McCune-Albright SÍNDROME - MAS

ALBRIGHT SÍNDROME Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque este fenótipo está associado embrionário postzygotic mutações ativadoras somáticas no gene GNAS1 ( 139.320 ). Descrição De activação ou de ganho de função-GNAS1 mutações em pacientes com o síndrome de McCune-Albright estão presentes no estado de mosaico, resultante de uma mutação somática postzygotic aparecendo no início do curso de desenvolvimento, que produz uma população monoclonal de células mutantes nos tecidos afectados variadamente.O estado nonmosaic para a maioria das mutações de activação é presumivelmente letal para o embrião. A desordem é caracterizada clinicamente pela tríade clássica de displasia fibrosa poliostótica (POFD), café-au-lait pigmentação da pele, e puberdade precoce periférica. No entanto, a doença é clinicamente heterogêneos e podem incluir várias anomalias endocrinológicas, tais como tireotoxicose, gigantismo pituitário e síndrome de Cushing (219.080 ) ( Lumbroso et al., 2004 ). Características Clínicas Este distúrbio é chamado de McCune-Albright ou síndrome de Albright simplesmente, mas não deve ser confundido com pseudo ( 103.580 ), que inclui uma constelação de características chamadas osteodistrofia hereditária de Albright (AHO). As características predominantes de MAS ocorrer em 3 domínios: o esqueleto ósseo, a pele, e do sistema endócrino. Em todos os sistemas de 3, a extensão da anormalidade e, no caso de o sistema endócrino, a natureza da anormalidade, são altamente variáveis ​​de caso para caso, dependendo dos tecidos específicos envolvidos no mosaicismo e do grau de envolvimento. esquelético Nenhum osso é poupado. Existe uma forte tendência para assimetria. Envolvimento do crânio e ossos da face pode ser surpreendente, e no caso de estes ossos também, a assimetria é a regra. Fratura patológica ou deformidade óssea, podem apresentar manifestações e pseudartrose ocorre com freqüência. Surdez e cegueira pode resultar de impacto do processo de ósseo no forames craniana. Deformidade pastor vigarista do fêmur proximal é particularmente característica do envolvimento ósseo.(As lesões ósseas de neurofibromatose são geralmente menos extensa do que são aqueles em displasia fibrosa poliostótica, mas pode ser difícil distinguir em razão radiológicos sozinho.) hipofosfatêmica osteomalácia (raquitismo dos ') tem sido observada em alguns casos de displasia fibrosa poliostótica. Dent e Gertner (1976)sugeriram que este pode representar uma situação comparável à dos raquitismo tumor que está associado a tumores mesenquimais e regride quando o tumor é removido. McArthur et al. (1979) descreveu 4 pacientes com síndrome de Albright, hipofosfatemia, e inapropriadamente baixo reabsorção tubular renal de fosfato. Três dos pacientes tinham evidência radiológica de raquitismo. Eles postularam que uma substância elaborada pelo osso displásico interferiu com fosfato de reabsorção no túbulo renal. Kaplan et ai. (1988) relataram o caso de uma mulher 31-year-old com este transtorno em quem lesões ósseas progrediu rapidamente durante a gravidez. Um estudo destas lesões mostrou a presença de estrogénio e de progesterona em células osteogénicas. Quer receptores de estrogénio são únicos para a síndrome de McCune-Albright ou, alternativamente, uma propriedade de quaisquer células ósseas activado, desdiferenciado, ou neoplásica não é clara. Viljoen et al. (1988) descreveu um homem severamente afetados, cerca de 30 anos, com hiperostose craniofacial maciça. Eles levantaram a questão de saber se isso representa o fim grave da escala de displasia fibrosa poliostótica, ou se é uma entidade distinta. Parece provável que esta era uma expressão grave de displasia fibrosa poliostótica (síndrome de McCune-Albright).McKusick (1988) estudaram um paciente com hiperostose craniofacial grave que tinha outros recursos mais característicos de displasia fibrosa poliostótica, incluindo café-au-lait pigmentação , que estava ausente no caso deViljoen et al. (1988) ; este paciente foi encontrado mais tarde por Schwindinger et al. (1992) para ter