NARCOLEPSIA

O que é narcolepsia
A narcolepsia é uma desordem que ocasiona dificuldade para a pessoa manter-se acordada e pode fazer com que ela subitamente caia no sono durante o dia. Esses "ataques de sono" geralmente ocorrem depois de não ter dormido suficientemente à noite. O padrão incomum de pessoas com narcolepsia podem afetar seu trabalho, estudo e vida social.

Anúncios Google

Os dois tipos principais de sono são de rápido movimento dos olhos (REM) e não-rápido movimento dos olhos (NREM). Durante o sono REM, os olhos movem-se rapidamente apesar das pálpebras estarem fechadas. O sonho ocorre principalmente durante o sono REM, no qual a pessoa é incapaz de mover os músculos. Essa incapacidade temporária de mover previne as pessoas de reagirem fisicamente aos sonhos que estão tendo.

Geralmente quando as pessoas dormem elas têm primeiro o sono NREM e então vão para um período de sono REM. Pessoas com narcolepsia têm padrão de sono diferente. Elas geralmente têm primeiro o sono REM. Em pessoas com narcolepsia a linha que divide estar dormindo e acordado pode ficar turva. Em muitas pessoas com narcolepsia certos aspectos do sono REM ocorrem quando estão acordadas, o que pode causar:
* Súbita perda da força e controle muscular (cataplexia).
* Não ser capaz de mover ou falar enquanto cai no sono ou acordar (paralisia do sono).
* Ter sono vívidos enquanto cai no sono ou acorda (alucinações).

Anúncios Google Dilatador Nasal - Ultrafarma Medicamentos Genéricos. Frete Grátis Acima de R$29,99! -

Causas da narcolepsia

Pesquisas sugerem que a causa da narcolepsia é a falta de um químico do cérebro chamado hipocretina, o qual estimula as células cerebrais e ajuda a promover o estado de vigília. Não se sabe porque há falta de hipocretina em pessoas com narcolepsia. Alguns fatores que podem agir em conjunto para a falta de hipocretina incluem:
* Infecção.
* Perda de certas células cerebrais devido a lesão, toxinas e/ou reação auto-imune.
* Alterações hormonais.
* Estresse

Em cada dez pessoas com narcolepsia e cataplexia, uma tem parente próximo com os mesmos sintomas. Isso sugere que algumas pessoas podem herdar a tendência a desenvolver narcolepsia. 

Sinais e sintomas da narcolepsia

O principal sintoma da narcolepsia é a sonolência durante o dia com ataques de sono. Pessoas com narcolepsia também podem ter um ou mais desses sintomas:
* Perda súbita da controle e força muscular enquanto acordado (cataplexia).
* Incapacidade se mover ou falar ao cair no sono ou acordar (paralisia do sono).
* Sonhos vívido ao dormir ou acordar (alucinações).

Efeitos da narcolepsia

Pessoas com narcolepsia geralmente caem no sono sem aviso em horários inapropriados. Os ataques de sono podem acontecer enquanto dirige, come ou em outras atividades, e podem causar:
* Acidentes e lesões.
* Problemas no trabalho e estudo.
* Memória, capacidade de raciocínio e concentrações prejudicados.
* Problemas sociais.
* Depressão.

Tratamento da narcolepsia

Não há cura para a narcolepsia. Essa condição é para a vida toda e pode ser incapacitante se não houver tratamento. O tratamento da narcolepsia inclui remédios e mudanças no estilo de vida que podem melhorar os sintomas.

ACROMEGALIA -Adenoma pituitário, hormônio de crescimento Secretoras de

Adenoma pituitário, hormônio de crescimento Secretoras de

Títulos alternativos; símbolos

SOMATOTROPINOMA Familiar ISOLADA; FIS  SOMATOTROPINOMA familiar isolado; IFS  SOMATOTROPHINOMA Familiar  Acromegalia DEVIDO A adenoma hipofisário

Outras entidades representadas nesta entrada:

PREDISPOSIÇÃO adenoma hipofisário, incluído; PAP, incluído

Adenoma hipofisário, FAMILIAR ISOLADO, incluído; FIPA, incluído  análogo da somatostatina, resistência, INCLUÍDO

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 11q13.2 Adenoma pituitário, hormônio de crescimento-secretores 102200 AIP 605555 16p13.3 Análogo de somatostatina, a resistência à 102200 SSTR5 182455 20q13.32 Acromegalia 102200 Gnas 139320

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada, porque o crescimento hormônio secretores hipofisários, também conhecidos como somatotropinomas, pode ser causada por uma mutação no receptor de hidrocarboneto aromático interagindo proteína (AIP; 605.555 ). esporádicos de hormônio de crescimento adenomas secretores de lata ser causada por mutações somáticas no gene de activação GNAS1 ( 139,320 ).

