A mutação JAK2 V617F é o evento molecular responsável por 95% da policitemia vera doenças, 50% de thrombocythémies essenciais e 50% de mielofibrose primitivo. Outras mutações, como aqueles no éxon 12 de JAK2 mutação ou MPLW515 são menos freqüentes. Porque a mutação JAK2 V617F é específico para mielóide e pode ser detectado em granulócitos de sangue periférico, oferece o clínico uma ferramenta poderosa facilitar o diagnóstico de desordens mieloproliferativas. Enquanto se aguarda o desenvolvimento de inibidores JAK2 que pode revolucionar o tratamento dessas doenças crônicas, o tratamento deve ser baseado no risco individual trombótica, minimizando efeitos colaterais a longo prazo.
Mielofibrose com metaplasia mielóide é uma doença mieloproliferativa com incidência anual de aproximadamente 1 caso para cada 100.000 indivíduos e idade no momento do diagnóstico cerca de 60 (uma prevalência aumentada é observado em judeus asquenazes). As manifestações clínicas dependem do tipo de célula sanguínea afetada e podem incluir anemia, palidez, esplenomegalia, estado hipermetabólico, petéquias, equimoses, sangramentos, linfadenopatia, hepatomegalia, hipertensão portal. Evidências recentes sugerem fortemente que uma mutação adquirida da tirosina-quinase JAK2 contribui para a patogénese da doença.
A mutação JAK2 V617F e as síndromes mieloproliferativas
JAK2 V617F mutation and the myeloproliferative disorders
Bárbara C. R. Monte-Mór; Fernando F. Costa
Centro de Hematologia e Hemoterapia (Hemocentro) – Faculdade de Ciências Médicas – Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Campinas-SP
RESUMO
Síndromes mieloproliferativas (SMPs) são doenças hematopoéticas de origem clonal que apresentam amplificação de uma ou mais linhagens mielóides. Policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (TE), mielofibrose idiopática (MF) e leucemia mielóide crônica (LMC) são consideradas SMPs clássicas e apresentam características clínicas e biológicas comuns. Ao contrário de LMC, cuja etiologia está relacionada à proteína constitutivamente ativa Bcr-Abl, o mecanismo molecular de PV, TE e MF permaneceu por muito tempo desconhecido. Esta revisão se foca na recente descoberta da mutação JAK2 V617F em pacientes com PV, TE e MF, sua relação com o fenótipo mieloproliferativo e implicações na abordagem clínica de pacientes.
Palavras-chave: JAK2 V617F; síndromes mieloproliferativas; policitemia vera; trombocitemia essencial; mielofibrose idiopática.
ABSTRACT
Myeloproliferative disorders are clonal hematopoietic diseases that are characterized by the amplification of one or more myeloid lineages. Polycythemia vera, essential thrombocythemia, idiopathic myelofibrosis and chronic myeloid leukemia are considered classic myeloproliferative disorders and share common clinical and biological features. While the genetic basis of chronic myeloid leukemia is shown to be the constitutive active protein BCR-ABL, the main molecular lesions in polycythemia vera, essential thrombocythemia and idiopathic myelofibrosis remain unknown. This review focuses on the recent discovery of the JAK2 V617F mutation, its relationship to the myeloproliferative phenotype and implications in the clinical approach of patients.
Key words: JAK2 V617F; myeloproliferative disorders; polycythemia vera; essential thrombocythemia; idiopathic myelofibrosis.
