Síndrome de Silver-Russell por microduplicação 7p12

Silver-Russell SINDROME; SRS Títulos alternativos; Simbolos RUSSELL-SILVER SINDROME; RSS  Silver-Russell Nanismo HGNC Aprovado Gene Símbolo: RSS Fenótipo RELAÇÕES Gene Localização Fenótipo Fenótipo  NÚMERO MIM 7p11.2 Síndrome de Silver-Russell 180860 Sinopse Clínica TEXTO Um Sinal de numero (#) e USADO COM ESTA entrada, porqué 20 a 60% DOS CASOS de Síndrome de Silver-Russell (SRS) São causadas Pelas Mudanças epigenéticas de hipometilação do DNA nd Região imprinting telomérica Controle (ICR1) não 11p15 cromossomo, envolvendo o H19 ( 103280 ) E IGF2 ( 147.470 ) genes. Cerca de 10% DOS CASOS devido à dissomia São uniparental materna do cromossomo 7 (resumo POR Peñaherrera et al., 2010 ). Descrição Síndrome de Silver-Russell e UMA condição clinicamente heterogênea, caracterizada POR sepultura retardo do Crescimento intra-uterino, Crescimento Pós-natal deficiente, Características craniofaciais, Como hum Rosto triangular e UMA testa larga, assimetria do Corpo, mensagens de Uma variedade Menores De malformações.Como alterações fenotípicas de Expressão Durante uma infância e adolescência, com a Características faciais e assimetria geralmente si tornando Mais sutil com uma idade. Hipometilação in 11p15 cromossoma distai representantes das principais UMA Causas da Doença. Epimutations Oposta, OU SEJA NA MESMA hipermetilação Região los 11p15, São observados in Cerca de 5 a 10% dos Pacientes com Síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS; 130.650 ), Uma Síndrome de sobrecrescimento ( Bartholdi et al, 2009. ). Características Clínicas Síndrome de Silver-Russell (SRS) FOI relatado de forma Independente POR Silver et al. (1953) e Russell (1954) .Silver et al. (1953) descreveram 2 Crianças nao Relacionadas com hemi-hipertrofia congênita, Baixo peso AO Nascer, baixa Estatura, e elevados de gonadotrofinas urinárias. Russell (1954) descreveu 5 Crianças nao Relacionadas com retardo de Crescimento intra-uterino e Características faciais, incluíndo o Rosto in forma triangular, com testa larga e apontou, Queixo Pequeno, com boca larga e UMA fina . Duas Crianças tinham assimetria do Corpo. Embora CADA UM Destes Autores enfatizam diferentes Características fenotípicas, todo o Quadro FOI Mais Tarde identificado Como um "Síndrome da Russell-Silver" ( Patton, 1988 ). Chitayat et al. (1988)descreveu carcinoma hepatocelular in hum Menino de 4 Años de Idade, com Russell-Silver Síndrome. Seu Irmão Teve Baixo peso AO Nascer e clinodactilia bilateral dos Dedos quinto e cresceu lentamente. Nem Irmão mostrou assimetria. Donnai et al. (1989) descreveu invulgarmente sepultura Síndrome de Prata Russell-in 3 Crianças com Deficiência de Crescimento pré e de pós-natal. Price et al. (1999) reavaliaram 57 PACIENTES N º s quais O Diagnóstico de SRS haviam Sido considerados Definitivo OU provável. in particular 50 Pacientes, OS Achados Clínicos cumprido UMA DEFINIÇÃO Muito Ampla de SRS. Notáveis ​​Achados adicionais incluidos camptodactilia generalizada in 11 indivíduos e muitos deles com artrogripose distal. Treze dos 25 Homens estudados necessitaram de Cirurgia genital Pará como condições, incluíndo hipospadia e hérnia inguinal. Graves Problemas de Alimentação foram relatados POR dos 56% pais, e sudorese e palidez foram descritos POR 52% dos pais NAS Primeiras Semanas de Vida. Quatorze dos 38 indivíduos in idade escolar foram consideradas um parágrafo especial Educação, 4 freqüentou uma Escola especial. Uma Análise molecular in 42 Sujeitos identificados dissomia uniparental (UPD ) do cromossoma 7 in 4 Sujeitos. O fenótipo nestes 4 CASOS era geralmente Mais suave do do Que nsa CASOS Não-UPD, com apenas 2 Tendo o dismorfismo facial Clássico. Anderson et al. (2002) conduziram hum Estudo gastrointestinais De Complicações fazer SRS POR . Questionário distribuído POR magia, hum Grupo de Apoio n º OS indivíduos com SRS . Cento Trinta e Cinco Inquéritos preenchidos foram devolvidos, dos quais 65 RELACIONADOS um Crianças com clara SRS Destes, 50 (77%) tinham SINTOMAS gastrointestinais:. Doença do Refluxo gastroesofágico (34%), esofagite (25%), aversão Alimentar (32%), e falha Prosperar (63%) Gronlund et al.