Descrição

Adenomas pituitários são neoplasias benignas de monoclonais da glândula pituitária anterior, respondendo por aproximadamente 15% dos tumores intracranianos. O hormônio do crescimento (GH; 139250 ) secretoras de tumores, que clinicamente resultar em acromegalia, compreendem cerca de 20% de todos os tumores da hipófise e são o segundo mais comum tumor hormônio secretor de prolactina pituitária após ( 176,760 )-secretores de tumores ( 600.634 ), que conta para 40 a 45% dos tumores pituitários. Tumores secretores de ACTH, resultando em doença de Cushing ( 219.090 ) e tirotrofina (TSHB; 188.540 ) de tumores secretores são muito menos comuns. Tumores não secretores hipofisários, que representam cerca de 33%, podem causar sintomas devido a efeitos locais de compressão do crescimento tumoral ( Vierimaa et al, 2006. ; . Georgitsi et al, 2007 ; Horvath e Stratakis, 2008 ). Acromegalia é caracterizada por facial grosseira características, mandíbula saliente e das extremidades alargada ( Vierimaa et al., 2006 ). Somatotropinoma familiar isolado (FIS) é definido como a ocorrência de pelo menos 2 casos de acromegalia ou gigantismo em uma família que não apresentam características de síndromes endócrinas. FIS pacientes tendem a ter início cerca de 4 a 10 anos mais cedo do que pacientes com doença esporádica ( Gadelha et al, 1999. ; Horvath e Stratakis, 2008 ). familiar isolado adenoma pituitário (FIPA) e predisposição adenoma hipofisário (PAP) são os termos relativos a famílias em que 2 ou mais indivíduos desenvolvem tumores hipofisários. Dentro de uma família, os tipos de tumores pode ser heterogéneo, com os membros da mesma família com GH secretores, secretores de prolactina, ACTH secretoras de, ou não secretores adenomas, em contraste, algumas famílias são homogénea no que diz respeito ao tipo de tumor. Somatotropinoma familiar isolado refere-se especificamente para tumores secretores de GH e é geralmente associada a um fenótipo de acromegalia. Assim, a FIS é um subconjunto do FIPA ou PAP ( Toledo et al, 2007. ). Familial acromegalia também pode ocorrer em associação com neoplasia endócrina múltipla tipo I (MEN1; 131.100 ), complexo de Carney (CNC1; 160.980 ), e o-McCune Albright syndrome ( 174.800).

Características Clínicas

Levin et ai. (1974) relataram 2 irmãos com acromegalia confirmada por elevados níveis séricos de GH e ocorrência de tumores hipofisários. Ambos também tinham acantose nigricans. Jones et al. (1984) relataram um tio e sobrinho com acromegalia. Os autores consideram MEN tipo I a ser improvável devido à ausência de doença endócrina outro a uma idade avançada. Abbassioun et al. (1986) e McCarthy et ai. (1990) também relataram familiar acromegalia. Pestell et al. (1989) descreveram uma família na qual 5 membros com mais de 3 gerações haviam isolado funcionais adenomas da hipófise. Quatro pacientes tinham acromegalia e 1 tinha galactorreia do excesso de prolactina. Os indivíduos afetados foram relacionados como tio e sobrinho ou tio e sobrinha ou como primos de segundo grau; nenhuma transmissão mãe-filho foi observado e não havia nenhuma consanguinidade. Pestell et al.(1989) propôs a herança autossômica dominante com penetrância reduzida. Os autores consideraram a desordem nesta família para ser distinto de MEN1. links et al. (1993) relatou um pai e filho com acromegalia associada com adenoma hipofisário. O adenoma do filho também foi encontrada a secretar TSH (ver TSHB; 188.540 ) e prolactina.O pai foi falecido no momento do relatório. Gadelha et al. (1999) relataram 2 famílias não relacionadas com acromegalia isolado gigantismo /. Em uma família, 3 de 4 irmãos foram afetados, com idades ao diagnóstico de 19, 21 e 23 anos. Em outra família, 5 de 13 irmãos foram diagnosticados como afetados em 13, 15, 17, 17 e 24 anos de idade. Não havia história de consangüinidade em qualquer família, e os históricos médicos e resultados de laboratório excluídos MEN1 e do complexo de Carney. Verloes et al. (1999) relataram 3 famílias não relacionadas em que 2 membros cada um não tinha acromegalia associados com outras características clínicas da MEN1. Dois dos 6 pacientes também tinha galactorreia devido a secreção de prolactina. A idade de início geralmente era na década de vinte. Após uma revisão das famílias semelhantes que tinham sido publicados, Verloes et al. (1999)concluiu que a doença era uma entidade única e mostrou herança autossômica dominante com penetrância reduzida. Jorge et al. (2001) relataram uma família brasileira com acromegalia devido ao adenoma hipofisário. O proband era uma mulher de 24 anos de idade que se apresentou com dores de cabeça, galactorréia, irregularidades menstruais, e aumento progressivo das mãos e pés. O exame físico revelou evidentes acromegálicos características faciais e acral. Soro de GH ( 139,250 ) e prolactina foram aumentadas. O irmão do probando é apresentado com a idade de 29 anos com uma história de 10 anos de alargamento progressivo das mãos, pés e mandíbula. Hormônio do crescimento e insulin-like growth factor-1 (IGF1; 147.440 ) foram aumentados, mas prolactina era normal.Valores endócrinas eram normais em ambos os pacientes, excluindo síndromes endócrinas. O pai deles tinha características acromegálicos confirmada por fotos da família, ele tinha morrido de uma causa não relacionada com a idade de 40 anos sem avaliação endócrina. A análise molecular dos irmãos excluídos mutações germinativas no MEN1 e GNAS1, GNAI2 ( 139.360 ), e (GHRHR 139191 ) genes. Vierimaa et al. (2006) descreveu uma parentela muito grande no Norte da Finlândia em que várias pessoas tinham adenomas hipofisários, secretores de prolactina tanto ( 176.760 ) (5) ou hormônio de crescimento (4); 2 participantes tiveram um tumor misto secretar dois hormônios. Houve 3 casos claros de acromegalia ou gigantismo. Genealogia poderia ser rastreado até 1700.Vierimaa et al. (2006) postulou que o fenótipo representava uma predisposição hereditária para adenomas da hipófise (PAP) com penetrância muito baixa. A segunda família tinha 2 pessoas em 2 gerações com somatotropinomas. Em comparação com pacientes com tumores hipofisários esporádicos, aqueles com PAP tinham uma idade significativamente mais jovens na época do diagnóstico (24,7 vs 43,6 anos, P = 0,0003), mas não houve diferenças no tamanho do tumor ou distribuição por sexo. Seis dos 15 pacientes diagnosticados com menos de 35 anos de idade (40%) na série baseada na população tinha PAP.