Introdução
"Síndromes mieloproliferativas"(SMPs) foi o termo cunhado em 1951, quando William Dameshed observou que policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (TE), mielofibrose idiopática (MF) e leucemia mielóide crônica (LMC) apresentavam várias características clínicas e biológicas similares.1 Já em 2002, além das SMPs clássicas, a Organização Mundial de Saúde (OMS) incluiu em sua classificação doenças mieloproliferativas menos freqüentes, como leucemia neutrofílica crônica (LNC), síndrome hipereosinofílica/leucemia eosinofílica crônica (SHE/LEC) e outras, não classificáveis.2
As SMPs se originam por proliferação clonal de um progenitor hematopoético pluripotencial,3-6 levando à hematopoese exacerbada com expansão de uma ou mais linhagens.7 Entre as manifestações clínicas comuns às SMPs estão hipercelularidade de medula óssea, hematopoese extramedular ocasionando esplenomegalia, transformação para leucemia aguda, desenvolvimento de mielofibrose e alto risco de hemorragia e trombose.7
Progenitores hematopoéticos de SMPs possuem características biológicas marcantes, como hipersensibilidade a diversas citocinas, incluindo eritropoetina (EPO), interleucina 3 (IL-3), stem cell factor (SCF), insulin like growth factor (IGF-1), granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) e trombopoetina (TPO)8-12 e a habilidade de gerar, in vitro, colônias eritróides independentes de eritropoetina, conhecidas como colônias eritróides endógenas.8
A descoberta de JAK2 V617F
Apesar de compartilharem aspectos clínicos e biológicos comuns, as etiologias da PV, da TE e da MF permaneceram por muito tempo desconhecidas, enquanto a fisiopatologia de outras SMPs e de algumas neoplasias mielóides relacionadas já indicavam papel importante de tirosino-quinases alteradas. Proteínas fusionadas hiperativas, resultantes de translocações, forneceram a base genética de SMPs, como Bcr-Abl na LMC13 e FIP1L1-PDGRFRalpha em alguns casos de SHE.14 Da mesma forma, FOP-FGFR1 e BCR-JAK2 foram associadas à LMC atípica,15,16 e tel-PDGFRbeta à leucemia mielomonocítica crônica (LMMC),17 duas síndromes mielodisplásicas/mieloproliferativas. Ainda, mutações relevantes para a patologia de mastocitose sistêmica (MS) foram descritas nos genes KIT e PDGFRA.18
O grande número de estudos concernentes às SMPs finalmente resultou, entre março e abril de 2005, na descrição de uma única mutação no gene JAK2, recorrente em pacientes com SMPs clássicas, Bcr-Abl negativas.19-23 A proteína JAK2, pertencente à família das Janus quinases, é também uma tirosina-quinase, fosforilada em resposta à ação de diversas citocinas, ativando assim diferentes vias de sinalização intracelular e participando do processo de transdução do sinal.24 Trata-se de uma mutação pontual, a substituição de uma guanina por timina (G 
T) no éxon 14 do gene JAK2, levando à substituição de uma valina por fenilalanina (V F) na posição 617 da proteína codificada (JAK2 V617F). Esta alteração é somática, adquirida, sendo detectada em células de linhagem eritróide e mielóide, mas não em células T 19-21 ou células da mucosa bucal.22
T) no éxon 14 do gene JAK2, levando à substituição de uma valina por fenilalanina (V F) na posição 617 da proteína codificada (JAK2 V617F). Esta alteração é somática, adquirida, sendo detectada em células de linhagem eritróide e mielóide, mas não em células T 19-21 ou células da mucosa bucal.22Métodos sensíveis demonstram a mutação em mais de 95% de pacientes com PV e em 50%-60% de pacientes com TE ou MF.25 Em nosso estudo com pacientes brasileiros, utilizando metodologia de reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de digestão enzimática, detectamos a mutação em 96% de pacientes com PV, 28% de pacientes com TE e 56% de pacientes com MF.26 A mutação JAK2 V617F pode também ser encontrada em outras doenças mielóides, incluindo leucemia mileóide aguda (LMA), síndromes mielodisplásicas (SMD), LMMC, leucemia monomielocítica juvenil (LMMJ), LNC, SHE/LEC, MS e SMPs atípicas.27-29 No entanto, JAK2 V617F não é encontrada em eritrocitose secundária,20 em casos de SMP com alteração molecular definida, como Bcr-Abl ou outras tirosino-quinases hiperativas,27,28 em doenças linfóides agudas ou crônicas28-31 ou em neoplasias não-hematológicas.32
JAK2 V617F e o fenótipo mieloproliferativo