uma mutação no gene GNAS1 ( 139320,0009 ). Há outros casos definitivos de pacientes com muito grave envolvimento craniofacial ( Nager et al, 1982. ; Nager e Holliday, 1984 ). Essa também é evidente desde a inspeção das descrições na monografia clássica de Albright e Reifenstein (1948) . Por exemplo, eles produziram uma imagem (sua Figura 145) de um esqueleto pensado por von Recklinghausen (1891) para representar a hiperparatiroidismo (osteíte fibrosa generalisata de von Recklinghausen). Que esta era grave Albright displasia fibrosa poliostótica foi sugerido por deformidade do pastor vigarista do fêmur e do bojo assimétrica da área occipital do crânio. Taconis (1988)relataram 2 casos de transformação osteosarcomatous, 1 no crânio de um de 25 anos de idade homem e 1 no osso ilíaca de um homem de 38 anos de idade. Taconis (1988) referiu que a incidência de malignidade das lesões ósseas pode ser menor do que o previamente descrito. A transformação maligna ocorre em ambos doença monostótica e poliostótica mas é mais comum, sob a forma deste último. Embora a terapia de radiação é muitas vezes uma causa incitar, isto não era o caso em qualquer um destes pacientes, que não receberam terapia de radiação. Candeliere et al. (1995) relatou um menino de 7 anos com síndrome de McCune-Albright, em quem eles identificaram altos níveis de expressão de FOS ( 164.810 ) oncogene em lesões ósseas. O aumento da expressão do oncogene FOS foi presumivelmente uma conseqüência do aumento da atividade adenilato ciclase e pode ter sido importante na patogênese das lesões ósseas. A análise genética identificou a mutação R201H no gene GNAS1 ( 139.320,0013 ).Pele O envolvimento da pele é constituída predominantemente por grandes café-au-lait spots com margens irregulares, dando-lhes um "costa do Maine" configuração em oposição ao mais regularmente delineado "costa da Califórnia" manchas café-au-lait de neurofibromatose ( 162.200 ). Tal como as lesões ósseas, as lesões pigmentares da pele pode ser limitada predominantemente para um lado e parar bruscamente na linha média. A nuca é um site comumente envolvidos. (As manchas café-au-lait de neurofibromatose são, na maior parte menores, mais regular, e mais uniformemente distribuídas, e são acompanhados por sardas axilares e geralmente por tumores de pele).Endócrino O recurso endocrinológicos líder é a puberdade precoce, que ocorre em mais da metade dos casos do sexo feminino. A menstruação pode ocorrer nos primeiros meses de vida. A puberdade precoce tem sido relatada também em homens com esta síndrome; biópsia testicular revelou todo o processo da espermatogênese com espermatozóides maduros em pacientes tão jovens quanto 6 anos ( Bento, 1966 ; . Giovannelli et al, 1978 ).Provavelmente a segunda endocrinopatia mais comum é o hipertireoidismo ( Lichtenstein e Jaffe, 1942 ; Hamilton e Maloof, 1973 ). Secreção excessiva de hormônio do crescimento (GH1; 139250 ) com o gigantismo, hiperadrenocorticismo com síndrome de Cushing, e ginecomastia foram observados. Em casos específicos, tem sido demonstrado que a síndrome de Cushing é devido à mudança do multinodular nas glândulas supra-renais eo hipertiroidismo para bócio tóxico multinodular ( Hamilton e Maloof, 1973 ). Falconer et al. (1942) relataram gigantismo pituitário em associação com síndrome de McCune-Albright. Errado (1992) afirmou que viu este paciente, um menino nascido em Nottingham em 1930, em 1954, o paciente ainda estava vivo, embora gravemente incapacitados por doença óssea, em final dos anos 1960 com a idade de quase 40. Premawardhana et al. (1992)descreveu uma mulher de 26 anos de idade, com acromegalia devido a um adenoma pituitário que desenvolveu hipotireoidismo secundário e hipoadrenalismo, em um cenário de síndrome de McCune-Albright. Cremonini et al.