Outros Recursos

Lopez-Velasco et al. (1997) descobriu que a hipertensão estava presente em aproximadamente 43% dos pacientes com acromegalia ativa e em 28% dos pacientes nos quais a acromegalia foi curado. Estudos de outros parâmetros cardíacos funcionais, incluindo os índices cardíacos e ecocardiograma, mostrou que a hipertensão foi independentemente relacionada à morfologia cardíaca e função sistólica e diastólica. Acromegalia foi relacionado com um aumento na massa ventricular esquerda, o volume sistólico, o débito cardíaco, e tempo de relaxamento isovolumétrica, que eram independentes da presença de hipertensão. Nos 5 pacientes nos quais a acromegalia ativa foi tratada com sucesso, massa do ventrículo esquerdo e do ventrículo esquerdo a espessura da parede posterior foram reduzidos um ano mais tarde. Lopez-Velasco et al. (1997) concluiu que assintomáticos morfológicas e funcionais anormalidades cardíacas presentes em pacientes com acromegalia são relacionados a acromegalia e hipertensão arterial, sugerindo a existência de uma miocardiopatia específica acromegálica que podem ser agravados pela coexistência de hipertensão. Entre 25 pacientes com acromegalia não complicados controles e 25 ,Colao et al. (2002) mostram que a pressão arterial de repouso semelhante, enquanto que a freqüência cardíaca em repouso e da pressão arterial sistólica no pico do exercício foram maiores nos pacientes. O índice de massa ventricular esquerda foi maior nos pacientes acromegálicos do que nos controles, 7 pacientes tinham hipertrofia ventricular esquerda. A função diastólica foi semelhante nos 2 grupos. A fração de ejeção em repouso, mas não no pico do exercício, foi significativamente maior nos pacientes comparados com os controles, como conseqüência, as mudanças induzidas pelo exercício na fração de ejeção foi menor nos pacientes que nos controles. Na carótida comum ultra-sonografia, em pacientes jovens com acromegalia tinha aumentado a velocidade de pico diastólica e aumento da espessura íntima mídia. Os autores concluíram que o excesso de curto prazo GH, apesar de causar maior desempenho cardíaco em repouso, reduz o desempenho cardíaco em esforço e prejudica a morfologia vascular. Estes efeitos deletérios do início precoce acromegalia foram melhorados por supressão de níveis de GH/IGF1 durante 6 meses. Parkinson et al. (2001) descobriram que mulheres com acromegalia ativa tinham níveis séricos de IGF1 valores 82 ng / ml menos do que os machos (P menor que 0,02) para um valor GH dado soro. Nas mulheres que receberam estrogênio oral, quer dizer IGF1 no soro para um dado valor GH foi de 130 ng / ml menor do que no sexo masculino (P = 0,01), mas apenas 60 ng / ml menor do que nos restantes 45 fêmeas (NS; P = 0,2). Os autores concluíram que existe uma diferença entre homens e mulheres na relação entre os níveis séricos de GH e IGF-1 em pacientes com acromegalia activa consistente com a resistência de GH em relação observada em fêmeas normais e GH-deficiente, o que pode, em parte, ser mediados por estrogénio.

Gestão Clínica

Barlier et al. (1998) descobriram que gnas-mutante secretores de GH adenomas secretado o hormônio de crescimento significativamente mais em relação ao tamanho do tumor em comparação com adenomas sem mutações gnas. In vitro e estudos in vivo verificou que os adenomas mutantes apresentaram melhor sensibilidade à octreotida; o nadir de GH foi significativamente inferior nas adenomas mutantes em comparação com os adenomas nonmutant (85% de inibição máxima versus 52%). Em 18 doentes tratados com acromegálicos octreotida durante pelo menos 3 meses antes da cirurgia, a percentagem de inibição da hipersecreção de GH foi maior entre aqueles com somáticas gnas-mutantes adenomas em comparação com os adenomas nonmutant (76% vs 47%).Hipersecreção de GH foi controlada em todos os pacientes com gnas-mutantes adenomas durante 2 anos de seguimento pós-operatório, mesmo naqueles em que o tecido tumoral permaneceu após a cirurgia. Em contraste, pacientes com gnas-negativas adenomas não responde tão bem ao tratamento octreótido. Ballare et al. (2001)relatou uma mutação no gene SSTR5 ( 182.455,0001 ), que revogou a ação antiproliferativa de somatostatina e ativado vias mitogênicos em um paciente com acromegalia resistentes ao tratamento com octreotide que carregava uma mutação ativadora gnas (R201C; 139.320,0008 ).