Desde sua descoberta, a relevância da mutação JAK2 V617F na gênese das SMPs foi intensivamente estudada. Com relação à atividade tirosino-quinase e sinalização intracelular induzidas pela mutação, experimentos com diferentes linhagens celulares transfectadas com JAK2 V617F demonstraram autofosforilação constitutiva de JAK2, fosforilação constitutiva do fator de transcrição STAT5 e ativação das vias ERK e PI(3)K/Akt,20,22,23 além da indução de transcrição dependente de STAT5 na ausência de EPO.20
Esta sinalização exacerbada levaria tanto à hipersensibilidade quanto à independência de fatores de crescimento, como demonstrado em curvas de crescimento de linhagens transfectadas com JAK2 V617F na ausência ou em concentrações crescentes de IL-3 ou EPO.20-22
Ensaios de siRNA com redução de expressão de JAK2 mostraram diminuição de diferenciação eritróide normal em células de pacientes portadores de PV, assim como inibição da formação de colônias eritróides espontâneas.20Concentrações crescentes de um inibidor de JAK2 também causaram diminuição da proliferação de células da linhagem HEL, portadoras da mutação JAK2 V617F.22 Camundongos letalmente irradiados que tiveram seu sistema hematopoético reconstituído por células contendo a mutação desenvolveram eritrocitose, com aumento de hematócrito a 60%.20
Além destes achados, compatíveis com o fenótipo observado nas SMPs, nota-se que a mutacão ativadora de JAK2 explicaria outras alterações, também descritas em SMPs:
1- Dos fatores de crescimento aos quais os progenitores SMP são hipersensíveis, EPO, TPO, IL-3, GM-CSF e SCF utilizam JAK2 para sinalização intracelular.33
2- Alterações observadas em diversas moléculas de sinalização intracelular ativadas pela via JAK2, como ativação constitutiva de STAT3,34 superexpressão de Bcl-xl35 e aumento de atividade Akt.36
3- Envolvimento da via JAK2 na diferenciação eritróide terminal.37
4- Perda de heterozigose devido à recombinação mitótica no braço curto do cromossomo 9,38 onde se localiza o gene JAK2.
Como colocado por Kaushansky: "Tudo faz sentido!"39 No entanto, esta descoberta permitiu que outras importantes questões fossem levantadas, por exemplo, como uma única mutação pode desencadear três doenças com características distintas (PV, TE e MF)? Que mecanismos moleculares são ativados nas diferentes linhagens hematopoéticas? Que mecanismos determinam a doença nos pacientes em que não se detecta a mutação?
Como uma única mutação pode desencadear três doenças distintas?
Atualmente três hipóteses são propostas para se compreender como a mesma mutação poderia dar origem a três doenças fenotipicamente distintas. A primeira postula que o fenótipo da doença dependeria da natureza da célula progenitora afetada pela mutação. Uma segunda hipótese seria de que o nível da atividade quinase gerada pela mutação determinaria o perfil da doença. Ainda uma terceira considera que eventos alternativos e/ou adicionais poderiam ser responsáveis pela variedade clínica ou mesmo preceder a mutação.40,41
Natureza da célula progenitora
Os fenótipos de PV, TE e MF variam pela extensão com que as linhagens eritrocitária, megacariocítica ou granulocítica estão envolvidas.42 Na PV, há aumento proeminente de massa erictrocitária, enquanto em TE a contagem de plaquetas aumenta dramaticamente.43 Em mielofibrose, a hiperproliferação de células mielóides e megacariocíticas na medula óssea estimula a proliferação de fibroblastos residentes, levando à deposição de colágeno e fibrose da medula óssea.43 Poder-se-ia, portanto, especular que a clínica destas doenças é determinada pela capacidade da célula progenitora afetada pela mutação de se diferenciar nas diferentes linhagens. No entanto, esta hipótese parece ser pouco provável, uma vez que evidências recentes demonstram que, ao menos em PV e MF, a célula mutada tem caráter multipotencial.44,45
Nível de atividade JAK2 V617F
Esta segunda hipótese sugere que baixos níveis de atividade quinase favoreceriam um fenótipo megacariocítico (TE), e altos níveis, um fenótipo eritróide (PV). Atividade quinase sustentada, dependendo do nível e tempo de exposição, levariam à mielofibrose.40,41 Diversas evidências parecem suportar este mecanismo proposto, como experimentos em modelos animais e análises de zigose em pacientes.
