, XX, no lado esquerdo. O caso é uma outra ilustração da heterogeneidade genética do fenótipo Russell-Silver. Genética Molecular Abu-Amero et al. (2008) apresentou uma revisão da etiologia genética complexa de Silver-Russell síndrome, que envolve principalmente os cromossomos 7 e 11. genes no cromossomo 7 No mouse, e presumivelmente o humano, bem como, o gene que codifica o fator de crescimento receptor ligado proteína 10 (GRB10; 601523 ) é impressa. GRB10 proteína se liga ao receptor de insulina (INSR; 147670 ) e, através do seu IGF1R domínio de homologia Src 2 e inibe a actividade de quinase de tirosina associada que está envolvido nas actividades promotoras de crescimento de insulina (INS; 176730 ) e os factores de crescimento semelhantes à insulina-I (IGF1; 147440 ) e II (IGF2; 147470 ). O gene de rato Grb10 está localizado no cromossoma proximal 11. Miyoshi et al. (1998) sugeriram que, no mouse, Grb10 é responsável pelos efeitos impressos do retardo de crescimento pré-natal ou a promoção de crescimento causados ​​pela duplicação materna ou paterna do cromossomo 11 com deficiências proximal recíprocas, respectivamente. Com base na localização do gene humano GRB10 em 7p12-p11.2 e relatórios que dissomia uniparental materna 7 pode ser responsável por Russell-Silver síndrome, Miyoshi et al. (1998) identificaram GRB10 como um gene candidato para o distúrbio. Joyce et al. (1999) estimou que aproximadamente 10% dos casos de SRS estão associados com dissomia uniparental materna do cromossoma 7, o que sugere que pelo menos um gene no cromossoma 7 imprinted está envolvida na patogénese da doença. Eles relataram um proximal 7p duplicação intersticial invertido em uma mãe e filha, de quem teve recursos do SRS, incluindo estatura marcadamente curto, baixo peso ao nascer, assimetria facial, e clinodactilia quinto dedo. Hibridização fluorescente in situ com sondas de YAC habilitado delineação da região duplicada como 7p13-P12.1. Esta região de 7p proximal é conhecido por ser homólogo a uma região impressa no cromossoma 11 do rato e contém os genes relacionados com o crescimento GRB10, receptor de factor de crescimento epidérmico (EGFR; 131550 ), e insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP1 ; 146730 ), todas as quais foram sugeridas como genes candidatos para SRS. A análise molecular, no caso de Joyce et al. (1999) mostrou que a duplicação de mãe e filha cobriram uma distância de aproximadamente 10 cm e incluiu GRB10 e IGFBP1 mas não EGFR. A duplicação de novo, em que a mãe foi mostrado ser de origem paterna. Para testar a hipótese de que as duplicações submicroscópicas de 7p, seja materna ou paterna na origem, são responsáveis ​​por pelo menos alguns casos de SRS, eles exibido mais 8 pacientes e descobriu duplicações de qualquer GRB10 ou IGFBP1. Os resultados foram pensados ​​para sugerir que genes impressos não podem estar subjacentes ao fenótipo SRS. Joyce et al. (1999)propuseram uma hipótese alternativa para explicar a ocorrência de UPD7 materna em alguns casos de SRS. Eles sugeriram que a SRS pode ser causada pela herança de uma cópia adicional de material do cromossoma 7, quer em resultado de trissomia duplicações pequenos ou sem ser detectado. Eles apontaram que seis casos de UPD7 materna tinha sido mostrado para ter surgido por trissomia resgate. Eles consideraram a possibilidade de que todos os casos de UPD7 materna surgir desta forma e que uma cópia adicional do gene de SRS (s) numa linha de células detectadas trissômico é responsável pelo fenótipo. Mosaicismo somático pode ajudar a explicar os padrões de crescimento assimétricas frequentemente vistos em SRS, um mecanismo implicado na hemi-hipertrofia observada na síndrome Beckwith-Wiedemann ( 130.650 ). Em um estudo de semelhanças genéticas e fenotípicas entre os pacientes que exibem dispraxia verbal de desenvolvimento (DVD; 602081 ) , Feuk et al. (2006) estudaram sete casos de Russell-Silver síndrome com UPD7 materna. Todos mostraram ausência de uma cópia paterna do FOXP2 ( 605.317 ). Todos tinham marcado atraso na fala e dificuldades na saída de fala, especialmente de articulação. Feuk et al.