(2011) identificou anormalidades oftalmológicas in 17 de 18 Crianças com Síndrome de Silver-Russell . Um visual acuidade fazer Olho Melhor era inferior a 0,1 log fazer Angulo Mínimo de Resolução (Menos de 20/200; cegueira legal) in Crianças, 11 e 11 Crianças tinha Erros de refracção. Anisometropia (Maior Que faça uma dioptria) FOI observada in 3 Crianças. Acuidade estéreo subnormal e Ponto Próximo de Convergência foram encontrados in 2 de 16 Crianças. O comprimento axial total EM Ambos OS Menor Olhos FOI in comparação com A de controlos. De 16 Crianças, 3 tiveram Pequenos discos ópticos, 3 tiveram copo grande:. um disco Relação fazer, e 4 tiveram aumento da tortuosidade dos Vasos da retina . Gronlund et al (2011) recomenda Exame Oftalmológico parágrafo Crianças com SRS. Herança Rimoin (1969) descreveu monozigóticos gêmeos concordantes n o nanismo Prata. No entanto, Nyhan e Sakati (1976) e Samn et al. (1990) descreveu OS gêmeos monozigóticos discordantes parágrafo RSS. Bailey et al. (1995)descreveu trigêmeos, hum dos quais Teve RSS. A era Evidência forte Que elementos e Seu Irmão de trigêmeos foram monozigóticos, o Irmão afetado nao foi. Como Características Clínicas compatíveis com RSS fossa hum peso de Nascimento inferior a 3 DP ABAIXO da Média Pará a idade gestacional e Menor Que QUALQUÉR hum de SEUS Irmãos mesmo de Gestação. A Criança afetada tinha hum perímetro cefálico Pequeno e hum comprimento de Nascimento Curto. Fuleihan et al. (1971) observou três irmãos afetados Entre OS FILHOTES 6 de pais consangüíneos libaneses. Desproporção craniofacial e outras anomalias Menores estavam PRESENTES. A era Mãe Muito Curto. Outra Possível Ocorrência familiar FOI POR observada Prata (citado POR Gareis et al., 1971 ), Que descobriu Que uma Mãe de hum de SEUS CASOS FOI de apenas 59 centímetros De Altura eletrônicos tinha facies triangulares e Quinto Dedos encurvados. Tanner et al. (1975) relatou in hum ESTUDO DE 39 CASOS longitudinais. softwares antigos Dos 61 Irmãos FOI afetada. Os Autores nao encontraram Diferença Entre prata e síndromes Russell. Escobar et al. (1978) relataram afetados meio-Irmão e Irmã e analisadas relatados CASOS Familiares. Duncan et al. (1990) relataram 7 PESSOAS afetadas in Dois 3-Geração de Famílias. Três membros de CADA UMA rasteira Família tinha que Lado Esquerdo do Corpo, quando comparado com o Lado Direito normal.Os Autores Que observaram como folhas Características Clínicas ERAM MAiS fazer Que OS CASOS esporádicos relatados los. Duncan et al. (1990) Constatou Que in 17 Famílias relatadas, varios parentes maternos tinham Expressão Completa UO parcial de Silver-Russell Síndrome. De 197 probandos analisados, 19 % tinham UM OU Mais parentes afetados. Duas Famílias com gêmeos afetados foram Consistentes com Mutação Dominante nova;. Herança autossômica recessiva Possível encontrada FOI in 4 Famílias porqué nao HÁ Transmissão Homem-Homem FOI documentada in 21 Famílias nd literatura OU NAS 2 Famílias relatados POR Duncan et al. (1990) , sugeriram Que uma ligada ao X Herança Dominante e UMA possibilidade. Al-Fifi et al. (1996) relataram 2 Famílias com Transmissão autossômica Dominante aparente de RSS. Em 1 de Família, uma Mae (Altura 140 cm) e hum Filho ea FILHA Dela foram afetados. O pai da Mãe era extremamente Curto e fino comeu o Fim da adolescência, Mas era Tarde de Altura normal (percentil 25) com Rosto triangular, Leve assimetria, orelhas proeminentes eletrônicos. Na Segunda Família , uma Altura da Mãe e peso estavam ABAIXO do Terceiro percentil Pará a idade pingos da Puberdade. Apos uma Puberdade, SUA Altura atingiu o percentil 25, ELA Mas permaneceu fina. Um Filho e FILHA foram pensados ​​parágrafo Ser afetado. Ounap et al . (2004) descreveram duas Irmãs Que preenchiam Critérios OS SRS parágrafo proposto POR Price et al. (1999) . Os pais tinham Características faciais Normais, altura normal, e Crescimento Pós-natal normal. Ounap et al. (2004) afirmou Opaco this O caso era Bem documentado Segunda recorrência familiares de SRS sugerindo Herança autossômica recessiva, SENDO O Outro ¿Qué de 6 Irmãos (5 Homens e 1 Mulher) de Normais primo-Primeiro pais Árabe (Teebi, 1992 ). Na Família relatado POR Ounap et al. (2004) , Bartholdi et al. (2009) identificou hipometilação in 11p15 fazer cromossoma. Bartholdi et al. (2009) relataram tambem UMA outra Família Que tinha 2 Irmãos SRS Associado hipometilação in 11p15. Os Autores postularam mosaicismo de Células germinativas de UMA Marca de metilação incorreta nd ICR1 Durante uma espermatogênese nsa pais. Bartholdi et al. (2009) relatou hum pai e UMA FILHA COM SRS Que Ambos tiveram hipometilação parcial não 11p15 cromossomo, sugerindo um Transmissão vertical. Embora o mecanismo era dificil de explicar, OS Autores Que postularam uma Marca de metilação in Falta nenhum pai nao FOI OU reposto corrigido (Criação de UMA Marca de metilação) Durante uma espermatogênese. As Descobertas temperatura implicações par o Aconselhamento GENÉTICO. Diagnóstico Com. de Base radiografias De 15 Pacientes e Herman et al. (1987) concluiu Que softwares antigos Único achado patognomônico e, não entanto, empreendedorismo como idades DE 2 E 10 Anos, de Maturação tardia, clinodactilia, medio OU distal quinta hipoplasia falangeana, epífises de marfim, e hum pseudoepiphysis Segundo metacarpiano São sugestivos. Price et al. (1999) propos Critérios Diagnósticos parágrafo SRS: (1) peso AO Nascer Igual UO inferior -2 DP uma da mídia, (2) O Crescimento Pós-natal Pobres