Acidúria Orótico

Orotato DEFICIÊNCIA E fosforibosiltransferase OROTIDYLIC Descarboxilase  OPRT E ODC DEFICIÊNCIA  pirofosforilase OROTIDYLIC E OROTIDYLIC Descarboxilase DEFICIÊNCIA  Uridina MonoPhosphate SINTASE DEFICIÊNCIA  DEFICIÊNCIA SINTASE UMP  Umps DEFICIÊNCIA

Acidúria orótico SEM anemia megaloblástica, incluído; OAWA, incluído

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque acidúria orótico pode ser causada por mutação heterozigótica composto no gene Umps ( 613,891 ), que codifica uma enzima bifuncional com descarboxilase fosforibosiltransferase (OPRT) e orotidylic orotato (ODC) actividade, no cromossoma 3q13.

Descrição

Acidúria Orótico é uma doença autossômica recessiva rara, caracterizada por anemia megaloblástica e cristalúria ácido orótico que é freqüentemente associada com algum grau de retardo físico e mental. Esses recursos respondem à terapia apropriada de substituição pirimidina, ea maioria dos casos parecem ter um bom prognóstico. Uma minoria dos casos têm características adicionais, malformações congênitas e em particular do sistema imune, o que pode afetar adversamente esse prognóstico (resumo por Webster et al., 2001 ). Bailey (2009) relataram que a esse tempo, 2 casos de acidúria orótico sem anemia megaloblástica (OAWA) haviam sido notificados.

Características Clínicas

As características fenotípicas da acidúria orótico são anemia megaloblástica que não responde a vitamina B12 e ácido fólico, hipocrômica, microcítica eritrócitos circulantes que persistem com a administração de ferro ou piridoxina, grandes quantidades de ácido orótico na urina, e correção da anemia e redução orótico ácido excreção quando o ácido uridylic e ácido cytidylic são administrados ( Huguley et al., 1959 ). Fallon et al. (1964) estudaram exaustivamente os heterozigotos na família descrita pela primeira vez ( Huguley et al., 1959 ). Uma segunda família foi descoberto na Nova Zelândia e um terceiro no Texas ( Haggard e Lockhart, 1965 ). No último paciente, obstrução urinária foi produzido pela excreção urinária elevada de ácido orótico. Rogers et al. (1968) descreveu um outro caso, da Carolina do Norte. Girot et al. (1983) afirmou que somente 9 casos haviam sido notificados; eles acrescentaram mais 2, a SIBS com um defeito na imunidade celular. Imunidade humoral foi normal. Infecções graves foram relatados em alguns pacientes, 1 morreu de varicela e outro de meningite. Os pacientes relataram porGirot et al. (1983) eram senegaleses ea geração de primos de primeiro grau. Becroft et al. (1984) questionou a conclusão do Girot et al. (1983) que imunodeficiência pode ser uma característica essencial de acidúria orótico. Eles forneceram o acompanhamento do paciente sobreviver a mais longa, com 21 anos, tratados com uridina a partir da idade de 17 meses ( Becroft et al., 1969 ). Nos anos posteriores a sua dose de uridina tinha sido de 3 g / d com a boca e ele estava em boa saúde e tinha emprego regular. Não houve evidência de imunodeficiência foi encontrada com ou sem terapia uridina.

Diagnóstico

Rogers e Porter (1968) desenvolveram um teste de triagem para acidúria orótico que é eficaz na detecção de homozigotos ou heterozigotos tanto.

