Dermopatia RESTRITIVA, LETHAL

Características Clínicas

Em 2 sibships Hutterite de diferentes subdivisões endogâmicas ('Leut', ou demo) e em um menonita parentela,Lowry et al. (1985) descreveram uma desordem única fatal. As principais manifestações foram retardo de crescimento intra-uterino grave, contraturas congênitas, ea pele tensa que foi facilmente erodido. A pele foi elaborada com força sobre o rosto causando um nariz estreito e apertado, a boca pequena, mobilidade mandibular limitada, e ectrópio (em 1). Não malformações de órgãos foram encontrados. Histologicamente, a pele mostrou hiperqueratose. Lowry et al. (1985) postularam que o defeito primário representa um displasia da pele e apresentou um 'pedigree de causas' (prazo de Hans Gruneberg) ou 'gráfico patogénese' (prazo de Lowry et ai.) respeitantes todas as características da desordem de volta para um gene mutante através de defeito que básico. Witt et ai. (1986)relataram uma condição semelhante em irmão e irmã nascida a partir de gravidezes consecutivas. Ambos tinham a pele rígida e fortemente aderente em associação com contraturas generalizadas, fácies incomum, hipoplasia pulmonar anormal, placenta e cordão umbilical curto. Ambos morreram logo após o nascimento. Holbrook et al.(1987) eram aparentemente de opinião de que este é o distúrbio mesma que a descrita na entrada 226.730 : aplasia cutânea congênita com estenose pilórico. Embora gastrointestinal atresia não estava presente nesses casos, este recurso não está sempre presente, que foi encontrada em 1 paciente relatado por Carmi et al. (1982) e estava ausente na sib. Holbrook et al. (1987) indicaram que um terceiro bebê afetado tivesse nascido na família originalmente relatado por Witt et al. (1986) . Mok et al. (1990) relataram 3 casos; 1 foi em uma criança de pais consangüíneos paquistanesas. Van Hoestenberghe et al. (1990) descreveu um lactente afectada com dentes neonatais e de sobrevivência para a idade de 4 meses. Verloes et al. (1992) descreveram 3 não relacionadas afetadas natimortos, cada um com pais consangüíneos. Dois deles eram de origem argelina e um turco. Os achados clínicos incluem um apertado, a pele fina e translúcida que rasgou espontaneamente em pregas de flexão, artrogripose múltipla congênita (que incluiu a articulação temporomandibular) e fontanelas ampliadas, face típica, e displasia de clavículas e ossos longos. Lenz e Meschede (1993) encontrou em os alemães literatura 2 casos com manifestações típicas deste transtorno. Antoine (1929) chamado "atrofia da pele generalizada congênita," essa condição e Wepler (1938) descreveu como uma "pele generalizada hipoplasia. Happle et al. (1992) observou dermopatia restritiva em 2 irmãos. O irmão primogênito morreu 4 dias após o nascimento. Ele mostrou descamação generalizada, contraturas articulares marcados, e hipoplasia facial. Proeminentes luz achados microscópicos foram hyperorthokeratosis misturados com paraqueratose e ausência de fibras elásticas na derme um desbaste. Electron exame microscópico da epiderme mostrou ausência de filamentos de queratina e uma forma globular anormal dos grânulos querato. A gravidez seguinte resultou no nascimento de um menino prematuro que morreu dentro de 2 horas. Na vigésima semana de idade gestacional, as amostras fetais da biópsia não revelou qualquer anormalidade à microscopia de luz ou de elétrons. Assim, a viabilidade de diagnóstico pré-natal deve ser considerada com muita cautela.Hoffmann et al. (1993) relataram 2 casos não relacionados. Um morreu menos 5 dias de idade, o segundo menos 2 meses de idade. Hamel et ai. (1992) relataram 2 sucessivamente crianças do sexo masculino nascidos com este distúrbio. Após o nascimento do primeiro filho afetado, que morreu depois de 4 dias, um diagnóstico pré-natal foi realizado na segunda gravidez, a 19,5 semanas, 5 biópsias de pele fetal de várias partes do corpo foram obtidos e investigados por microscopia óptica e eletrônica. Sem anormalidades morfológicas pôde ser detectado. A gravidez foi monitorado por ultra-som e continuou sem intercorrências até que, em 29 semanas, polidrâmnio desenvolvidos e os movimentos fetais desapareceu abruptamente. O bebê nasceu em posição pélvica em 29,5 semanas e teve dermopatia restritiva típica. Ele morreu após 1 hora. Assim, a biópsia da pele não é um meio confiável de diagnóstico pré-natal. Paige et al. (1992) encontrou muitos mortos e fibroblastos na derme degenerando em exame ultra-estrutural, e demonstrou seu fraco crescimento in vitro. Estudos de colagénio a partir de uma amostra de pele mostraram um aumento marcado no maduros ligações cruzadas, indicando uma diminuição no volume de colagénio da pele. Paige et al. (1992) sugeriram que os resultados indicam uma desordem primária de fibroblastos.Dean et al. (1993) relataram os achados clínicos e histológicos em 2 irmãos que morreram de dermopatia restritiva no período neonatal. Fibroblastos exibida expressão aumentada do alfa-1 ( 192,968 ) e alfa-dois ( 192974 ) subunidades de integrina, que são responsáveis ​​pela ligação do colagénio. Uma vez que as integrinas podem desempenhar um papel importante na diferenciação de tecidos, os resultados foram pensados ​​para apoiar a hipótese de que dermopatia restritiva é um distúrbio de diferenciação da pele. Mau et al. (1997) descreveu um menino afetado de pais consangüíneos e revistos 30 casos anteriores. Sillevis Smitt et al. (1998) relataram 12 casos de dermopatia restritiva visto durante um período de 8 anos pela Força Tarefa Holandesa em Genodermatology.Na maioria dessas crianças as características foram a prematuridade, expressão facial fixa, micrognatia, boca na posição 'O', a pele rígida e tensa com erosões e denudations, e múltiplas contraturas articulares. A aorta ascendente ampla e dextrocardia estavam presentes em pacientes individuais.