ABAIXO OU Igual uma -2 DP da mídia não fazer Momento Diagnóstico; (3) Preservação da occipitofrontal Circunferência da Cabeça (OFC), (4) fenótipo Clássico facial;. e (5) assimetria . Price et al (1999) observou ¿Qué alguns Casos Associados dissomia uniparental à (UDP) (Veja ABAIXO) PoDE permanecer SEM SE Diagnóstico Critérios rigorosos São aplicados, os e sugeriu ¿Qué uma Presença De dificuldades de Alimentação PoDE servi particularmente util in Fazer sas hum CASOS Diagnóstico. Citogenética Cromossomo 17, . Ramirez-Duenas et al (1992) observou Síndrome de Russell-Silver sepultura in UMA menina com translocação t (17; 20) (q25; q13). . Nenhuma Evidência de desequilíbrio encontrado FOI O pai apresentou uma translocação equilibrada MESMA . Ramirez-Duenas et al. (1992) questionou si o lugar RSS estabele localizado los CADA 17 OU cromossomo 20 e SE fenótipo do Paciente resultou de QUALQUÉR desmascaramento de heterozigose OU imprinting genômico via dissomia paterna. Midro et al. (1993) encontrou uma idêntico Ponto de interrupção cromossomo 17 (17q25) EM UM Menino de 8 Anos com hum de novo t (1; 17) (q31; q25). e Síndrome de Silver-Russell Em UMA Criança com RSS, . Eggermann et al (1998) relataram UMA herdada do pai heterozigoto supressão do gene do hormônio de codificação somatomamotropina coriônica (CSH1; 150,200 ), Que mapeia uma 17q22-q24. Os Autores observaram Que como supressões de CSH1 SEM consequencias fenotípicas foram relatados, não entanto, hum Papel Pará a Exclusão heterozigótica Neste Caso FOI considerado Possível. Dorr et al.(2001) elaborou hum mapa Físico e Transcrição da Região Crítica parágrafo o Ponto de interrupção de translocação RSS in 17q23-q24. cromossomo 7 Eggerding et al. (1994) observou Que 3 CASOS dissomia uniparental materna de fazer cromossomo 7 (mUPD7) foram relatados in Pacientes com retardo de Crescimento intra-uterino e de pós-natal. Dois Pacientes foram detectados porqué ERAM homozigotos parágrafo UMA Mutação da fibrose cística parágrafo Que apenas uma Mãe era heterozigota (Veja 219.700 ). Um Paciente FOI encontrado porqué estava homozigotos parágrafo UMA Mutação rara COL1A2 ( 120.160,0030 ). Eggerding et al. (1994) relataram UMA Criança do sexo feminino com retardo de Crescimento in Que Os Normais de cromossomos homólogos 7 foram substituídos POR Isocromossomos de 7p e 7q. Estudos moleculares mostraram Que uma Criança 7p isodisomy tinha paterna e materna isodisomy 7q. Fenotipicamente, fácies ELA triangulares, clinodactilia leve, e MEMBRO assimetria. Os Autores sugeriram Que o imprinting PoDE desempenhar hum Papel. Kotzot et al. (1995)investigaram 35 Pacientes com Síndrome QUALQUÉR de Silver-Russel OU retardo de Crescimento primordial e SEUS pais com Marcadores de PCR parágrafo Procurar UPD7. Dissomia materna FOI encontrado in 4 dos 35 Pacientes e incluíndo 3 isodisomy com e heterodisomy COM 1. Os Dados confirmaram a Localização de genes 1 OU MAiS maternalmente impressa Sobre cromossoma 7. Em hum Estudo prospectivo de 33 Pacientes com Síndrome de Russell-Silver esporádica, Preece et al. (1997) Estudou o pai de Origem do cromossomo 7 usando tandem repeat NÚMERO Variável (VNTR) OU Marcadores microssatélites de repetição e identificados 2 Pacientes com UPD materna do cromossomo 7. Como condições era dos probandos clinicamente Leve e simétrica, e nao apresentaram Diferenças Brutas Clínicos de Opaco dos 30 Pacientes com cromossomo 7 Derivados de Ambos OS pais. Eggermann et al. (1997) estudaram 37 Pacientes com Síndrome de Silver-Russell, utilizando Marcadores de repetição los em tandem curtos de cromossomos 2, 7, 9, 14 e 16. Dissomia uniparental fazer cromossomo 7 FOI detectada in 3 doentes do SRS. Em Todos OS CASOS 3, FOI Materna nd Origem. in particular 1 DOS 3 Famílias, isodisomy Completa encontrado FOI, os e nsa OUTROS 2 Famílias, OS Padrões de alélicas foram Consistentes com heterodisomy parcial e Completa , respectivamente. Digitação de repetição em tandem in Curto Pará a dissomia uniparental parágrafo OS cromossomos 2, 9, 14 e 16 SE Normais. de Todos os 3 CASOS COM UPD7 materna Teve Típicas Características Clínicas da SRS, com 2 deles Classificados Como moderadamente graves. Um FOI tratado Com. hormona De Crescimento Humana Com. RESULTADOS Bons. Dupont et ai. (2002) relataram hum Caso de SRS in UMA Criança com UMA aparentemente equilibrada, translocação recíproca materna herdada, t (7; 16) (q21; q24), e heterodisomy Materna n o cromossomo 7. OS microssatélites demonstraram Normais de Uma Herança biparentais fazer cromossomo 16, Mas confirmou heterodisomy materna do cromossomo 7. A Criança apresentou atraso no Crescimento e dismorfismo facial Menor SEM retardo mental.Monk et al. (2002) estimou Que Cerca de 10 % DOS CASOS SRS mostrou dissomia materna uniparentais fazer cromossomo 7. Eles sugerem Que o fenótipo nestes CASOS PoDE