Características bioquímicas

Orótico acidúria Duas funções enzimáticas são defeituosas nesta desordem: orotate fosforibosiltransferase (OPRT; CE 2.4.2.10 ) descarboxilase e OMP (ODC; CE 4.1.1.23 ), que catalisam as 2 últimas etapas na biossíntese de uridina monofosfato ( Fallon et al, 1964. ). Estes 2 enzimas estão presentes em um único polipéptido, de modo que há uma única enzima bifuncional (Umps) (resumo por Bailey, 2009 ). Digno et al. (1974) concluíram que a mutação que causa acidúria orótico é estrutural porque orotidine-5-primeiro--fosfato descarboxilase a partir de células homozigotas era anormalmente termolábil e mostrou eletroforética anormalidade. Winkler e Suttle (1988) não encontrou nenhuma diminuição na quantidade de mRNA UMP sintase e não diferença detectável no tamanho do mRNA UMP sintase a partir de células cultivadas deficientes na actividade da enzima (que variou de 2 a 7% do normal). Análise do ARNm por hibridação com uma quase sintase UMP ADNc de comprimento completo, seguido por digestão com nuclease S1 não mostrou nenhuma alteração na estrutura do mRNA. O mRNA parece codificar para uma enzima mutante que tem reduzido a estabilidade ou alterados propriedades cinéticas. Sugerido Tipo II orótico Acidúria Fox et al. (1969) identificaram um caso de acidúria orótico em que apenas enzima 1, orotidine-5-prime-fosfato descarboxilase (ODC), foi proposto para ser defeituoso. Herança recessiva foi apoiada por atividade enzimática intermediária ou excreção urinária de ácido orótico na mãe do paciente e seu irmão e, provavelmente, pai. Orotidine-5-prime-pirofosforilase (também conhecido como orotato fosforibosiltransferase, OPRT) A actividade foi aumentada. Este caso foi classificado como tipo II orótico acidúria ( Fox et al., 1973 ). Fox et al. (1973) fornecido seguimento sobre este paciente. Ao longo de um período de 3 anos com uridina terapia, de células vermelhas do OPRT, que foi elevada normal na primeira determinação, diminuiu para um nível de cerca de 2% do normal.Bailey (2009) mostrou que a razão de saídas urinários de orotidine para orotato fornece um meio de testes de formas particulares de defeito enzimático, e descobriu que experimentais urinário orotate / orotidine (OA / OR) valores no paciente de Fox et al. (1969) estavam em desacordo com o espectro do produto esperado para um defeito selectiva em ODC. No entanto, a proporção foi em concordância satisfatória para o tipo I defect. Dado que as razões de enzimas dosadas não ser coerente, que este tipo de caso aparente II era "indistinguível" de um tipo que eu caso diagnosticado pela mesma equipe, que nenhum relatório de confirmação havia sido encontrado nos quarenta anos desde o relatório inicial, e de que o OA urinária / ou valores não indica um defeito seletivo em ODC, Bailey (2009) concluiu que a evidência para uma categoria separada para este caso era inseguro. Acidúria Orótico Sem anemia megaloblástica Bailey (2009) observou que 2 casos de acidúria orótico sem anemia megaloblástica (OAWA) haviam sido notificados. Eles observaram que no tipo I casos, a proporção de OA urinária / OU foi maior do que 10, enquanto que nos pacientes OAWA era aproximadamente igual a 1. Este é o espectro do produto esperado de um defeito em ODC. Esta forma é a única que parece ter uma Umps qualitativamente diferentes.Bailey (2009) sugeriram que, nestes casos, os Umps é suficientemente activa para aliviar a anemia potencial.

Citogenética

Bensen et al. (1989) descreveram a ocorrência de acidúria orótico hereditária em uma família carregando uma inversão do cromossoma 4 pericêntrica. Bensen et al. (1991) descreveram 2 gravidezes em uma mulher de 25 anos, cujo hereditária acidúria orótico foi administrada no pré-natal com a suplementação de uridina. A primeira gestação resultou em uma criança com anomalias congênitas múltiplas e um cariótipo bizarro. O proposita foi encontrado para ser portador de uma de novo 11; 22 translocação e uma inversão do cromossoma pericêntrica 4.Subsequentemente, vários transportadores de acidúria orótico nesta família foram identificados com o cromossoma 4 invertido. A segunda gravidez resultou em um homem normal com um cromossoma 4 invertido.

Genética de Populações

Webster et ai. (2001) afirmou que sabia de apenas 15 casos de acidúria orótico, dos quais 14 haviam sido estabelecidos pela medição directa da Umps.

Gestão Clínica

Girot et al. (1983) observou que a terapia de substituição com uridina conduz geralmente a uma remissão clínica e hematológica e redução da excreção urinária de ácido orótico.

Genética Molecular

Suchi et al. (1997) detectado heterozigocidade composto para as mutações no gene Umps ( 613891,0001 -613891,0002 ) em um paciente japonesa com acidúria orótico, que foi originalmente descrito por Morishita et ai.(1986) . A expressão de cDNAs humanos Umps contendo estas mutações em Escherichia coli e auxotróficas pirimidina em baculovírus recombinantes infectadas células Sf21 demonstrado uma actividade diminuída presumivelmente associado com as acumulações urinário ácido orótico substrato observados in vivo.

Modelo Animal

Orotato é um constituinte normal de leite de bovino e é produzido no úbere. Robinson et ai. (1983) demonstraram heterozigoto para a deficiência desta enzima em muitas vacas da raça Holstein-Friesian, descendente do que foi chamado de 'América Cow Brood favorita "( Shanks et al., 1984 ), e postulou que homozigotia pode ser responsável pela perda fetal . Vacas heterozigotas mostram acidúria orótico durante a lactação, bem como acidemia orótico e concentrações de orotato no leite que são de 4 a 12 vezes o normal ( Shanks et al., 1984 ). Longevidade e produção de leite não são afetados. Homozigotos gado são natimortos ou morrem logo após o nascimento. Harden e Robinson (1987) informou sobre novas descobertas em bovinos heterozigotos para deficiência UMP sintase.Deficiência de UMP sintase (DUMPS) em bovinos resulta em morte embrionária precoce dos homozigotos.Schwenger et al. (1993) demonstraram uma transição C-para-T que convertido codão 405 de CGA (arg) para TGA (stop). A perda de um local Aval permitido o desenvolvimento de um teste de ADN directa, a qual foi aplicada a 102 animais. Concordância completa entre DUMPS ea presença da mutação pontual em animais heterozigóticos foi observada.

Veja também:

Iinuma et al. (1975) ; Jones (1980) ; Kelley (1983) ; Smith (1965) ; Tubergen et al. (1969)

Referências

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▸ Colaboradores: Ada Hamosh - actualização: 2011/05/02 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/04 ▸ Editar História: alopez: 2011/09/15