(2006) considerou digno de nota que enquanto SRS é clinicamente e geneticamente heterogêneas, principalmente apenas pacientes com UPD7 materno completo (aproximadamente 10%) DVD exposição. Estas e outras observações sugeriram que a ausência de FOXP2 paternal é a causa de DVD na SRS. Wakeling et ai. (2000) estudaram o estado de imprinting IGFBP1 e IGFBP3 ( 146732 ) em fetos normais e em pacientes com SRS. Bialélico expressão de ambos os genes foi encontrada no tecido fetal normal em 2 pacientes e SRS com UPD7 e 4 pacientes SRS sem UPD7. Wakeling et ai. (2000) concluíram que IGFBP1 e IGFBP3 não eram susceptíveis de ser envolvido em SRS. Monk et al. (2000) identificaram um de novo a duplicação de 7p13-p11.2 em uma menina de 5 anos de idade, com características de SRS. FISH confirmou a presença de uma duplicação em tandem compreendendo o GRB10, IGFBP1, e IGFBP3 genes, mas não o gene de EGFR. Marcadores microssatélites mostrou que a duplicação foi de origem materna. Estas descobertas proporcionam a primeira evidência de que a SRS pode resultar de sobre-expressão de um gene com expressão exclusivamente materna impresso, em vez de a partir da expressão de um gene ausente paternalmente expressa. O gene GRB10 se situa dentro da região duplicada e foi considerado um forte candidato, uma vez que é conhecido um crescimento repressor. Monk et al.(2000) demonstraram que o intervalo genómico GRB10 replica de forma assíncrona em linfócitos humanos, sugestivo de impressão. Um adicional de 36 probandos SRS foram investigados para a duplicação de GRB10, mas nenhum foi encontrado. No entanto, é possível que permaneceu GRB10 e / ou outros genes dentro de 7p13-p11.2 são responsáveis ​​por alguns casos de SRS. Yoshihashi et al. (2000) realizou uma análise de mutação do gene GRB10 em 58 doentes não relacionados com SRS e identificou uma substituição para pro95-ser-dentro do domínio N-terminal, em 2 dos pacientes. No entanto, Hannula et al. (2001) , Hitchins et al. (2001) , e McCann et al. (2001) apresentaram provas criando incerteza sobre o papel do gene GRB10 em Russell-Silver síndrome. Entre 11 doentes com RSS, Martinez et al. (2001) não encontrou nenhuma evidência molecular para a duplicação de segmento cromossômico 7p11.2-p13. Hannula et al. (2001) estudaram quatro pacientes com UPD7 materna e argumentou que eles poderiam compor uma entidade distinta fenotípica entre os pacientes com síndrome de Silver-Russell com um fenótipo leve. Em um rastreio sistemático com marcadores microssatélites para UPD materna do cromossomo 7 em pacientes com SRS, Hannula et al. (2001) identificaram um paciente com um pequeno segmento de matUPD7 (7q31-qter) e herança biparental do restante do cromossoma. O padrão foi pensado para ser explicado pela recombinação somática no zigoto. O segmento matUPD7 prorrogado por 35 Mb e incluiu o grupo de genes imprinted de PEG1/MEST ( 601.029 ) e COPG2 (604355 ) em 7q32. GRB10 em 7p12-p11.2 foi localizado no interior da região de herança biparental neste caso. Hitchins et al. (2001) usou polimorfismos expressos para determinar o estado de impressão do gene GRB10 em vários tecidos fetais humanos. A expressão a partir do alelo paterno era exclusivo na medula espinhal e predominante no cérebro fetal, enquanto que a expressão de ambos os alelos parentais foi detectado numa vasta gama de outros órgãos e tecidos periféricos. O GRB10 papel que poderia desempenhar na etiologia de RSS envolvendo cromossoma 7 era difícil de prever, tendo em conta o perfil de estampagem do gene. Mais dúvidas sobre o papel da GRB10 em RSS foi lançado pela ausência de mutações detectadas por seqüenciamento em 18 clássico RSS pacientes, onde os principais anormalidades cromossômicas estruturais e matUPD7 já havia sido excluído. McCann et al. (2001) igualmente dúvidas sobre o papel de GRB10 em Silver-Russell síndrome. Utilizando RT-PCR, confirmaram que imprinting GRB10 no cérebro e músculo é isoforma específica, e eles demonstraram ausência de imprinting na cartilagem da placa de crescimento, o tecido mais directamente envolvida no crescimento linear. Assim, consideraram improvável que GRB10 é o gene responsável pela