Mapeamento

Thakker et al. (1993) encontraram perda de heterozigose (LOH) para 11q13 do cromossoma em 4 somatotrophinomas decorrentes da não-MEN1 pacientes com acromegalia. Gadelha et al. (1999) encontraram perda de heterozigose do cromossomo 11q13 em todos os adenomas da hipófise isoladas de membros afetados de 2 famílias não relacionadas com acromegalia. Nenhum dos pacientes tinham mutações da linha germinativa no gene MEN1, e uma mutação somática não foi identificado no tecido do tumor a partir de um paciente. Gadelha et al.(1999) concluiu que LOH nestes familiares afetados foi independente da MEN1 mudanças e devido a outro gene supressor de tumor na região 11q13. por análise de ligação de 2 famílias não relacionadas com familiares somatotropinomas isoladas, Gadelha et al. (2000) encontraram ligação com uma região de 8,6 cM no cromossomo 11q13.1--13.3 (pontuação máxima 2-ponto LOD de 3,0 ou mais entre FGF3 ( 164.950 ) e D11S1335). Stratakis e Kirschner (2000) recalculou os escores LOD para 11q utilizando os alelos da linha germinativa relatados porGadelha et al. (2000) , esta análise resultou em escores de 2-ponto de Lod, fortemente positivo, mas não conclusiva.Stratakis e Kirschner (2000) concluiu que LOH em ​​11q13 era provável que seja um sucesso superior ao nível do tecido do tumor. Usando técnicas haplotyping e allelotyping para avaliar a 8 famílias com FIS e 15 somatotropinomas esporádicos, Soares et al. (2005) reduziu o locus candidato para uma região 2,21 Mb no cromossomo 11q13.3. LOH nesta região foi encontrado em todas as famílias, e em 40% dos tumores esporádicos.Três genes candidatos potenciais na região foram sequenciados, mas não foram encontradas mutações. Por todo de nucleotídeo único genotipagem do polimorfismo do genoma (SNP) de uma grande família finlandesa com predisposição adenoma hipofisário, Vierimaa et al. (2006) encontraram ligação no cromossomo 11q12-q13. Os resultados produziram um escore LOD de 7,1, quando combinado com uma segunda família afetado, que dividiu o haplótipo vinculado. Sem mutações foram identificados no gene MEN1, que mapeia a esta região.

Genética Molecular

Mutações germinativas no gene AIP em indivíduos afetados de uma grande família finlandesa com predisposição adenoma hipofisário, Vierimaa et al.(2006) identificaram uma mutação germinativa no gene heterozigoto AIP (Q14X; 605.555,0001 ). Triagem mais identificado esta mutação em 6 dos 45 pacientes de uma coorte de base populacional com acromegalia. Atingidos irmãos italianos foram encontrados para ter uma mutação R304X ( 605.555,0003 ). Perda de heterozigosidade no locus AIP foi detectado em todos os 8 tumores hipofisários analisados, incluindo somatotropinomas os prolactinomas, e de tipo misto tumores. Nos irmãos brasileiros com acromegalia e GH ( 139,250 ) secretores hipofisários relatados por Jorge et al. (2001) , Toledo et al. (2007) identificaram uma mutação heterozigótica no gene AIP ( 605555,0007 ). Um irmão de 41 anos de idade, com a mutação foi clinicamente afetados, mas foi encontrado na imagem para ter um pequeno nódulo não secretores aparentemente pituitária. Um menino de 3 anos com a mutação também não foi afetada, mas era mais jovem que a idade média de início dos sintomas. Em 9 de 460 pacientes da Europa e os EUA com adenomas hipofisários, Georgitsi et al. (2007) identificaram 9 mutações da linha germinativa no gene diferentes AIP (ver, eg, 605555,0004 - 605555,0006 ). Oito pacientes tinham tumores secretores de GH e acromegalia, e um tinha síndrome de Cushing devido a um tumor ACTH-( 219,090 ). Idade ao diagnóstico variou de 8 a 41 anos. Daly et al. (2007) estudaram a freqüência de mutações no gene AIP em uma grande coorte de pacientes com adenoma hipofisário isolado familiar de 9 países diferentes. Setenta e três famílias do FIPA foram identificados, com 156 pacientes com adenoma hipofisário, a coorte FIPA foi dividido igualmente entre as famílias com homogênea e heterogênea expressão tumor. Onze famílias FIPA tinha 10 mutações germinativas AIP; 9 das mutações foram romance. Os tumores foram significativamente maiores (p = 0,0005) e diagnosticado em uma idade mais jovem (p = 0,0006) no AIP-mutação positivo versus negativo mutação assuntos. Embora somatotropinomas predominou entre as famílias com mutações do FIPA AIP, mistos GH / prolactina secretoras de tumores ( 600.634 ) os prolactinomas e os adenomas não secretores também foram encontrados. Aproximadamente 85% da coorte FIPA e 50% das pessoas com somatotropinomas familiares foram negativas para mutações de PAI.Barlier et al. (2007) não identificaram mutações no gene AIP em 107 pacientes europeus com adenomas hipofisários esporádicos, incluindo prolactinomas (49), somatotropinomas (26), tumores secretores de ACTH (2), tumores secretores de TSH (1), e não-funcionantes tumores (29). Um paciente adicional com um somatotropinoma foi encontrado para ter uma mutação germinativa no gene AIP (R22X; 605555,0009 ). Barlier et al. (2007) concluiu que mutações germinativas AIP não são freqüentes em pacientes com adenomas hipofisários esporádicos. Igreja et al.(2010) analisaram o gene AIP em 38 famílias com FIPA, em que pelo menos 2 membros da família tinha adenoma pituitário sem características de MEN1 ( 131,100 ) ou complexos de Carney (ver 160.980 ), e identificou mutações em 11 das famílias, incluindo 3 com grandes deleções. Os autores revisaram as características clínicas destas 38 famílias e 26 famílias previamente relatados ( Leontiou et al., 2008 ), confirmando que pacientes com mutações AIP apresentaram uma menor média de idade no momento do diagnóstico. Igreja et al. (2010) observou que, em geral, as mutações de PAI foram implicados em 20 (31%) dos 64 famílias na sua coorte FIPA. mutações somáticas no gene GNAS1 Thakker et al. (1993) encontraram mutações somáticas no gene GNAS1 em 2 não-MEN1 somatotropinomas, um dos quais também demonstraram perda do alelo do cromossoma 11 (ver, eg, 139320,0009 ).Hayward et ai. (2001) observou que aproximadamente 40% da hormona do crescimento hipofisários adenomas mutações porto somáticas no gene GNAS1. As mutações em arg201 ou glu227 (ver, eg, 139320,0008 e 139320,0010, respectivamente) constitutivamente activar a subunidade alfa de GNAS1.