Ser devido à perturbação da Expressão do gene, in Impresso oposição AO desmascaramento de hum alelo mutante recessivo. Monk et al. (2002) descreveram 2 Pacientes SRS e 4 probandos com restrição de Crescimento pré e de pós-natal com UMA Série de interrupções citogenéticos de 7p cromossoma, incluíndo duplicações, inversões pericêntricas, e UMA translocação. Nestes CASOS Novos 6, e 3 probandos Anteriormente descritos com duplicações, Monk et al. (2002) mapeou OS Pontos de interrupção usando sondas de Peixes de hum contig de PACs e BACS construidos uma Partir do centrómero Pará 7p14. Eles identificaram de Uma Região de ponto de interrupção Comum Dentro 7p11.2 in de Todos os 9 CASOS, identificar ESSE Intervalo Específico. Eles tambem estudaram O Estado de imprinting genes Dos nd Região 7p14-p11.1 ladeado pelos Pontos de interrupção Mais extremas. Ao examinar 77 Famílias com SRS,Nakabayashi et al. (2002) identificou dois rearranjos cromossômicos Pacientes com de novo envolvendo o Braço Curto do cromossomo 7. Um Paciente Teve hum duplicação parcial e FOI caracterizada citogeneticamente 46, XX, dup (7) (p12p14), EO Outro Paciente tinha UMA inversão paracêntrica e caracterizado FOI 46, XY, inv (7) (p14p21). O Ponto de interrupção duplicação do gene interrompido C7ORF10 ( 609.187 ), e do Ponto de interrupção de inversão mapeado Pará a extremidade 5-prime do gene C7ORF10, possivelmente apenas Dentro fazer intra 1. No entanto, Nakabayashi et al. (2002) sugeriram Que o Ponto de interrupção de inversão PoDE afectar Tanto C7ORF10 e C7ORF11, Uma Vez Que os 2 genes São separados POR Menos de 100 pb. Guettard et al. (2008) relataram hum homem de 35 Anos com mioclonia-distonia ( 159,900 ) e Síndrome de Silver-Russel. ELE desenvolveu SINTOMAS De mioclonia-distonia EAo 17 Anos. Características do SRS incluido retardo de Crescimento intrauterino, Estatura baixa, e dismorfismo facial. marca Ele nao TEM retardo mental. Uma Análise citogenética identificado mosaicismo parágrafo hum Pequeno Anel cromossoma supranumerário 7, Que FOI considerado Improvável Que contribuem par o fenótipo. Análise de microssatélites apontou um alelo paterno Perda faça e materno UPD7 com uma Perda materna impressa de SGCE genes ( 604.149 ) Expressão. RESULTADOS mínimos indicaram UPD7 resultou nd repressão De Ambos alelos do sistema operacional do gene SGCE maternalmente estampado, sugerindo uma Perda da funcao de SGCE Como o mecanismo de Doença los mioclonia-distonia. Guettard et al. (2008) sugeriram Que alguns Pacientes com anomalias citogenéticas SRS e semelhantes podem desenvolver SINTOMAS de mioclonia-distonia. Peñaherrera et al. (2010) descobriram Que 3 de 35 Amostras de Sangue de Pacientes com SRS Teve UPD7 materna. Todos foram altamente metilada não SGCE promotor. cromossomo 1 Van Haelst et al. (2002) relataram hum Paciente com Características fenotípicas da Síndrome de Silver-Russell, Que tinha trissomia 1q32.1-q42.1. Cromossomo X Li et al. (2004) relataram uma criança do sexo feminino com cariótipo de 45, X em amniócitos pré-natal. Após o parto ela foi anotado para ter características consistentes com Russell-Silver síndrome, incluindo uma face triangular com testa proeminente, olhos grandes, nariz fino, hipoplasia malar, lábio superior fino com o canto da boca voltada para baixo, e um queixo pontudo. Corpo marcado assimetria era evidente no nascimento, com o lado esquerdo significativamente menor do que no lado direito. Ela também tinha um dedo para a esquerda diphalangeal quinto. Cultura da pele de fibroblastos e análise mostrou um cariótipo de 45, X, no lado direito e 45, X/46, XX, no lado esquerdo. O caso é outra ilustração da heterogeneidade genética do fenótipo Russell-Silver. Genética Molecular Abu-Amero et al. (2008) apresentou uma revisão da etiologia genética complexa de Silver-Russell síndrome, que envolve principalmente os cromossomos 7 e 11. genes no cromossomo 7 No mouse, e presumivelmente humana o bem, o gene do fator de crescimento de codificação ligada ao receptor de proteína 10 (GRB10; 601.523 ) é impresso.GRB10 proteína se liga ao receptor de insulina (INSR; 147.670 ) e IGF1R através do seu domínio de homologia Src 2 e inibe a actividade de quinase associada tirosina que está envolvido nas actividades de promoção do crescimento da insulina (INS; 176.730 ) e os factores de crescimento semelhante à insulina I (IGF1; 147.440 ) e II (IGF2; 147.470). O rato gene Grb10 está localizado no cromossoma proximal 11. Miyoshi et al. (1998) sugeriu que, no mouse, Grb10 é responsável pelos efeitos impressos do retardo de crescimento pré-natal ou a promoção do crescimento causado pela duplicação materna ou paterna do cromossomo 11 com deficiências proximal recíprocas, respectivamente. Com base na localização do gene humano GRB10 em 7p12-p11.2 e relata que dissomia uniparental materna 7 podem