SRS. genes no cromossomo 11 Dado o papel crucial da região 11p15 impresso no controle do crescimento fetal, Gicquel et al. (2005)a hipótese de que a desregulação dos genes em 11p15 podem estar envolvidos no retardamento do crescimento intra-uterino sindrômica. Na região telomérica ICR1 imprinting centro da região 11p15 em vários indivíduos com o quadro clínico típico síndrome de Silver-Russell, eles identificaram uma epimutation (desmetilação). O defeito epigenético foi associado com, e, provavelmente, responsável por, relaxamento de impressão e de expressão bialélico do H19 ( 103.280 ) e downregulation de IGF2 ( 147.470 ). Estas descobertas proporcionam uma nova visão sobre a patogénese da SRS e sugeriram fortemente que a região 11p15 impresso, para além da região de imprinted 7p13-p11.2 e 7q31-qter, está envolvido na SRS. A perda de metilação paterna em indivíduos com SRS pode ter resultado de uma deficiência de aquisição de metilação durante a espermatogénese ou de uma falta de manutenção da metilação após a fertilização. Os cinco indivíduos com SRS que levavam a epimutation teve apenas uma perda parcial de metilação e quatro deles tinham assimetria do corpo. Estes dados sugerem que a perda de metilação ocorreu após a fertilização, e resultou em uma distribuição do mosaico epimutation. O epimutation descrito em indivíduos com SRS porGicquel et al. (2005) é exatamente o oposto de um dos defeitos moleculares responsáveis ​​pela síndrome Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650 ): aproximadamente 10% dos indivíduos com BWS tenho hipermetilação do promotor de H19. O epimutation mais comum em indivíduos com BWS envolve o subdomínio centromérica 11p15 e consiste em perda de metilação do KCNQ1OT1 materna ( 604115 ) alelo. Herança paterna de um nulo KCNQ1OT1 resultados de alelos em retardo do crescimento fetal por 20 a 25%, mas não afeta a expressão de H19 ou IGF2. Um dos cinco indivíduos com a epimutation era gêmea monozigóticos, e seu irmão gêmeo não tinha características clínicas da SRS. Ambos os gémeos tinham uma perda de metilação no domínio telomérica 11p15 em seu DNA de leucócitos e expressão bialélico de H19 em células sanguíneas. No entanto, em fibroblastos da pele, apenas o gêmeo afetado mostrou metilação anormal. Esta observação era consistente com os resultados obtidos a partir de BWS-discordantes gémeos monozigóticos e sugeriu que a presença do defeito epigenético de células de sangue de ambos os resultados a partir de gémeos circulação fetal partilhada. H19 A região diferencialmente metilada (DMR) controla a expressão específica de alelo de ambos o impresso H19 gene supressor de tumor e fator de crescimento IGF2. Hipermetilação do DMR - e, subsequentemente, da região promotora H19 - é uma das principais causas das características clínicas de gigantismo e / ou assimetria visto em Beckwith-Wiedemann ou hemi-hipertrofia isolada. Bliek et al. (2006) relataram uma série de pacientes com hipometilação do locus H19. As principais características clínicas da assimetria e retardo de crescimento foram o oposto do que as observadas em pacientes com hipermetilação da região. Além disso, eles descobriram que a hipometilação do promotor completo de H19 foi associada em 2 dos 3 pacientes com o espectro clínico da síndrome de Silver-Russel. Seguindo-se no trabalho de Gicquel et al. (2005) sobre as mutações epigenéticas na etiologia da SRS, Eggermann et al. (2006) selecionou um grupo de 51 pacientes de SRS para epimutações em ICR1 (a região centro telomérica impressão de 11p15) e KCNQ1OT1 ( 604.115 ) por metilação sensíveis análises de Southern blot. ICR1 desmetilação foi observada em 16 dos 51 pacientes de SRS, correspondendo a uma frequência de aproximadamente 31%. Alterações na metilação do locus KCNQ1OT1 não foram detectados.Combinando esses dados com os de duplicações materna em 11p15, cerca de 35% dos casos estão associados com SRS detectáveis ​​(epi) distúrbios genéticos em 11p15. Eggermann et al. (2006) sugeriram que um envolvimento geral das alterações 11p15 em crescimento retardado pacientes com apenas ligeiras ou sem outras características dismórficas devem