(1992) descreveu a acromegalia e hiperprolactinemia devido a adenoma pituitário em uma mulher de 35 anos de idade, com McCune-Albright síndrome. Malchoff et al. (1994) relatou uma mulher de 27 anos com síndrome de McCune-Albright, que teve um curso clínico incomum. Ela apresentou na idade de 3 anos com sangramento vaginal, teve o desenvolvimento da mama na idade de 4 anos, e teve um segundo episódio de sangramento vaginal com a idade de 5 anos 7 meses. Ela não tinha lesões cutâneas pigmentares, e 2 conjuntos de radiografias do tórax, pélvis, crânio e ossos longos foram normais. Ela foi tratada durante 24 meses com acetato de medroxiprogesterona, e precocidade resolvido. Ela progrediu normalmente através da puberdade, começando com a idade de 10 anos, e tinha ciclos menstruais, começando com a idade de 12 anos. Aos 25 anos, ela deu à luz uma filha normal. A radiografia de tórax na idade de 27 anos após o traumatismo menor identificada uma única lesão de displasia fibrosa na sétima costela esquerda. Radiografias de outros ossos foram normais. Estudos do gene GNAS1 mostrou uma mutação R201H. Tinschert et al. (1999) relataram um homem de 37 anos com síndrome de McCune-Albright causando gigantismo e displasia fibrosa com hipersecreção de hormônio de crescimento e prolactina ( 176.760 ), sem evidência de tumor na hipófise. O paciente teve uma mutação R201H que variou de 0% na mucosa bucal, sangue e melanócitos de pele para 45% em uma seção de congelados da concha nasal média. Coutant et al. (2001)relatou um menino de 3,8 anos com síndrome de McCune-Albright associada com o alargamento anormal dos testículos pré-púberes e não precocidade sexual. Outros testes endócrinos mostrou excessiva secreção de GH e hipersecreção adrenal moderada andrógeno. Estes resultados foram consistentes com a ocorrência de uma mutação de activação do gene GNAS1 principalmente expressos em células de Sertoli e fracamente expresso ou ausente em células de Leydig. Anormal pré-púberes alargamento testicular estende o espectro clínico da MAS, sugerindo que a determinação de soro de inibina B (veja 147290 ) e hormônio anti-Mülleriano ( 600.957 ) deve ser considerada em meninos com esta síndrome. Análise de seqüência de DNA de tecidos ósseos e do testículo detectada a mutação R201H. Akintoye et al. (2002) estimou a prevalência de excesso de GH em MAS, caracterizou as manifestações clínicas e endócrino, e descreveu a resposta ao tratamento. Doze pacientes (21%) tiveram excesso de GH, com base em caso de falha para suprimir GH sérica no teste de tolerância à glicose por via oral. Déficits de visão e audição foram mais comuns em pacientes com excesso de GH (33%) do que naqueles sem (4%). Pacientes com história de puberdade precoce e excesso de GH, que haviam atingido a maturidade esquelética alcançado altura adulta normal, apesar de uma história da fusão epifisária precoce. Todos os 9 pacientes testados tiveram um aumento no soro de GH após TRH ( 613,879 ), 11 de 12 (92%) tinham hiperprolactinemia, e todos os 8 testado tinha detectáveis ​​ou elevada nighttime níveis de GH. Adenoma pituitário foi encontrada em 4 de 12 (33%) pacientes. Excesso de GH é comum em MAS e resulta em um fenótipo clínico distinto caracterizada por baixa estatura inapropriadamente normal, a capacidade de resposta TRH, prolactina ( 176.760 ) cosecretion, pequenas ou ausentes tumores da hipófise, uma resposta consistente, mas inadequada ao tratamento com cabergolina, e uma resposta intermediária ao longo -agindo octreotide. Laven et al. (2001) apresentou a primeira avaliação longitudinal da disfunção ovariana em um paciente adulto com síndrome de McCune-Albright. O relatório forneceu evidências de disfunção ovárica persistente autonomia unilateral durante a vida adulta no início de síndrome de McCune-Albright não é compatível com fertilidade normal. Laven et al. (2004) apresentou um caso de um paciente MAS adulto com atividade ovariana persistente unilateral autônoma cuja função ovariana e endometrial foi restaurado pela remoção do ovário afetado. Obuobie et al. (2001) estudaram o hormônio do crescimento GH e insulin-like I (IGF-1; 147440 ) perfis em um paciente com diagnóstico confirmado de síndrome de McCune-Albright e hipersecreção de GH ao longo de uma gravidez bem sucedida e período pós-parto. Pré-gestação, o IGF nível I foi 60,6 nmol / L (normal, 18,0-43,1) eo perfil diurno GH medido utilizando