ser responsáveis ​​por Russell-Silver síndrome, Miyoshi et al. (1998) identificaram GRB10 como um gene candidato para a desordem. Joyce et ai. (1999) estimado que aproximadamente 10% dos casos de SRS estão associados com dissomia uniparental materna do cromossoma 7, sugerindo que, pelo menos, um gene no cromossoma estampado 7 está envolvida na patogénese da doença. Eles relataram uma duplicação intersticial proximal 7p invertido em mãe e filha, ambos os quais apresentavam características de SRS, incluindo estatura marcadamente curto, baixo peso ao nascer, assimetria facial, e clinodactilia quinto dedo. Hibridação in situ fluorescente com sondas de YAC activado delineação da região duplicada como 7p13-p12.1. Esta região de 7p proximal é conhecido por ser homólogo a uma região impressa no cromossoma 11 do rato e contém os genes relacionados com o crescimento GRB10, receptores factor de crescimento epidérmico (EGFR; 131.550 ), e insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP1 ; 146.730 ), todos os quais tinham sido sugerido como genes candidatos para SRS. A análise molecular, no caso de Joyce et ai. (1999) mostraram que a duplicação em ambos mãe e filha cobriram uma distância de aproximadamente 10 cM e incluiu GRB10 e IGFBP1, mas não o EGFR. A duplicação de novo na mãe foi mostrado para ser de origem paternal. Para testar a hipótese de que as duplicações submicroscópicas de 7p, seja materna ou paterna de origem, são responsáveis ​​por pelo menos alguns casos de SRS, eles selecionados mais 8 pacientes e encontraram duplicações de qualquer GRB10 ou IGFBP1. Os resultados foram pensados ​​para sugerir que genes marcados não pode estar na base do fenótipo SRS. Joyce et ai. (1999) propôs uma hipótese alternativa para explicar a ocorrência de UPD7 materna em alguns casos de SRS. Sugeriram que SRS pode ser causada pela herança de uma cópia adicional de material cromossómico 7, quer como um resultado de duplicações pequenas ou trissomia sem ser detectado. Eles apontaram que 6 casos de UPD7 materna tinha sido mostrado para ter surgido por trissomia resgate. Eles considerado possível que todos os casos de UPD7 materna surgir desta forma e que uma cópia adicional do gene SRS (s) em uma linha de células não detectado trissômicas é responsável pelo fenótipo. Mosaicismo somático podem ajudar a explicar os padrões de crescimento assimétricas frequentemente vistos em SRS, um mecanismo implicado na hemi-hipertrofia observada em Beckwith-Wiedemann ( 130.650 ). Em um estudo de semelhanças genéticas e fenotípicas entre os pacientes que apresentam dispraxia verbal desenvolvimental (DVD; 602081 ) , Feuk et al. (2006) estudou 7 casos de Russell-Silver síndrome com UPD7 materna. Todos mostraram ausência de uma cópia paterna do FOXP2 ( 605.317 ). Todos haviam marcado atraso na fala e dificuldades na saída de fala, especialmente de articulação. Feuk et al. (2006) considerou digno de nota que enquanto SRS é clinicamente e geneticamente heterogêneas, principalmente apenas os pacientes com UPD7 materno completo (cerca de 10%) DVD exposição. Estes e outros observações sugeriram que a ausência de FOXP2 paterna é a causa de DVD em SRS. Wakeling et al. (2000) estudaram o estado de imprinting IGFBP1 e IGFBP3 (146.732 ), em fetos normais e em pacientes com SRS. Expressão bialélico de ambos os genes foi encontrado no tecido fetal normal e em 2 pacientes SRS com UPD7 e 4 pacientes SRS sem UPD7. Wakeling et al. (2000) concluiu que IGFBP1 e IGFBP3 era improvável de ser envolvido no SRS. Monk et al. (2000) identificou um novo de duplicação de 7p13-p11.2 em uma menina de 5 anos de idade, com traços característicos do SRS. FISH confirmou a presença de uma duplicação em tandem englobando o GRB10, IGFBP1, e IGFBP3 genes, mas não o gene EGFR.Marcadores microssatélites mostraram que a duplicação foi de origem materna. Estes achados forneceram a primeira evidência de que SRS pode resultar de sobre-expressão de um gene expresso maternalmente impresso, em vez de a partir da expressão de um gene ausente paternalmente expressa. O gene GRB10 encontra-se dentro da região duplicada e foi considerado ser um forte candidato, uma vez que é um crescimento conhecido repressor.Monk et al. (2000) demonstraram que o intervalo de genómico GRB10 repetições de forma assíncrona em linfócitos humanos, sugestivos de estampagem. Um adicional de 36 probandos SRS foram investigadas para a duplicação de GRB10, mas nenhum foi encontrado. No entanto, manteve-se possível que GRB10 e / ou outros genes dentro 7p13-p11.2 são responsáveis ​​por alguns casos de SRS. Yoshihashi et al. (2000) realizada análise de mutações do gene GRB10 em 58 pacientes não relacionados com SRS e identificou uma substituição pro95-a-Ser-dentro do domínio N-terminal em 2 dos pacientes. No entanto, Hannula et al. (2001) , Hitchins et al. (2001) , e