ser considerados. SRS e BWS pode ser considerada como duas doenças causadas por opostos (epi) perturbações genéticas da mesma região cromossómica exibindo oposto quadros clínicos. Schonherr et al. (2007) indicou que os defeitos de metilação da região de imprinted 11p15 podem ser detectados em cerca de 30% dos pacientes com SRS. Eles relataram o primeiro paciente com SRS com uma duplicação críptica restrita ao centromérico imprinting centro ICR2 em 11p15. A duplicação herdada da mãe neste paciente incluiu uma região de 0,76-1,0 Mbp e afetou os genes regulados pelo ICR2, entre eles CDKN1C ( 600.856 ) e LIT1 ( 604.115 ). Netchine et al. (2007) selecionados para epimutation 11p15 e mUPD7 em SRS e não-SRS pequenos para a idade gestacional (PIG) ​​para identificar pacientes epigenética-fenotípicas correlações. Dos 127 pacientes PIG estudados, 58 foram diagnosticados com SRS, 37 destes (63,8%), perda parcial exibido de metilação (LOM) do domínio ICR1 11p15 e 3 (5,2%) tiveram mUPD7. Sem anormalidades moleculares foram encontradas no grupo PIG não-SRS. Peso ao nascer, comprimento ao nascer e índice de massa pós-natal corporal (IMC) foram menores no grupo anormal 11p15 SRS (ab-ICR1-SRS) do que no normal 11p15 SRS grupo (-3,4 vs -2,6 pontuação SD (SDS), -4,4 vs -3,4 SDS, e -2,5 vs -1,6 SDS, respectivamente, p inferior a 0,05). Entre os pacientes de SRS, testa proeminente, macrocefalia relativa, assimetria do corpo, e de baixo IMC foram significativamente associados com ICR1 LOM. Todos os pacientes ab-ICR1 SRS-tido pelo menos 4 de 5 critérios do sistema de pontuação. Netchine et al. (2007) concluíram que o epimutation ICR1 11p15 é uma causa, major específico de SRS exibindo falha prosperar. Eles propuseram um sistema de pontuação clínica (incluindo um BMI inferior a -2 SDS), altamente preditiva de 11p15 ICR1 LOM, para o diagnóstico de SRS. Bullman et al. (2008) relataram um paciente com SRS que tinha dissomia mosaico uniparental materna do cromossomo 11 com metilação anormal de ICR2. Análise de MLPA mostrou 12 loci informativos entre cromossomo 11p15.5 para 11q23.3. O isodissomia era o recíproco do mosaico isodissomia paternal observada em pacientes com BWS. Azzi et al. (2009) estudaram o estado de metilação de 5 maternalmente e paternalmente dois loci metilados de uma série de 167 pacientes com distúrbios relacionados com 11p15 crescimento fetal. Sete dos 74 (9,5%), Russell-prata (RSS) pacientes e 16 de 68 (24%) de Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650 ) pacientes apresentaram perda de metilação multilocus (LOM) em outras regiões que não ICR1 e ICR2 11p15, respectivamente. Além disso, mais de dois terços dos multilocus LOM RSS pacientes também tiveram LOM em um segundo locus paternalmente metilado, DLK1/GTL2 IG-DMR. Não há novas funcionalidades clínicas devido a LOM de outros loci foram encontrados, sugerindo um efeito (epi) dominante da LOM 11p15 no fenótipo clínico para esta série de pacientes.Surpreendentemente, 4 pacientes exibido LOM, tanto ICR1 e ICR2 11p15, 3 deles tinha um RSS e um paciente teve um fenótipo BWS. Os autores concluíram que multilocus LOM pode igualmente dizer respeito a pacientes RSS, e que pode envolver tanto LOM paternalmente e maternalmente loci metilados no mesmo paciente. Utilizando PCR baseada em análise de metilação, Peñaherrera et al. (2010) descobriram que 13 (37%) de 35 amostras de sangue de pacientes com SRS mostraram níveis de metilação em ICR1 H19/IGF2 que eram mais do que 2 DP abaixo da média para os controlos. Clinicamente, os pacientes SRS tinha baixo peso ao nascer (menos 2 DP abaixo da média), em relação macrocefalia, e uma maior freqüência do corpo de assimetria em relação aos pacientes SRS sem essas mudanças epigenéticas. Um paciente tinha um neuroblastoma mediastinal. Controlos tinham uma considerável variabilidade na metilação (30 a 47%) em ICR1, que Peñaherrera et al. (2010) observou pode causar alguma ambigüidade em estabelecer cortes claros para o diagnóstico.outros genes Peñaherrera et al. (2010) não encontraram alterações na metilação do KVDMR1 (ver KCNQ1; 607.542 ), PLAGL1 ( 603.044 ), ou PEG10 ( 609.810 ) genes em