o ensaio A foi 9,6-14,0 mU / L. Na gestação 13 semanas de houve um declínio de IGF-I a 33,9 nmol / L e no perfil diurno GH (ensaio A) para 5,4-6,8 mU / L. Às 24 semanas, IGF-I havia subido para 51,6 nmol / L. Às 36 semanas, IGF-I ainda estava elevada em 56,6 nmol / L, com um perfil de GH durante o dia de 16,6-17,7 mU / L usando ensaio de A. Em 12 semanas pós-parto, o perfil de GH durante o dia com o teste B foi 5,6-8,6 mU / L . Os autores concluíram que a supressão de GH durante a gravidez em acromegalia associada com McCune-Albright síndrome é melhor mostrado com ensaio de B, que discrimina entre GH e lactogénio de placenta humana (HPL; 150.200 ). Eles também afirmado que a secreção de GH em uma acromegálica grávida com a síndrome de McCune-Albright pode não ser inteiramente autónomo, como visto na clássico acromegalia, mas pode estar associado com um grau de controlo de realimentação negativa que pode ser exercida por um factor de circulação de origem placentária , provavelmente HPL ou placentário GH (GH2; 139.240 ). DiGeorge (1975)Comentários características incomuns da síndrome e as evidências de que a endocrinopatia representa função autônoma das glândulas endócrinas. Duas hipóteses principais tinham sido indicado: (1) a secreção excessiva das hormonas hipotalâmicas libertando está envolvida na endocrinopatia desta desordem ( Hall e Warrick, 1972 ), e (2) esta desordem representa múltiplos, circunscritas alterações embrionárias em uma variedade de tecidos resultante a partir de clones de células caracterizadas por um comportamento autónomo, e talvez o comportamento aberrante, para estímulos de outra forma normais. A última hipótese parecia ser o mais compatível com as características do esqueleto, cutânea, e endócrinas e com a hipótese de mosaico de Happle (1986) ; sua validade foi provado por demonstração de mosaicismo para as mutações no gene GNAS1. Majzoub e Scully (1993) descreveram um menino de 6 anos de idade que teve sudoríparas apócrinas, acne facial, estágio Tanner 2 pêlos pubianos, e midpubertal de tamanho dos testículos e do pênis, tudo o indicativo de puberdade precoce, em associação com alterações ósseas desta doença. A paciente, de 50 anos anos, com síndrome de McCune-Albright tinha uma grande siringe (siringomielia), provocando manifestações neurológicas nos braços e pernas ( McKusick, 1988 ). Devido a uma pigmentação da linha média linear na área cervical alta posteriormente, na mesma área da siringe, a possibilidade de que pode ser levantado da siringe, que se estendia de C2 a T11, era uma manifestação principal da síndrome. A paciente também teve ampla participação da base do crânio, com Arnold-Chiari (ou seja, extensão do tecido cerebelar através do forame magno). Ele tinha hipertireoidismo, conforme relatado por Hamilton e Maloof (1973) .(O mesmo paciente tinha hiperostose craniofacial grave e foi demonstrável mosaico para uma mutação GNAS1 específico, isto é, arg201-a-his ( 139320,0009 ).) Abs et al. (1990) descreveu um caso de síndrome de McCune-Albright atípica, uma mulher de 36 anos de idade apresentava acromegalia devido a um adenoma hipofisário, um bócio multinodular tóxico que foi associada à normalização espontânea da função da tireóide, e displasia fibrosa poliostótica assintomática. Não houve pigmentação da pele e não precocidade sexual. Veja 139320.0009 para a discussão das bases moleculares da associação de tumor de hipófise com síndrome de McCune-Albright. Chanson et al. (1994) relatou 5 pacientes com síndrome de McCune-Albright e acromegalia. Ao todo, acromegalia começou antes da idade de 20 anos e foi reconhecido após o diagnóstico de displasia fibrosa, que foi poliostótica em 3 e monostótica em 2. Displasia fibrosa óssea sempre envolvido na base do crânio e em 4 pacientes impedida a remoção cirúrgica do adenoma pituitário, que foi visualizado com facilidade por MRI. Yoshimoto et ai. (1991) descreveu o caso extraordinário de uma menina que ao nascer tinha pigmentação cutânea, hipertireoidismo e síndrome de Cushing. Mastorakos et al. (1997) descreveu uma menina de 6 anos de idade, com MAS