McCann et al. (2001)apresentou provas de criar incerteza sobre o papel do gene GRB10 em Russell-Silver síndrome. Entre 11 pacientes com RSS, Martinez et al. (2001) não encontrou nenhuma evidência molecular para a duplicação de segmento cromossômico 7p11.2-p13. Hannula et al. (2001) estudaram 4 pacientes com UPD7 materna e argumentou que eles poderiam compor uma entidade distinta fenotípica entre os pacientes com síndrome de Silver-Russell com um fenótipo leve. Em um rastreio sistemático com marcadores microssatélites para UPD materna do cromossomo 7 em pacientes com SRS, Hannula et al. (2001) identificaram um paciente com um pequeno segmento de matUPD7 (7q31-qter) e herança biparental do restante do cromossoma. O padrão foi pensado para ser explicado pela recombinação somática no zigoto. O segmento matUPD7 prorrogado para 35 Mb e incluiu o grupo de genes imprinted de PEG1/MEST ( 601.029 ) e COPG2 ( 604.355 ) em 7q32. GRB10 em 7p12-p11.2 foi localizado no interior da região de herança biparental neste caso. Hitchins et al. (2001) utilizado polimorfismos expressas para determinar o estado de impressão do gene GRB10 em vários tecidos humanos fetais. Expressão do alelo paterno era exclusivo na medula espinal e predominante no cérebro fetal, enquanto a expressão de ambos os alelos parentais foi detectada em uma ampla variedade de outros órgãos e tecidos periféricos. O GRB10 papel que poderia desempenhar na etiologia da RSS envolvendo cromossoma 7 foi difícil de prever, tendo em conta o perfil imprinting do gene. Mais dúvidas sobre o papel da GRB10 em RSS foi lançado pela ausência de mutações detectadas por seqüenciamento em 18 pacientes RSS clássico, onde estruturais graves anormalidades cromossômicas e matUPD7 já havia sido excluídos. McCann et al. (2001) também lançou dúvidas sobre o papel do GRB10 em Silver-Russell síndrome. Usando RT-PCR, confirmaram que o imprinting GRB10 no cérebro e no músculo é isoforma específico, e que demonstrou ausência de estampagem na cartilagem da placa de crescimento, o tecido mais directamente envolvido no crescimento linear. Assim, considerou improvável que GRB10 é o gene responsável pela SRS. genes no cromossomo 11 Dado o papel crucial da região 11p15 impresso no controle do crescimento fetal, Gicquel et al.(2005) a hipótese de que a desregulação dos genes em 11p15 pode estar envolvido em retardo de crescimento intra-uterino sindrômica. Na região telomérica ICR1 imprinting centro da região 11p15 em vários indivíduos com o quadro clínico típico síndrome de Silver-Russell, eles identificaram uma epimutation (desmetilação). O defeito epigenética foi associado com, e, provavelmente, responsável por, relaxamento de imprinting e expressão bialélica de H19 ( 103.280 ) e downregulation de IGF2 ( 147.470 ). Estes achados desde nova percepção da patogénese da SRS e sugeriu fortemente que a região 11p15 impresso, para além da região impressa de 7p13-p11.2 e 7q31-qter, está envolvido na SRS. A perda de metilação paterna em indivíduos com SRS pode ter resultado de uma aquisição deficiente de metilação durante a espermatogénese ou de uma falta de manutenção de metilação após a fertilização.Os 5 indivíduos com SRS que levavam a epimutation teve apenas uma perda parcial de metilação, e 4 deles tinham assimetria do corpo. Estes dados sugerem que a perda de metilação ocorreu após a fertilização e resultou em uma distribuição de mosaico da epimutation. O epimutation descrito em indivíduos com SRS por Gicquel et al. (2005) é exatamente o oposto de um dos defeitos moleculares responsáveis ​​pela síndrome Beckwith-Wiedemann (BWS;130650 ): aproximadamente 10% dos indivíduos com BWS tem hipermetilação do promotor de H19. O epimutation mais comum em indivíduos com BWS envolve o subdomínio centromérica 11p15 e consiste de perda de metilação do KCNQ1OT1 materna ( 604,115 ) alelo. Herança paterna de um nulos KCNQ1OT1 resultados alélicas em retardo do crescimento fetal por 20 a 25%, mas não afeta a expressão de H19 ou IGF2. Um dos 5 indivíduos com o epimutation tinha um irmão gêmeo gêmeos monozigóticos, e sua irmã gêmea não tinha características clínicas da SRS. Ambos os gémeos tinha uma perda de metilação do domínio telomérica 11p15 no seu DNA de leucócitos e de expressão bialélico de H19 em células de sangue. No entanto, em fibroblastos da pele, só o duplo afectado mostrou metilação anormal. Esta observação foi consistente com os resultados obtidos a partir de BWS-discordantes monozigóticos e sugeriu que a presença do defeito epigenética de células de sangue de ambos os resultados gémeos de circulação fetal partilhada. A região H19 diferencialmente metilado (DMR) controla a expressão específica de alelo de ambos o impresso H19 gene supressor de tumor e do fator de crescimento IGF2.Hipermetilação do presente DMR - e, subsequentemente, da região do promotor