amostras de sangue de 35 pacientes com SRS. Análise de metilação do genoma inteiro de um subconjunto de 22 pacientes SRS, incluindo 10 que tinham hipometilação em ICR1, não mostrou nenhuma perturbação global em metilação nestes pacientes em comparação com os controles. Estudos de exclusão estudos anteriores mostraram que os indivíduos com uma deleção do 15q26.1-qter , que inclui o factor de crescimento semelhante à insulina I do gene do receptor (IGF1R; 147370 ), pode apresentar algumas características fenotípicas semelhantes às de Russell-Silver síndrome. Abu-Amero et al. (1997) investigaram 33 probandos RSS, com cariótipos normais, e seus pais para a presença de ambas as cópias do gene por análise de IGF1R dosagem de hibridação Southern blot. Todos os 33 probandos tinha duas cópias do gene. Duas importantes regiões funcionais de IGF1R também foram investigados por mutações no DNA através da análise de SSCP; Não foram encontradas mutações. Os pacientes eram da série de casos estudados por Preece et al. (1997) . Genótipo / fenótipo Correlações Binder et al. (2008) comparou o genótipo de 44 pacientes com SRS com o fenótipo endócrino. Epimutações em 11p15 foram encontradas em 19 dos 44, UPD7 em 5, e pequenas aberrações estruturais do braço curto do cromossoma 11, em 2. Dos 44 casos, 18 foram negativos para qualquer defeito genético conhecido (41%). O fenótipo mais grave foi encontrada em crianças com 11p15 SRS. Crianças com UPD7 SRS tinha um comprimento de nascimento significativamente maior do que os sujeitos 11p15 SRS (P menos de 0,004), mas perdeu altura após o parto pontuação SD, enquanto que as crianças com SRS 11p15 não mostrou nenhuma mudança na pontuação altura SD. Houve uma tendência de maior ganho de altura em crianças com UPD7 do que naqueles com epimutation 11p15 sob tratamento com GH (2,5 vs 1,9 altura pontuação SD depois de 3 anos) (P = 0,08). Binder et al.(2008) concluíram que as crianças com SRS e um epimutation 11p15 tem IGFBP3 ( 146.732 ) características excesso e show endócrinas sugerindo IGF1 ( 147.440 ) insensibilidade, enquanto que as crianças com SRS e UPD7 não foram diferentes com relação às características endócrinas não sindrômica de crianças pequenas nascidas PIG. Esta correlação genótipo-fenótipo implicados mecanismos endócrinos divergentes de atraso no crescimento em SRS. Bartholdi et al. (2009) constatou que 106 (53%) de 201 pacientes com suspeita de SRS realmente preencheram os critérios clínicos para o transtorno. A hipometilação no ICR1 no cromossoma 11p15 foi observada em 41 (38,5%) dos 106 pacientes. A maioria dos pacientes mostrou hipometilação de ambos H19 e IGF2, mas 10 mostrou hipometilação selectiva de H19 e 2 mostraram hipometilação selectiva de IGF2. No entanto, os autores notaram que a sonda específica IGF2 mostrou uma maior variação nos controlos em comparação com a sonda de H19. Sete (6,6%) dos 106 pacientes tiveram dissomia uniparental do cromossomo 7. Pacientes portadores epimutações tiveram pontuações mais elevadas do que aqueles com doença dissomia uniparental materna do cromossomo 7 ou aqueles sem defeitos identificados, o que indica que a hipometilação 11p15 foi associada com um fenótipo mais grave, particularmente assimetria do corpo. Nenhuma anomalia genética foi detectada em 54,7% dos pacientes. História Tanner e Ham (1969) sugeriu que "anão de prata" a designação ser reservado para crianças de baixa estatura e baixo peso ao nascer que a assimetria de braços, pernas, corpo ou cabeça, e encurvados dedos quinta. Eles sugeriram que 'anão Russell a designação reservada para a assimetria situação semelhante quando está faltando. Patton (1988) observou que essa distinção não tinha sido geralmente aceite. Veja também: Angehrn et al. (1979) ; Moseley et al. (1966) ; Robichaux et al. (1981) ; Prata (1964) ; Weiss e Garnick (1981) REFERÊNCIAS 1. Abu-Amero, S., Monk, D., Frost, J., Preece, M., Stanier, P., Moore, GE A etiologia genética da síndrome. Silver-Russell J. Med. Genet. 45:. 193-199, 2008 [PubMed: 18156438, citações relacionadas ] [Texto completo: Imprensa HighWire ] 2. 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