e hipertireoidismo e analisou o relatado anteriormente 63 pacientes com SAM e distúrbios da tireóide. Kirk et al. (1999) apresentou 5 crianças (4 meninas) com características de síndrome de McCune-Albright, que tinha síndrome de Cushing, no período infantil (menores de 6 meses de idade). Em 2 crianças, ocorreu resolução espontânea, mas os restantes 3 ​​adrenalectomia bilateral necessária. Além disso, todas as 4 meninas experimentaram puberdade precoce, e 3 crianças demonstraram evidência radiológica de nefrocalcinose. Em 1 paciente, laparotomia, realizada em 7 semanas de idade por causa de vômitos e distensão abdominal, revelou cistos ovarianos multiloculadas.Adrenalectomia bilateral foi realizado em 3 meses para hiperplasia nodular. Hemorragia vaginal irregular em associação com o desenvolvimento da mama ocorreu por 11 meses de idade. Tireotoxicose posteriormente desenvolvido, eo paciente teve um número de fraturas patológicas de ambos os fêmures através de lesões poliostótica e tinha marcado deformidade da coluna vertebral. Kirk et al. (1999) postularam que a hipercalcemia e hipercalciúria levando a cálculos renais são secundárias aos efeitos do cortisol na remodelação óssea. Yang et ai.(1999) relataram um caso de câncer de tireóide na síndrome de McCune-Albright. Collins et al. (2003) relataram um caso segundo e revisto ambos os casos, estendendo-se o espectro fenotípica da desordem. fenotípica VariaçãoCole et al. (1983) relataram o caso de um garoto franco-canadense, de pais não consangüíneos, que tinham aparência facial incomum (ponte nasal deprimida, synophrys, e hirsutismo testa), "costa do Maine" manchas pigmentadas, mielofibrose, recorrentes fraturas do fêmur e fibrosos generalizada displasia óssea levando à designação sugere 'displasia fibrosa panostotic. Os achados bioquímicos incluídos fosfatase alcalina sérica elevada (osso isoenzima) e 1,25 - (OH) 2 vitamina D e baixos níveis séricos de fósforo. Volume aumentado do osso foi indicada por taxas de excreção urinária de hidroxiprolina ácido, glycylproline, e gama-carboxiglutâmico. Cortical progressiva diluição e perda de trabéculas ósseas foram demonstrados por série de raios-X e apoiado por biópsia óssea. Nenhum caso semelhante foi precisamente conhecida. Candeliere et al. (1995) demonstraram que este paciente, em seguida, um rapaz de 14 anos de idade, tinha uma mutação arg201-a-Cys no gene GNAS1 (139320,0008 ). Assim, esta foi uma forma invulgarmente grave de síndrome de McCune-Albright não fundamentalmente diferente do que a desordem ou talvez de displasia fibrosa monostótica. Cole (1996) apontou que o paciente com "idiopática hyperphosphatasia com pigmentação cutânea" relatado por Dohler et al. (1986)parece ter tido o distúrbio mesmo que o paciente relatado por Cole et al. (1983) . De Sanctis et al. (1999) relataram os recursos de diagnóstico clínico e sua evolução a longo prazo em 32 pacientes com síndrome de McCune-Albright. Quase todos os pacientes apresentavam alterações cutâneas no nascimento. Houve uma probabilidade de 50% de displasia óssea menos 8 anos de idade e uma probabilidade de 50% de puberdade precoce em fêmeas de 4 anos. Coutant et al. (2001) relatou um menino de 3,8 anos com síndrome de McCune-Albright associada com o alargamento anormal dos testículos pré-púberes e não precocidade sexual. Ao exame físico apresentava lesões café-au-lait da pele, testículos aumentados, pênis de tamanho pré-púberes, e não pelos pubianos ou axilares. A radiografia do esqueleto divulgado displasia fibrosa. O nível de testosterona no soro foi de 0,58 nmol / L e permaneceu abaixo de 1,4 nmol / L, durante o 4-ano de acompanhamento. Por outro lado, o soro de inibina B (veja147290 ) e hormônio anti-Mülleriano ( 600.957 ), as concentrações foram anormalmente aumentada até 255 pg / mL (intervalo de infância, 35-180) e 792 pmol / L (faixa de infância, 309-566), respectivamente. O hormônio luteinizante (LH; 152780 ) resposta a um hormônio liberador de gonadotropina (GnRH; 152760 ) teste foi na faixa pré-puberal, enquanto que o hormônio folículo-estimulante (FSH; 136530 ) resposta foi anulado. Este perfil de concentração anormal do hormônio indicado hiperfunção autônoma de células de Sertoli, sem evidência de ativação das células de Leydig. Histologia testicular mostrou túbulos com hiperplasia acentuada de células de Sertoli e muito raras células germinais e tecido intersticial contendo células mesenquimais, mas não células de Leydig maduras. A análise da sequência de ADN a partir de tecidos ósseos e testículo detectada a mutação activador conhecido no MAS que resulta na arg201-para-a mutação na proteína GNAS1 ( 139320,0009 ). Outros Recursos Zacharin et al. (2011) relataram 4 pacientes não relacionados com SAM que tinham múltiplas hamartomatosas pólipos gastrointestinais no estômago e / ou duodeno. Dois dos pacientes foram anotados para ter perioral sardas no início da adolescência, uma reminiscência de Peutz-Jeghers (SPJ; 175200 ) e foram, portanto, examinado por via endoscópica. Os pólipos mostrou um padrão de ramificação com núcleos proeminentes de músculo liso coberto por bem diferenciado epitélio. A análise molecular do sangue periférico identificado mutações no gene de activação gnas em 3 dos 4 doentes; nenhum dos pacientes tinha STK11 ( 602,216 ) mutações. A análise molecular dos pólipos gastrointestinais não mostrou qualquer mutação gnas em 1 paciente, LOH do locus gnas em 1 paciente, a mutação gnas mesmo como encontrado no sangue periférico em 1 paciente, e heterozigocidade para uma mutação de activação gnas apenas no pólipo no paciente sem a mutação no sangue periférico. Zacharin et al. (2011) concluíram que os pacientes com SAM devem ser submetidos a endoscopia de rotina, como pólipos gastrointestinais pode ser uma manifestação comum da doença. Herança Poucos exemplos convincentes de ocorrência familiar de POFD têm sido relatados. Hibbs e Rush (1952) relataram o caso de uma mulher de 50 anos com a pigmentação da pele típica e envolvimento de múltiplos ossos. A filha não tinha a pigmentação da pele (a qual está ausente em alguns casos), mas tinham uma fractura patológica do raio esquerda e alterações radiológicos e histológicos interpretados como aqueles de displasia fibrosa. Firat e Stutzman (1968) descreveu o hipertiroidismo em 1 paciente que também tinha pituitária gigantismo e hiperparatireoidismo em 2. Os 2 últimos casos eram mãe e filha. A displasia fibrosa foi limitado para a mandíbula. Reitzik e Lownie (1975) descreveram uma família na qual muitos membros tiveram POFD craniofacial em um padrão autossômico dominante pedigree. Isso pode ter representado, no entanto, uma entidade distinta do MAS. Alvarez-Arratia et al.(1983) apresentaram uma família que tinha vários membros em pelo menos 3 gerações com as lesões ósseas e cutânea de displasia fibrosa poliostótica. Happle (1986) feita a sugestão intrigante que esta doença é causada por um gene dominante autosomal letal que é compatível com a viabilidade do concepto só quando ele ocorre no estado mosaico, tendo surgido por mutação somática. Endo et al. (1991) descreveu monozigóticos meninas gêmeas de quem se mostrou grandes sinais de MAS: puberdade precoce, café-au-lait nevos, e displasia fibrosa poliostótica.A falta de totalmente convincente casos familiares, com exceção da ocorrência em gêmeos monozigóticos ( Lemli, 1977 ), é consistente com a hipótese de Happle. (Nos gêmeos relatados por Lemli (1977) , um tinha sinais clássicos da síndrome de McCune-Albright eo outro teve apenas sinais radiológicos de doença óssea e fosfatase alcalina sérica elevada.) A freqüência da doença é aproximadamente igual em homens e mulheres. Feuillan et al. (1991) relataram o caso de 2 meninas com puberdade precoce inicialmente diagnosticados nas idades de 1 e 4 anos. Ambos estavam sem resposta ao tratamento com o LHRH (hormônio luteinizante de hormônio liberador; 152760 ) deslorelina agonista por 5 anos. A este respeito se assemelhavam pacientes com a síndrome de McCune-Albright, mas eles não tinham nenhuma das outras manifestações do MAS. Feuillan et al. (1991) sugeriram que, embora o defeito subjacente estava ausente no osso e da pele, foi expressa nos ovários dos 2 raparigas. Esta sugestão é coerente com a visão de que a síndrome de McCune-Albright é uma desordem mutação somática. Gestão Clínica Plotkin et al. (2003) investigaram os efeitos do tratamento com pamidronato intravenoso em 18 crianças e adolescentes portadores de displasia fibrosa poliostótica, que foram tratados por 1,2 para 9,1 anos. Apesar de não ser quantitativamente examinados, pamidronato pareceu ser eficaz na redução da dor óssea. No entanto, não houve evidência radiográfica de enchimento de lesões líticas ou espessamento do córtex osso circundante das lesões em qualquer paciente. Feuillan et al. (2007) estudaram a eficácia do inibidor da aromatase letrozol em diminuir a progressão da puberdade em raparigas com SAM e avaliou a resposta de índices de renovação óssea associada com displasia dos pacientes fibrosa poliostótica. Meninas tinha diminuído as taxas de crescimento (p menor que 0,01) e avanço da idade óssea (p menor que 0,004) e cessação ou diminuição em suas taxas de sangramento em 12 a 36 meses de terapia. O volume médio do ovário, o estradiol, e os índices do metabolismo ósseo caiu após 6 meses (p menor que 0,05), mas tendia a aumentar por 24 a 36 meses. Feuillan et al. (2007) concluiu que o letrozol pode ser uma terapia eficaz em algumas meninas com MAS e / ou gonadotrofina-independente da puberdade precoce. Os possíveis efeitos adversos incluem o alargamento e formação de cistos de ovário. Mieszczak et al. (2008)determinaram a segurança e eficácia do inibidor de aromatase anastrozol para o tratamento da puberdade precoce em raparigas com McCune-Albright síndrome. Apesar de parecer seguro, o anastrozol durante 1 ano foi ineficaz em deter as taxas de sangramento vaginal e atenuação de maturação esquelética e crescimento linear em meninas com síndrome de McCune-Albright. Os autores concluíram que estratégias farmacológicas diferentes anastrozol deve ser prosseguida para o tratamento da puberdade precoce nesta população. Genética Molecular O mistério da etiologia e patogénese de displasia fibrosa poliostótica parece ter sido resolvido pela identificação de mutações no gene de activação GNAS1 ( 139,320 ), que tornam o gene funcionalmente constitutiva ( Weinstein et al, 1991. ; . Schwindinger et al, 1992 ) . Mutações similares que conduzem à activação constitutiva deste gene tinha sido identificado em alguns tumores humanos de crescimento de hormonas pituitárias secretoras e tumores da tiróide humana. Além disso, a demonstração da mutação em leucócitos de sangue periférico, mas não no DNA a partir de biópsias de pele clinicamente normal apoia a proposta de Happle (1986) que este é um distúrbio de mosaicismo resultante da mutação postzygotic de células somáticas. Kitoh et al. (1999) encontraram uma mutação em GNAS1 em endosteal, mas não na periosteal, células retiradas de uma lesão cística do úmero de um menino de 11 anos com displasia fibrosa poliostótica. Bianco et al. (1998) isoladas a partir de células progenitoras do sistema do estroma da medula óssea envolvido na displasia fibrosa em pacientes com síndrome de McCune-Albright e analisadas estas células em cultura. A análise do gene GNAS1 a partir de colónias individuais fornecidas evidência directa para a presença de 2 genótipos diferentes dentro individuais fibrosos lesões displásicas: células estromais da medula contendo 2 normais GNAS1 alelos, e aqueles contendo um alelo normal e um alelo com uma mutação de activação. Transplante de populações clonais de células normais em subcútis de ratinhos imunocomprometidos resultou numa formação ossicular normal. Em contraste, o transplante de populações clonais de células mutantes sempre conduz à perda de células transplantadas a partir do local de transplante e sem a formação de ossicular. No entanto, o transplante de uma mistura de células normais e mutantes reproduzida uma ossicular anormal ectópica recapitulando displasia fibrosa humana e proporcionando um modelo in vivo celular desta doença. Os resultados fornecidos evidência experimental para a necessidade de ambas as células normais e mutantes no desenvolvimento