Patogênese

Shimon e Melmed (1997) analisou os vários eventos moleculares conhecidos na época, que resultam em adenomas da hipófise. Estes eventos incluem mutações cromossômicas precoce (11q13, 13q14 LOH) e, possivelmente, de expressão de protooncogenes hipófise-específicos e / ou fatores de crescimento, incluindo GNAS1, CREB (ver CREB1; 123810 e CREB2; 123.811 ), HST (ver FGF4; 164980 ) e TGF- alfa (ver TGFa; 190.170 ). Subsequentes factores permissivas, permitindo a expansão clonal da célula transformada incluir sinais de hormonas hipotalâmicas receptores, os sinais do factor de crescimento, parácrinos e regulação do ciclo celular desordenada.Lania et al. (1998) descobriram que 8 GH ( 139,250 ) secretoras de adenomas com mutações ativadoras gnas (SPG +) tinham níveis semelhantes de cAMP intracelular, em 10 adenomas secretores de GH sem mutações gnas (SPG).No entanto, farmacológica inibição da fosfodiesterase (PDE, ver 171.885 ) induziu um aumento acentuado no AMPc em todos, mas uma mutação-positivas adenomas (77-2900% de aumento) e um ligeiro aumento de apenas 2 mutação-negativas adenomas. Bloqueio PDE causou um aumento adicional em 3 de 5 mutação-positivas adenomas mas não em tumores negativos. Por medição directa, a actividade PDE foi cerca de 7 vezes maior em mutação positivos adenomas. Mutação-positivas adenomas também teve significativamente maior libertação de GH em comparação com mutação-negativas adenomas (315 vs 82 micro g / poço; P inferior a 0,01). Lania et al.(1998) concluíram que a activação de mutações do gene GS-alfa em adenomas pituitários estão associados com a actividade de PDE aumentada que pode parcialmente neutralizar a activação constitutiva da via dependente de AMPc. Ballare et al. (1998) descobriram que mutações no gene de activação gnas foram associados com a diminuição dos níveis de proteína GS-alfa em GH secretoras de adenomas. O conteúdo Gs alfa-baixo em tumores SPG + não foi devido a uma redução no RNA síntese ou a estabilidade, como os níveis de mRNA Gs-alfa foram semelhantes em tipo selvagem e mutantes tecidos. Os autores concluíram que não é a remoção acelerada de mutante Gs-alfa, o que pode representar um mecanismo adicional da resposta realimentação para a activação constitutiva de cAMP sinalização em tumores pituitários com mutações no gene Gs-alfa. Barlier et al. (1999)descobriram que adenomas somatotrofo com mutações gnas (SPG +) havia diminuição da expressão do gene Gs-alfa em comparação com gnas-negativos (SPG) tumores, sugerindo a existência de um feedback negativo da proteína oncogênica sobre seu próprio mRNA. Em contraste, Gi2-alfa (GNAI2; 139.360 ), PIT1 (POU1F1; 173.110 ), e mRNAs de GH não foi significativamente diferente entre os 2 grupos. Houve uma correlação positiva entre octreotida induzida por inibição da secreção de GH e da expressão de SSTR2 ( 182,452 ) do mRNA, embora a expressão do gene SSTR2 não diferiu entre gsp + e SPG-adenomas. SSTR2 expressão gênica foi significativamente correlacionada com a Gi2-alfa e PIT1 e Gs-alfa expressão de mRNA foi positivamente correlacionada com a de Gi2-alfa e PIT1. Os autores concluíram que há uma desregulação concertada da expressão destes genes, os quais estão envolvidos na actividade secretora, em ambas as categorias de adenomas. Persani et al. (2001) descobriram que pituitária normal e GSP-adenomas secretores de GH mostrou atividades semelhantes PDE, enquanto SPG + tumores demonstraram 7-dobra níveis mais elevados PDE. Em SPG + tumores, o aumento da actividade deveu-se principalmente isobutil-metil-xantina-sensível fosfodiesterase-4 e para isobutil-metil-xantina-insensíveis isoformas.Por RT-PCR semiquantitativa, todas as transcrições fosfodiesterase-4 foram expressos na pituitária normal e tumoral. No entanto, os níveis de fosfodiesterase-4C ( 600.128 ) e-4D ( 600.129 ) mRNAs foram significativamente maiores no gsp + do que na GSP-adenomas secretores de GH e normais hipófise. Expressão da tiróide específica isobutil-metil-xantina-insensível fosfodiesterase-8B ( 603,390 ) estava ausente na pituitária normal, mas detectável em quase todos os adenomas que segregam GH-e superior em gsp + (P inferior a 0,02). Os autores concluíram que a sobre-regulação de PDEs é um mecanismo para neutralizar a activação constitutiva da produção de AMPc e pode ter um impacto significativo sobre a expressão fenotípica de mutações gsp, tais como as taxas de secreção de GH ou crescimento do tumor. em 6 dos 14 escassamente granulada humana somatotrofo adenomas, Asa et al.(2007) identificaram mutação somática do codão 49 (H49L ou H49R) do gene do receptor da hormona de crescimento (GHR; 600,946 ) dentro de um extracelular rico em cisteína tipo imunoglobulina loop. Em estudos in vitro funcionais com coelho mutante GHr mostrou que 49 mutações do códon prejudicada processamento de receptor, ativação e ligação do GH. Mutante GHR retida dentro grânulos citoplasmáticos no retículo endoplasmático, e não houve resistência relativa do GHR mutante para a activação de sinalização intracelular por GH. Assim, mutante GHr mostrou sensibilidade ineficazes de GH ambiente e carecia de feedback negativo sobre a produção de GH e de crescimento, sugerindo um outro mecanismo patogénico para um subgrupo de adenomas pituitários somatotrofo. Asa et al. (2007) observou que os resultados foram significativos para o tratamento, em que a ruptura de auto-regulação de GH por uma mutação GHR em adenomas escassamente granulado torna antagonismo GHR uma opção mais adequada terapêutica do que o antagonismo de GH, uma vez que a primeira seria menos provável de ser associado com tratamento induzida por activação do tumor. Em estudos de acromegálicos com níveis anormalmente elevados de GH ( 139,250 ), et al Boguszewski. (1997) avaliaram a proporção de circulação não-22-kD isoformas de GH e encontrou a proporção era razoavelmente constante em diferentes amostras a partir do mesmo paciente, independentemente do nível de GH. Uma ampla variação de valores foi observada entre acromegálicos, tanto antes (14 a 51%) e após a cirurgia (8 a 62%). A proporção de isoformas não-22-kD de GH foi aumentada em pacientes não tratados, em comparação com os controlos (26,6 vs 17,4%, P inferior a 0,01), e os valores correlacionados significativamente o tamanho do tumor, média de 24 horas a concentração de GH, PRL soro, e água extracelular. Eles concluíram que acromegálicos têm um aumento da proporção de circulação não-22-kD isoformas de GH. Embora os valores são relativamente constantes em diferentes amostras de um indivíduo, um largo espectro pode ser observado entre os pacientes. Esta variabilidade sugerido para Boguszewski et al. (1997) de que diferentes adenomas pituitários secretar isoformas de GH em quantidades variáveis. A observação de que uma maior proporção de não-22-kD isoformas de GH está presente em pacientes não é verdadeiramente curados após a cirurgia sugeriu aos autores que a avaliação da não-22-kD isoformas de GH pode ser útil no seguimento de pacientes com acromegalia.