Genética Molecular

Em 2 de 9 fetos com dermopatia restritiva, Navarro et al. (2004) identificaram mutações heterozigotas de splicing do gene LMNA, resultando na perda parcial ou completa do exão 11 ( 150330,0036 e 150330,0022 , respectivamente). Nos outros 7 pacientes, identificaram uma inserção 1-bp heterozigótica, resultando em um codão de paragem prematuro no gene ZMPSTE24 ( 606480,0003 ). Este metaloproteinase está envolvido especificamente no processamento pós-traducional de lamina A precursor. Em todos os pacientes portadores de uma mutação ZMPSTE24, a perda de expressão de lamina A, bem como padrões anormais de tamanhos e formas nucleares e mislocalization de lamina proteínas associadas foi observada. Navarro et al. (2004) concluíram que uma via comum patogenético, envolvendo defeitos da lamina nuclear e matriz, está envolvido na dermopatia restritiva. Navarro et al. (2005) descreveram 7 pacientes previamente relatados e 3 novos pacientes com dermopatia restritiva que eram heterozigotos ou homozigotos composto por ZMPSTE24 mutações. Em todos os casos houve completa ausência de ambos ZMPSTE24 e madura lamina A, associado com prelamin Uma acumulação. Os autores concluíram que dermopatia restritiva ou é um primário ou um laminopathy secundária, causada por mutações dominantes De novo adicionam LMNA ou, mais freqüentemente, recessivo nulos ZMPSTE24 mutações. A acumulação de prelamin comprimento truncado ou normal A é, por conseguinte, uma característica comum em fisiopatológico recessiva e dominante dermopatia restritiva. Moulson et al. (2003) sugeriram que o gene que codifica a proteína de transporte de ácidos graxos-4 (SLC27A4; 604194 ) é um gene candidato para dermopatia restritivas, devido aos achados em uma mutação fenotipicamente idêntico no rato chamado 'rugas' (wrfr). Moulson et ai. (2005) descartou SLC27A4 como candidato e, posteriormente, eles identificaram homozigotos ou heterozigotos composto mutações no gene ZMPSTE24 ( 606480,0001 ; 606480,0007 ; 606.480,0008 ) em pacientes com dermopatia restritiva letal.Todas as mutações resultou em prematura truncamento e falta de uma proteína funcional. Cultura de células e tecidos de indivíduos afetados mostrou acúmulo de lamin tóxico inalterado A e agregados de lamina A em núcleos, sugerindo que os desordem resulta de defeito de processamento de lamin A. Em uma criança do sexo feminino com dermopatia restritiva letal, nasceu para pais aborígenes de Taiwan a partir do tribo mesma, mas não conhecido por ser consanguíneo, Chen et ai. (2009) identificou homozigotia para uma mutação sem sentido no gene ZMPSTE24 (606480,0006 ). A criança, que morreu em 3 horas de vida devido à insuficiência respiratória, não teve mutação no gene LMNA. Os pais não afetados e ambos os avós eram heterozigotos para a mutação ZMPSTE24, uma irmã mais velha não afetado herdar a mutação. Um achado incomum observado no pré-natal da criança afetada foi espontânea separação de membrana completa corioamniótica em uma gestação de 31 semanas.

Genética de Populações

Li (2010) identificaram uma mutação homozigótica no gene ZMPSTE24 (1085dupT; 606.480,0001 ) em uma menina infantil com dermopatia restritiva. Ela nasceu de pais mexicanos menonitas que imigraram para o Canadá.A mãe relatou várias mortes neonatais em sua família. Li (2010) postulou que uma vez que esta família era de origem menonita, pode representar uma mutação fundadora neste grupo. No entanto, Miner (2010) observou queMoulson et al. (2005) já havia identificado uma mutação diferente truncando no gene ZMPSTE24 (54dupT;606.480,0007 ) como causando dermopatia restritiva em 2 famílias menonitas relacionados da Pensilvânia, sugerindo heterogeneidade alélica mesmo dentro desta população isolada.

Veja também:

Toriello (1986)

Referências

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