Em camundongos letalmente irradiados que tiveram seu sistema hematopoético reconstituído por células com superexpressão de JAK2 V617F, observou-se rápido aparecimento de eritrocitose e, após alguns meses de exposição, aparecimento de mielofibrose, mimetizando a evolução natural da doença no homem.46,47 Ainda, trombocitose transitória só foi observada no grupo expressando baixos níveis de JAK2 V617F.46
Já em pacientes com SMPs, a zigose parece ter papel importante na determinação do fenótipo. A homozigose aumenta a atividade quinase mutada não só por duplicação gênica decorrente de recombinação mitótica,21 como provavelmente também pela falta de competição com a proteína selvagem,20 e o clone homozigoto teria uma vantagem proliferativa.40 De fato, em alguns pacientes com PV se observou transição de uma população mista heterozigota/homozigota para uma população predominantemente homozigota.48,49
Quantificações de JAK2 V617F em SMPs mostraram que a grande maioria de pacientes com TE é heterozigota para a mutação (93-100%), enquanto 28% (21-35%) de pacientes com PV e 14% de pacientes com MF (0-21%) são homozigotos.29
A avaliação da clínica de pacientes com SMPs à luz destas observações indica que pacientes com TE positivos para a mutação poderiam ser vistos como uma manifestação incompleta de PV. Comparados a pacientes com TEJAK2 V617F-negativos, a mutação confere à TE características de PV, incluindo nível aumentado de hemoglobina e resposta similar a tratamento.50 Em PV, observou-se que pacientes homozigotos apresentaram níveis de hemoglobina e taxas de transformação fibrótica maiores que pacientes heterozigotos para a mutação.51 Ainda, pacientes com fibrose apresentaram maior quantidade de alelo mutado que indivíduos sem fibrose, e pacientes com PV cuja doença evoluiu para MF têm granulócitos predominantemente homozigotos,49 sugerindo que altos níveis de atividade JAK2 quinase poderiam levar à fibrose.
Assim, sugere-se que PV, TE e MF poderiam ser interpretadas como etapas diferentes da mesma doença, cujo processo se iniciaria pela mutação em heterozigose levando à TE, sendo a progressão para PV e MF regulada por eventos que aumentariam a atividade quinase e pelo tempo de exposição.40,41 Nota-se também que este modelo seria compatível com o padrão geral de evolução clínica, severidade e prevalência das três doenças.41
Entre os eventos que aumentam a atividade JAK2 V617F poderiam estar a duplicação do alelo mutado por recombinação mitótica,21 trissomia 9p,52 ou outros, como desregulação de fosfatases,53 proteínas supressoras de sinalização de citocinas (SOCS)54 e polimorfismos ou mutações em receptores de citocinas.55 Neste sentido, haveria uma sobreposição entre as hipóteses "nível de atividade JAK2 V617F"e "eventos adicionais e/ou alternativos", para explicar a diversidade clínica em SMPs.
Eventos adicionais e/ou alternativos
Uma terceira hipótese seria de que outros eventos, que não a mutação JAK2 V617F, poderiam determinar o fenótipo final da doença ou mesmo preceder a mutação.
Além das já citadas alterações que afetam diretamente a atividade JAK2 V617F, destacam-se outros modificadores. De uma forma geral, o contexto genético parece influenciar no desenvolvimento da doença induzida pela mutação, como observado em diferentes linhagens de camundongos letalmente irradiados que tiveram seu sistema hematopoético reconstituído por células JAK2 V617F.47 Sugere-se também que o sexo poderia ser um outro fator, pois nota-se que TE é mais comum em mulheres e PV, em homens.50 Ainda, pacientes com MF apresentam alta freqüência de anormalidades cromossômicas,56 que poderiam contribuir para o fenótipo da doença.
De outro modo, um estudo com SMPs familiais mostra que também, nestes casos, a mutação JAK2 V617F é adquirida, sugerindo que poderiam haver fatores genéticos anteriores, precedendo e favorecendo a ocorrência da mutação.57 A observação de clones leucêmicos JAK2 V617F-negativos em pacientes SMP JAK2 V617F-positivos indicariam que a mutação pode não ser o evento clonogênico inicial da doença.58,59
Que mecanismos moleculares são ativados nas diferentes linhagens hematopoéticas?
Como anteriormente discutido, os estudos iniciais mostram que JAK2 V617F é uma quinase constitutivamente ativa, porém os exatos mecanismos moleculares pelos quais esta mutação induz sinalização independente de citocina não são conhecidos.60
A hipótese atualmente mais aceita para explicar os efeitos de JAK2 V617F prediz que a proteína mutante interage com o receptores normalmente ligados por JAK2, ou seja, receptor para EPO (EPOR), receptor para TPO (TPOR ou Mpl), receptor para granulocyte-specific colony-stimulating factor (G-CSF) (G-CSFR) e outros, e que estes complexos sejam as entidades constitutivamente ativas.60 Estudos sobre a interação entre a proteína mutada e os receptores parecem suportar esta hipótese.
Primeiramente, ensaios in vitro mostraram que células portando somente JAK2 mutada respondem à presença de citocinas e, ainda, que os mecanismos possam não ser os mesmos induzidos por JAK2 WT ativada; sugerem que JAK2 V617F tem de capacidade se ligar aos receptores e ativar sinalização via domínios citosólicos do receptor.61
A seguir, com relação à maturação e ao tráfego intracelular de receptores, sabe-se que JAK2 WT promove estes processos para EPOR62 e TPOR.63 JAK2 WT é também necessária à estabilização da forma madura de TPOR, sua localização na superfície celular e reciclagem.63 Evidências iniciais mostraram que JAK2 V617F promove eficientemente o tráfego de EPOR, mas não de TPOR (Staerk et al, manuscript in preparation).60 Infere-se, deste modo, que pacientes homozigotos para a mutação tenham baixa expressão de TPOR na superfície celular.60 Esta hipótese concordaria com observações anteriores de que plaquetas e megacariócitos de pacientes com PV e pacientes com MF apresentam níveis baixos de TPOR na superfície celular64 e maturação deficiente deste receptor.65
Um terceiro aspecto relevante é a observação de que a proteína mutada, expressa em níveis endógenos, requer co-expressão de receptor homodimérico de tipo 1, como EPOR, TPOR ou G-CSFR para independência de fatores de crescimento e ativação constitutiva da via JAK-STAT.66 Este fenômeno poderia contribuir para a restrição da patogênese induzida por JAK2 V617F à linhagem mielóide, uma vez que a linhagem linfóide não expressa receptores do tipo 1.40
Ainda com relação à atividade da mutação, descreveu-se interação de JAK2 V617F com a via do receptor IGF-1 (IGF1R),61 fato este que explicaria a hipersensibilidade a IGF-1 descrita em progenitores SMPs.10
Apesar destes achados indicarem que haveria uma interação diferencial da proteína mutada com os receptores expressos nas diferentes linhagens hematopoéticas, ainda permanece desconhecido o papel destes complexos JAK2 V617F-receptor no desenvolvimento de PV, TE e MF.
Que alterações são responsáveis pelo desenvolvimento da doença em paciente JAK2 V617F-negativo?
Mesmo que diversos estudos relacionem a mutação JAK2 V617F a SMPs, nota-se que uma proporção significativa de pacientes com TE e pacientes com MF são negativos para a mutação. No intuito de se identificarem, nestes pacientes, os mecanismos reponsáveis pelo desenvovimento da doença, descobriu-se recentemente uma mutação ativadora somática no domínio transmembrana de Mpl (MPL W515L) em 9% de pacientes com MF JAK2 V617F-negativos.67 A mutação MPL W515L conferiu crescimento independente de citocinas e hipersensibilidade à TPO, além de sinalização intracelular aumentada.67 No modelo animal expressando a mutação, observou-se fenótipo mieloproliferativo, com trombocitose marcante, hematopoese extramedular levando à esplenomegalia e fibrose.67Um estudo posterior descreveu uma nova mutação MPL (MPL W515K) e concluiu que mutações MPL estão presentes em 5% de pacientes com MF e 1% de pacientes com TE, mas não em PV ou outras doenças mielóides.68 Tomados em conjunto, estes trabalhos sugerem que mutações MPL sejam relevantes para a fisiopatologia de TE e MF.
Ainda, quatro novas mutações foram descritas no éxon 12 do gene JAK2 em dez pacientes com PV negativos paraJAK2 V617F. Todas elas parecem ser mutações somáticas, presentes apenas em pacientes com fenótipo policitêmico JAK2 V617F-negativos e não em pacientes com TE.69 Curiosamente, diferente da mutação JAK2V617F, que está presente em homozigose na maioria das dos progenitores hematopoéticos em PV,48 as recém-descritas mutações no éxon 12 de JAK2 estão presentes em heterozigose nestas células.69 Ainda assim, são responsáveis por hipersensibilidade a fatores de crescimento e ativação de vias associadas a sinalização de EPO, sendo que três delas, contendo a substituição K539L, geraram níveis de fosforilação JAK2 e vias associadas notadamente mais altos que JAK2 V617F.69 Os modelos animais reproduziram fenótipos similares ao observado em pacientes portando as mutações K539L, ou seja, hematócrito elevado e contagem de leucócitos e de plaquetas mais baixas que as observadas para células JAK2 V617F.69 Estes resultados parecem concordar com a hipótese de que baixos níveis de atividade JAK2 V617F estariam associados à TE e altos, à PV.
JAK2 V617F e a abordagem clínica em SMPS
A descoberta de mutações, principalmente JAK2 V617F, em pacientes SMP tem implicações diretas para a abordagem clínica, ou seja, diagnóstico, prognóstico e terapia destas doenças.
Neste sentido, um aspecto relevante a ser considerado é a detecção de JAK2 V617F. Variações marcantes na freqüência da mutação são observadas entre os diferentes estudos, e acredita-se que um dos fatores responsáveis por estas diferenças seja a sensibilidade do método utilizado.29 Atualmente, diversas técnicas para detecção de JAK2 V617F têm sido desenvolvidas, testadas e validadas quanto à sua sensibilidade e especificidade.27,70-72 A sensibilidade do teste pode também ser afetada tanto pelo tipo celular (neutrófilos X outras células) quanto pelo ácido nucleico extraído (DNA genômico X RNA) da amostra a ser analisada.29 Espera-se que, em breve, comparações entre as técnicas sejam realizadas para esclarecimento destas questões.
Um resultado positivo para JAK2 V617F tem significado claramente distinto para PV, TE e MF, porém parece ser relevante para o estabelecimento de novos critérios diagnósticos para as três doenças. Recentemente, clínicos, cientistas e patologistas especializados na área propuseram uma revisão dos critérios da OMS.73 Conforme previamente exposto, a mutação JAK2 V617F é específica para doenças mielóides neoplásicas, e sua detecção exclui policitemia secundária ou trombocitose/mielofibrose decorrentes de outras doenças.73 JAK2 V617F ou mutações no éxon 12 de JAK2 estão presentes em virtualmente todos os pacientes com PV. Por isso, na nova proposta, é considerada como um critério maior, substituindo a maioria dos critérios A e B atuais da OMS73 e simplificando drasticamente o diagnóstico de PV. Por outro lado, em TE e MF, a mutação está presente em cerca de 50% dos pacientes e sua detecção é sugerida como um teste complementar, não excluindo a necessidade de biópsia de medula óssea.73
Também de grande importância para a prática clínica é a compreensão do papel de JAK2 V617F no prognóstico dos pacientes SMP. Demonstrou-se que a mutação está relacionada a marcadores biológicos como formação de colônias eritróides espontâneas (CEE)74 e superexpressão de PRV-174,75 anteriormente descritos em SMPs.8,76Também está associada à ativação de plaquetas77 e granulócitos49 e à mobilização constitutiva de células CD34+.49 Paralelamente, estudos mostram que, em TE, a mutação está associada a altos níveis de hemoglobina, contagem de neutrófilos e taxa de transformação para PV,50,78 baixos níveis de EPO sérica e ferritina,50 além de maior risco de eventos trombóticos.79 Já em pacientes com PV, observou-se que homozigotos para a mutação têm maior incidência de prurido, maiores níveis de hemoglobina ao diagnóstico e taxa de transformação fibrótica.51 Tanto em pacientes com PV quanto em pacientes com TE, a homozigose para JAK2 V617 está associada à maior freqüência de transformação mielofibrótica.80 Em MF, achou-se que JAK2 V617F está associada a contagens mais elevadas de neutrófilos e leucócitos, menor necessidade de transfusão e pior sobrevida.81
No que concerne ao tratamento de SMPs, descreveu-se que pacientes com TE positivos para a mutação, fenotipicamente similares a pacientes com PV, são mais sensíveis ao tratamento com hidroxiuréia do que pacientes com TE JAK2 V617F-negativos,50 o que poderia sugerir mudanças em protocolos de tratamento em função da presença da mutação. A quantificação de JAK2 V617F por técnicas de reação em cadeia da polimerase em tempo real (qRT-PCR), seria uma maneira, como Bcr-Abl em LMC, de se avaliar a intensidade da doença em um paciente, sendo realizada ao diagnóstico e seqüencialmente testada ao longo do tratamento,41 como já mostrado para pacientes com PV tratados com interferon alfa82 e um paciente MF que recebeu transplante de células tronco alogênicas.83 Obviamente, referindo-se ao tratamento de pacientes, o principal benefício esperado, observada a inibição específica de Bcr-Abl por imatinib e sua eficácia no tratamento de LMC,84 é o desenvolvimento de terapia molecular também para SMPs JAK2 V617F-positivas.
Conclusão
A recente descoberta da mutação JAK2 V617F contribuiu significativamente para a compreensão dos mecanismos fisiopatológicos de SMPs Bcr-Abl negativas. Diversas evidências in vitro e in vivo associam a mutação à sinalização intracelular exacerbada e proliferação eritróide. Estudos atuais procuram compreender como um única mutação poderia estar envolvida na gênese de três doenças fenotipicamente distintas como PV, TE e MF, além de caracterizar os exatos mecanismos moleculares desencadeados. De outro modo, outras mutações em JAK2 e MPLjá foram identificadas em pacientes negativos para mutação JAK2 V617. Além disso, destaca-se o impacto imediato com relação à abordagem clínica das SMPs, no que concerne o diagnóstico, prognóstico e tratamento dos pacientes. Assim, torna-se evidente a expectativa de avanços no esclarecimento da fisiopatologia das SMPs, na detecção rotineira da mutação para diagnóstico e acompanhamento dos pacientes e no desenvolvimento de terapia alvo específica para JAK2 V617F.
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Correspondência:Fernando F. Costa
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13083-970 – Campinas-SP – Brasil
Tel.: (19) 3788-8734; Fax: (19) 3289-1089
E-mail: ferreira@unicamp.br
Recebido: 20/06/2007
Aceito: 17/07/2007
Aceito: 17/07/2007
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