História

Chahal et al. (2011) identificou a mutação arg304-para-ter no gene AIP ( 605555,0003 ) em DNA extraído a partir dos dentes de um paciente irlandês com gigantismo que viviam 1761-1783. Esqueleto Este paciente havia sido examinado por Harvey Cushing, que identificou uma fossa pituitária alargada e atribuiu seu gigantismo de um adenoma pituitário. Chahal et al. (2011) também identificaram esta mutação em 4 contemporâneos norte famílias irlandesas que se apresentaram com gigantismo, acromegalia, prolactinoma ou e teve o mesmo haplótipo. Usando a teoria coalescente, Chahal et al. (2011) inferiram que essas pessoas compartilharam um ancestral comum que viveu há cerca de 57-66 gerações anteriores. O esqueleto do paciente (Charles Byrne, conhecido como "O gigante irlandês"; Bergland, 1965 ) está exposto no Museu Hunterian do Colégio Real de Cirurgiões em Londres, perto do esqueleto de Caroline Crachami (veja 210730 ).

Referências

1. Abbassioun, K., Fatourehchi, V., Amirjamshidi, A., Meibodi, NA familiar acromegalia com adenoma hipofisário: relato de três irmãos afetados J. Neurosurg. 64:. 510-512, 1986 [PubMed: 3950729 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 2. Asa, SL, DiGiovanni, R., Jiang, J., Ward, ML, Loesch, K., Yamada, S., Sano, T., Yoshimoto, K., Frank, SJ, Ezzat, S. Um receptor de hormônio de crescimento mutação prejudica autofeedback de hormônio de crescimento sinalização em tumores hipofisários. Res do cancro. 67:. 7505-7511, 2007 [PubMed: 17671221, citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 3. Ballare, E., Mantovani, S., Lania, A., Di Blasio, AM, Vallar, L., Spada, A. mutações ativadora do gene GS-alfa estão associados a níveis baixos de GS-alfa da proteína em hormona do crescimento -secretores tumores. J. Clin. Endocr. Metab. 83: 4386-4390, 1998. [PubMed: 9851782 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 4. Ballare, E., Persani, L., Lania, AG, Filopanti, M., Giammona, E., Corbetta, S., Mantovani, S., Arosio, M., Beck-Peccoz, P., Faglia, G. , Spada, A. A mutação do tipo de somatostatina do receptor 5 em um paciente acromegálica resistentes ao tratamento análogo da somatostatina. J. Clin. Endocr. Metab. 86: 3809-3814, 2001. [PubMed: 11502816 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 5. Barlier, A., Gunz, G., Zamora, AJ, Morange-Ramos, I., Figarella-Branger, D., Dufour, H., Enjalbert, A., Jaquet, P. Pronostic (sic) e as conseqüências terapêuticas de Gs-alfa mutações em adenomas somatotrófico. J.Clin. Endocr. Metab. 83: 1604-1610, 1998. [PubMed: 9589663 , citações relacionadas ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 6. Barlier, A., Pellegrini-Bouiller, I., Gunz, G., Zamora, AJ, Jaquet, P., Enjalbert, A. Impacto de oncogene gsp sobre a expressão de genes que codificam para Gs-alfa, de Pit-1, Gi2 -alfa, receptor de somatostatina e 2 em adenomas humanos somatotrofo:. envolvimento na sensibilidade octreotida J. Clin. Endocr.Metab. 84: 2759-2765, 1999. [PubMed: 10443675 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ,Pubget ] 7. Barlier, A., Vanbellinghen, J.-F., Daly, AF, Silvy, M., Jaffrain-Rea, M.-L., Trouillas, J., Tamagno, G., Cazabat, L., Bours, V ., Brue, T., Enjalbert, A., Beckers, A. As mutações no gene do receptor de aril hidrocarboneto proteína interagindo não são altamente prevalente entre indivíduos com adenomas hipofisários esporádicos. J. Clin. Endocr. Metab. 92:. 1952-1955, 2007 [PubMed: 17299063 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 8. Bergland, Richard M. Novas informações sobre o gigante irlandês. J. Neurosurg. 23:. 265-269, 1965[PubMed: 5320367 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 9. Boguszewski, CL, Johannsson, G., Bengtsson, B.-A., Johansson, A., Carlsson, B., Carlsson, LMS circulantes de hormônios isoformas não-22 quilodalton de crescimento em homens acromegálicos antes e após cirurgia transesfenoidal. J. Clin. Endocr. Metab. 82:. 1516-1521, 1997 [PubMed: 9141543 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 10. Chahal, HS, Stals, K., Unterlander, M., Balding, DJ, Thomas, MG, Kumar, AV, Besser, GM, Atkinson, AB, Morrison, PJ, Howlett, TA, Levy, MJ, Orme, SM, Akker, SA, Abel, RL, Grossman, AB, Burger, J., Ellard, S., Korbonits, M. mutação AIP em adenomas no século 18 e hoje. New Eng. J. Med. Chem. 364:. 