de McCune-Albright síndrome fibrosos lesões displásicas no osso. Este estudo confirmou a hipótese de Happle (1986) . Ele também confirmou o comentário editorial de DiGeorge (1975) concluindo com a observação de que MAS é "uma doença rara, sim, um um pouco importante, nunca" ( Olsen, 1998 ). Bianco et al. (2000) analisaram uma série de 8 casos consecutivos de displasia fibrosa isolada, sem as características clássicas da síndrome de McCune-Albright e identificados arg201 mutações no gene GNAS1 em todos eles. Os achados histológicos nesses casos não se distinguiam daqueles observados em MAS-relacionada a displasia fibrosa e incluiu mudanças sutis na forma da célula e textura colágeno supostamente atribuídas ao AMPc endógeno em excesso. Unmineralized mudanças osteóide característicos de osteomalacia eram proeminentes na displasia fibrosa lesional. Bianco et al.(2000) concluiu que os resultados suportam a visão de que a displasia fibrosa, MAS, e nonskeletal lesões endócrinos isolados associados com GNAS1 mutações representam um espectro de expressões fenotípicas, provavelmente refletindo diferentes padrões de mosaicismo somático, do mesmo distúrbio básico. Akintoye et al. (2002) observou que a etiologia molecular de SAM é mutações activadoras postzygotic do produto do gene GNAS1, a subunidade alfa da proteína Gs. "Oncogene GSP" O termo tem sido atribuído a essas mutações, devido à sua associação com determinadas neoplasias. Collins et al. (2003) realizou análises moleculares de carcinomas de 2 pacientes com síndrome de McCune-Albright e demonstrou que os focos de malignidade e áreas adjacentes de hiperplasia e, em 1 caso, algumas áreas da tireóide normal abrigou uma mutação ativadora de GNAS1 no códon arg201 (139.320,0008 e 139320.0009 , respectivamente). Os autores concluíram que estes 2 casos de carcinoma da tiróide em MAS suportam a hipótese de que a activação do G (s) cascata de sinalização por si só é insuficiente para a transformação maligna de células endócrinas tiróide ou outros. Usando um método baseado em PCR sensível,Lumbroso et al. (2004) relatou uma pesquisa sistemática de mutações arg201 Gs-alfa em pacientes com pelo menos 1 dos sinais de MAS. Eles estudaram 113 pacientes (98 meninas e 15 meninos), 24% apresentam a tríade clássica, 33% com 2 sinais, e 40% com apenas 1 sinal clássico. Em geral, a mutação do codão arg201 foi identificada em 43% dos pacientes. Quando um tecido afectado estava disponível, a mutação foi encontrada em mais de 90% dos pacientes, qualquer que seja o número de sinais. Pele foi uma exceção notável, pois apenas 3 de 11 amostras de pele foram positivos. A mutação foi detectada em 46% das amostras de sangue em pacientes que apresentam a tríade clássica, enquanto que esse índice caiu para 21% e 8% em pacientes com 2 e 1 sinal, respectivamente. Os autores concluíram que afecções como clinicamente diferente como displasia fibrosa monostótica, a puberdade precoce periférico isolado, colestase fígado neonatal, e os MAS clássicos, todas parecem ser componentes de um amplo espectro de doenças com base no mesmo defeito molecular. História Esta doença foi primeiramente descrita por McCune e Bruch (1937) e Albright et al. ( 1937 , 1938 ). As pessoas afetadas chamou a atenção de Fuller Albright, devido à semelhança das alterações esqueléticas aos de osteíte fibrosa cística resultante de hiperparatireoidismo ( Axelrod, 1970 ). Lichtenstein (1938) introduziu a "displasia fibrosa poliostótica" a designação para o aspecto esquelético do síndrome. Nerlich et al. (1991) sugeriu que Thomas Hasler, o "gigante Tegernsee," tinha uma combinação de gigantismo juvenil e displasia fibrosa poliostótica. Não seria surpreendente se a dois ocorreu em conjunto à luz do facto de a mutação somática mesmo é encontrado em PFD e em hormona do crescimento secretoras de tumores da pituitária (ver 102.200 ) ( Schwindinger et al., 1991 ). Veja também: Comite et al. (1984) ; Feuillan et al. (1986) ; Nakagawa et ai. (1985) ; Shires et al. (1979) ; Wirth et ai. (1971) Referências 1. 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