H19 - é uma causa principal das características clínicas de gigantismo e / ou assimetria visto na Beckwith Wiedemann-ou em hemi-hipertrofia isolado. Bliek et al. (2006) relataram uma série de pacientes com hipometilação do locus H19. As principais características clínicas da assimetria e retardo de crescimento foram o oposto do que as observadas em pacientes com hipermetilação da região. Além disso, eles descobriram que a hipometilação completa do promotor H19 foi associada em 2 de 3 pacientes com o espectro completo clínico de prata-Russell síndrome. No seguimento do trabalho de Gicquel et al. (2005) sobre as mutações epigenéticas na etiologia da SRS, Eggermann et al. (2006)selecionou um grupo de 51 pacientes de SRS para epimutations em ICR1 (região centro de imprinting 11p15 telomérico) e KCNQ1OT1 ( 604.115 ) por metilação sensíveis análises de Southern blot. ICR1 desmetilação foi observado em 16 dos 51 pacientes SRS, correspondendo a uma frequência de aproximadamente 31%. Alterações na metilação no locus KCNQ1OT1 não foram detectados. Combinando esses dados com aqueles em duplicações maternas em 11p15, cerca de 35% dos casos estão associados com SRS detectável (epi) distúrbios genéticos em 11p15. Eggermann et al. (2006) sugeriram que um envolvimento geral de alterações no crescimento 11p15-retardadas pacientes com apenas ligeiras ou sem outras características dismórficas devem ser considerados. SRS e BWS pode ser considerada como 2 doenças causadas por opostas (epi) distúrbios genéticos da mesma região cromossómica visualizar oposto quadros clínicos. Schönherr et al. (2007) afirma que os defeitos de metilação na região impressa de 11p15 pode ser detectada em cerca de 30% dos pacientes com SRS. Eles relataram o primeiro paciente com SRS com uma duplicação enigmática restrita ao centro de imprinting centromérica ICR2 em 11p15.A duplicação de herança materna na paciente incluiu uma região de 0,76-1,0 Mbp e afetou os genes regulados pelo ICR2, entre eles CDKN1C ( 600.856 ) e LIT1 ( 604.115 ). Netchine et al. (2007) selecionados para epimutation 11p15 e mUPD7 no SRS e não-SRS pequenos para a idade gestacional (PIG) ​​pacientes para identificar epigenética-fenotípicas correlações. Dos 127 pacientes PIG estudados, 58 foram diagnosticados com SRS; 37 destes (63,8%) perda exibido parcial de metilação (LOM) do domínio ICR1 11p15, e 3 (5,2%) apresentaram mUPD7. Sem anormalidades moleculares foram encontradas no grupo PIG não-SRS. O peso ao nascer, comprimento ao nascer e índice de massa pós-natal corporal (IMC) foram menores no grupo anormal 11p15 SRS (ab-ICR1-SRS) do que no normal 11p15 SRS grupo (-3,4 vs -2,6 pontuação SD (SDS), -4,4 vs -3,4 SDS, e -2,5 vs -1,6 SDS, respectivamente, p inferior a 0,05). Entre os pacientes de SRS, testa proeminente, macrocefalia relativa, assimetria do corpo, e de baixo IMC foram significativamente associados com ICR1 LOM. Todos os pacientes ab-ICR1-SRS tinha pelo menos 4 dos 5 critérios do sistema de pontuação. Netchine et al. (2007) concluiu que o epimutation ICR1 11p15 é uma causa, major específico de SRS exibindo déficit de crescimento. Propuseram um sistema de pontuação clínica (incluindo um IMC de menos de -2 SDS), altamente preditivo de 11p15 ICR1 LOM, para o diagnóstico de SRS. Bullman et al.(2008) relataram um paciente com SRS que tinha dissomia uniparental materna mosaico do cromossomo 11 com metilação anormal de ICR2. A análise mostrou MLPA 12 loci informativos entre cromossomo 11p15.5 para 11q23.3. O isodisomy era o recíproco da isodisomy mosaico paterna observada em pacientes com BWS. Azzi et al.(2009) estudaram o estado de metilação de 5 maternalmente e 2 loci paternalmente metilados em uma série de 167 pacientes com 11p15 distúrbios relacionados com o crescimento fetal. Sete de 74 (9,5%) Russell-prata (RSS) pacientes e 16 de 68 (24%) de Beckwith-Wiedemann (BWS; 130.650 ) pacientes mostraram perda multilocos de metilação (LOM) em outras regiões do que ICR1 e ICR2 11p15, respectivamente. Além disso, mais de dois terços do multilocos LOM RSS pacientes também tinha LOM a um segundo locus paternalmente metilado, DLK1/GTL2 IG-DMR. Não há novas funcionalidades clínicas devido a LOM de outros locais foram encontrados, sugerindo um efeito (epi) dominante da LOM 11p15 sobre o fenótipo clínico para esta série de pacientes. Surpreendentemente, 4 pacientes exibido LOM, tanto ICR1 e ICR2 11p15, 3 deles tinha um RSS e 1 paciente tinha um fenótipo BWS. Os autores concluíram que multilocus LOM também pode preocupar pacientes RSS, e que pode envolver tanto a LOM paternalmente e maternalmente loci metilados em um mesmo paciente. Usando PCR baseado em análise de metilação, Peñaherrera et al. (2010) descobriram que 13 (37%) de 35 amostras de sangue de pacientes com SRS mostraram níveis de metilação em ICR1 H19/IGF2 que eram mais do que 2 DP abaixo da média para os controlos.Clinicamente, os pacientes SRS teve um menor peso de nascimento (pelo menos 2 DP abaixo da média), relativa macrocefalia, e uma maior freqüência de assimetria do corpo em relação aos pacientes SRS sem essas mudanças epigenéticas. Um paciente teve um neuroblastoma mediastinal. Controlos tinha uma variabilidade considerável na metilação (30 a 47%) com ICR1, que Peñaherrera et al. (2010) observou pode causar uma certa ambiguidade na criação de cortes claros para o diagnóstico. Outros genes Peñaherrera et al. (2010) não encontraram alterações na metilação do KVDMR1 (ver KCNQ1; 607.542 ) e PLAGL1 ( 603.044 ), ou PEG10 ( 609.810 ) genes em amostras de sangue de 35 pacientes com SRS. Análise de metilação do genoma inteiro de um subconjunto de 22 pacientes de SRS, incluindo 10 que tiveram hipometilação em ICR1, não apresentou nenhuma perturbação global em metilação nestes pacientes comparados aos controles. Estudos de exclusão estudos anteriores haviam demonstrado que indivíduos com a deleção de 15q26.1-qter , que inclui o factor de crescimento semelhante à insulina I gene do receptor (IGF1R; 147.370 ), pode apresentar algumas características fenotípicas semelhantes às do Russell-Silver síndrome. Abu-Amero et al. (1997) investigaram 33 probandos RSS, com cariótipos normais, e os seus pais para a presença de ambas as cópias do gene IGF1R por análise de dosagem de hibridação Southern blot. Todos os 33 probandos tinha ambas as cópias do gene. Duas importantes regiões funcionais de IGF1R também foram investigados por mutações no DNA por meio de análise SSCP; foram encontradas mutações. Os pacientes eram da série de casos estudados por Preece et al. (1997) . Genótipo / Fenótipo Correlações Binder et ai. (2008) comparou o genótipo em 44 pacientes com SRS com o fenótipo endócrino. Epimutations em 11p15 foram encontrados em 19 dos 44, UPD7 em 5, e pequenas aberrações estruturais do braço curto do cromossoma 11 em 2. Dos 44 casos, 18 foram negativos para qualquer defeito genético conhecido (41%). O fenótipo mais grave foi encontrada em crianças com 11p15 SRS. Crianças com UPD7 SRS tinha um comprimento de nascimento significativamente maior do que os sujeitos 11p15 SRS (P menor que 0,004), mas perdeu altura pós-parto pontuação SD, enquanto que crianças com SRS 11p15 não mostraram nenhuma mudança na pontuação da altura SD. Houve uma tendência de maior ganho de altura em crianças com UPD7 do que naqueles com epimutation 11p15 sob tratamento com GH (+2,5 vs 1,9 altura pontuação SD depois de 3 anos) (P = 0,08). Binder et al. (2008) concluiu que crianças com SRS e um epimutation 11p15 tem IGFBP3 ( 146.732 ) características em excesso e mostram endócrinas sugerindo IGF1 ( 147.440 ) insensibilidade, enquanto que crianças com SRS e UPD7 não foram diferentes em relação às características endócrinas da não-sindrômica crianças baixas que nasceram PIG. Esta correlação fenótipo-genótipo implicados mecanismos endócrinos divergentes de atraso no crescimento em SRS. Bartholdi et al. (2009) constataram que 106 (53%) dos 201 pacientes com suspeita de SRS realmente preencheram os critérios clínicos para a doença. Hipometilação no ICR1 em 11p15 cromossómicas foi observada em 41 (38,5%) dos 106 pacientes. A maioria dos pacientes mostraram hipometilação de ambos H19 e IGF2, mas mostrou 10 hipometilação selectiva de H19 e 2 mostraram hipometilação selectiva de IGF2. No entanto, os autores notaram que a sonda específica IGF2 mostrou uma ampla variação nos controlos, em comparação com a sonda de H19. Sete (6,6%) dos 106 pacientes tiveram dissomia uniparental do cromossomo 7. Os pacientes que transportam epimutations tinha pontuações mais altas do que aqueles com doença dissomia uniparental materna do cromossoma 7 ou aqueles sem defeitos identificados, o que indica que a hipometilação 11p15 foi associada com um fenótipo mais grave, particularmente corpo assimetria. Nenhuma anomalia genética foi detectada em 54,7% dos pacientes. História Tanner e Ham (1969) sugeriu que "anão de prata" a designação ser reservado para crianças de baixa estatura e baixo peso ao nascer que a assimetria de braços, pernas, corpo ou na cabeça e dedos encurvados quinto. Eles sugeriram que 'anão Russell está a designação ser reservado para a situação semelhante quando assimetria está faltando. Patton (1988) observou que essa distinção não tinha sido geralmente aceite. Veja também: Angehrn et al. (1979) ; Moseley et ai. (1966) ; Robichaux et al. (1981) ; Prata (1964) ; Weiss e Garnick (1981) Referências 1. Abu-Amero, S., Monk, D., Frost, J., Preece, M., Stanier, P., Moore, GE A etiologia genética da síndrome. Silver-Russell J. Med. Genet. 45:. 193-199, 2008 [PubMed: 18156438 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 2. 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