43-50, 2011[PubMed: 21208107 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 11. Colao, A., Spinelli, L., Cuocolo, A., Spiezia, S., Pivonello, R., Di Somma, C., Bonaduce, D., Salvatore, M., Lombardi, G. conseqüências cardiovasculares do início de início excesso de hormônio de crescimento.J. Clin. Endocr. Metab. 87:. 3097-3104, 2002 [PubMed: 12107207 , citações relacionadas ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 12. Daly, AF, Vanbellinghen, J.-F., Khoo, SK, Jaffrain-Rea, M.-L., Naves, LA, Guitelman, MA, Murat, A., Emy, P., Gimenez-Roqueplo, A. -P, Tamburrano, G., Raverot, G., Barlier, A., e 32 outros.. arilo hidrocarbonetos receptor interagem-mutações da proteína do gene em familiares isoladas adenomas pituitários:. análise em 73 famílias J. Clin. Endocr. Metab. 92:. 1891-1896, 2007 [PubMed: 17244780 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 13. Gadelha, MR, Prezant, TR, Une, KN, Glick, RP, Moskal, SF, II, Vaisman, M., Melmed, S., Kineman, RD, Frohman, LA Perda de heterozigosidade em 11q13 do cromossomo em duas famílias com acromegalia / gigantismo é independente da presença de mutações do neoplasia endócrina múltipla tipo I gene. J.Clin. Endocr. Metab. 84: 249-256, 1999. [PubMed: 9920092 , citações relacionadas ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 14. Gadelha, MR, Une, KN, Rohde, K., Vaisman, M., Kineman, RD, Frohman, LA Isolado somatotropinomas familiares: o estabelecimento de ligação no cromossomo 11q13.1-11q13.3 e evidência de um locus potencial segundo no cromossomo 2p16-12. J. Clin. Endocr. Metab. 85: 707-714, 2000. [PubMed: 10690880, citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 15. Georgitsi, M., Raitila, A., Karhu, A., Tuppurainen, K., Makinen, MJ, Vierimaa, O., Paschke, R., Saeger, W., van der Luijt, RB, Sane, T., Robledo, M., De Menis, E., Weil, RJ, Wasik, A., Zielinski, G., Lucewicz, O., Lubinski, J., Launonen, V., Vahteristo, P., Aaltonen, LA diagnóstico molecular de predisposição adenoma pituitário causada por arilo de hidrocarbonetos receptor interagem-mutações da proteína do gene.Proc. Nat. Acad. Sci. 104:. 4101-4105, 2007 [PubMed: 17360484 , citações relacionadas ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 16. Hayward, BE, Barlier, A., Korbonits, M., Grossman, AB, Jacquet, P., Enjalbert, A., Bonthron, DT Imprinting do gene G (s)-alfa GNAS1 na patogénese da acromegalia. J. Clin. Invest. 107:. R31-R36, 2001 [PubMed:11254676 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Journal of Clinical Investigation , Pubget ] 17. Horvath, A., STRATAKIS, CA genética clínica e molecular da acromegalia: MEN1, complexo de Carney, síndrome de McCune-Albright, defeitos familiares acromegalia e genéticas em tumores esporádicos.Rev. Endocr. Metab. Disord. 9: 1-11, 2008. [PubMed: 18200440 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Springer , Pubget ] 18. Igreja, S., Chahal, HS, King, P., Bolger, GB, Srirangalingam, U., Guasti, L., Chapple, JP, Trivellin, G., Gueorguiev, M., Guegan, K., Stals, K ., Khoo, B., Kumar, AV, Ellard, S., Grossman, AB, Korbonits, M., International Consortium FIPA. Caracterização do receptor de hidrocarboneto aromático interação de proteínas (AIP) mutações em familiares isolados famílias adenoma hipofisário. Hum. Mutat. 31:. 950-960, 2010 [PubMed: 20506337 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 19. Jones, MK, Evans, PJ, Jones, IR, Thomas, JP familiar acromegalia. Clin. Endocr. 20:. 355-358, 1984 [PubMed:6723082 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 20. Jorge, BH, Agarwal, SK, Lando, VS, Salvatori, R., Barbero, RR, Abelin, N., Levine, MA, Marx, SJ, Toledo, SPAEstudo da neoplasia endócrina múltipla tipo 1, o crescimento do hormônio liberador receptor hormonal, Gs-alfa, e alfa-Gi2 genes em acromegalia familiar isolada. J. Clin. Endocr. Metab. 86: 542-544, 2001. [PubMed: 11158006 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 21. Lania, A., Persani, L., Ballare, E., Mantovani, S., Losa, M., Spada, A. constitutivamente activa Gs-alfa está associada com um aumento da actividade de fosfodiesterase em hormona de crescimento humana secretoras de adenomas. J . Clin. Endocr. Metab. 83: 1624-1628, 1998. [PubMed: 9589667 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 22. Leontiou, CA, Gueorguiev, M., van der Spuy, J., Quinton, R., Lolli, F., Hassan, S., Chahal, HS, Igreja, SC, Jordan, S., Rowe, J., Stolbrink , M., Christian, HC, e outros 23. O papel do gene da proteína aril hidrocarboneto receptor interagindo em familiares e esporádicos adenomas da hipófise. J. Clin.Endocr. Metab. 93:. 2390-2401, 2008 [PubMed: 18381572 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 23. Levin, SR, Hafeldt, FD, Becker, N., Wilson, CB, Seymour, R., Forsham, PH Hypersomatotropism e acantose nigricans em dois irmãos. Arch. Intern. Med. 134:. 365-367, 1974 [PubMed: 4843205 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 24. Links, TP, Monkelbaan, JF, Dullaart, RPF, van Haeften, TW do hormônio de crescimento, subunidade alfa e tireotrofina cosecreting-adenoma hipofisário na configuração familiar de tumor na hipófise.Acta Endocr. 129:. 516-518, 1993 [PubMed: 8109184 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press, Pubget ] 25. Lopez-Velasco, R., Escobar-Morreale, HF, Vega, B., Villa, E., Sancho, JM, Moya-Mur, JL, Garcia-Robles, R. O envolvimento cardíaco na acromegalia: miocardiopatia específica ou conseqüência de sistêmica hipertensão? J. Clin. Endocr. Metab. 82:. 1047-1053, 1997 [PubMed: 9100571 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 26. McCarthy, MI, Noonan, K., Wass, JAH, Monson, JP familiar acromegalia: estudos em três famílias. Clin.Endocr. 32: 719-728, 1990. [PubMed: 2200621 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 27. Parkinson, C., Ryder, WDJ, Trainer, PJ, Os Sensus Acromegalia Estudo de Grupo. A relação entre os níveis séricos de GH e soro IGF-I na acromegalia é gênero específico. J. Clin. Endocr. Metab. 86: 5240-5244, 2001. [PubMed: 11701684 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 28. Persani, L., Borgato, S., Lania, A., Filopanti, M., Mantovani, G., Conti, M., Spada, A. relevantes cAMP fosfodiesterase específica isoformas em pituitária humana: efeito da Gs-alfa mutações . J. Clin. Endocr.Metab. 86: 3795-3800, 2001. [PubMed: 11502813 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ,Pubget ] 29. Pestell, RG, Alford, FP, Best, JD familiar acromegalia. Acta Endocr. 121:. 286-289, 1989 [PubMed: 2773624 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 30. Shimon, I., Melmed, S. base genética de doenças endócrinas. Patogênese do tumor da hipófise. J. Clin.Endocr. Metab. 82:. 1675-1681, 1997 [PubMed: 9177361 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 31. Soares, BS, Eguchi, K., Frohman, LA mapa de deleção tumoral em 11q13 do cromossoma em oito famílias com somatotropinoma familiar isolada e em 15 somatotropinomas esporádicos. J. Clin.Endocr. Metab. 90:. 6580-6587, 2005 [PubMed: 16189251 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 32. Stratakis, CA, Kirschner, LS Isolado somatotropinomas familiares: faz o mapa da doença para 11q13 ou 2p16? J. Clin. Endocr. Metab. 85:. Apenas 4920, 2000 [PubMed: 11134164 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 33. Thakker, RV, Pook, MA, Wooding, C., Daniele, M., Scanarini, M., Clayton, RN Associação dos somatotrophinomas com perda de alelos no cromossomo 11 e com mutações gsp. J. Clin. Invest. 91:. 2815-2821, 1993 [PubMed: 8514889 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Journal of Clinical Investigation ,Pubget ] 34. Toledo, RA, Lourenço, DM, Jr., Liberman, B., Cunha-Neto, MBC, Cavalcanti, MG, Moysés, CB, Toledo, SPA, Dahia, PLM mutação germinativa no gene do receptor de aril hidrocarboneto proteína interagindo em somatotropinoma familiar . J. Clin. Endocr. Metab. 92:. 1934-1937, 2007 [PubMed: 17341560 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 35. Verloes, A., Stevenaert, A., Teh, BT, Petrossians, P., Beckers, A. familiar acromegalia: relato de caso e revisão da literatura Pituitária 1:. 273-277, 1999 [PubMed: 11081208 e citações relacionados ] [Texto Completo: Springer , Pubget ] 36. Vierimaa, O., Georgitsi, M., Lehtonen, R., Vahteristo, P., Kokko, A., Raitila, A., Tuppurainen, K., Ebeling, TML, Salmela, PI, Paschke, R., Gündoğdu, S., De Menis, E., Makinen, MJ, Launonen, V., Karhu, A., Aaltonen, LA . Pituitária predisposição adenoma causada por mutações no gene AIP Ciência 312: 1228-1230, 2006.[PubMed: 16728643 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ]