LEOPARD, síndrome de (LS)

LEOPARD, síndrome de (LS) é uma rara condição de múltiplas anomalias congênitas, caracterizada principalmente pela pele, anomalias faciais e cardíacas.LEOPARD é um acrônimo para as principais características desta doença, incluindo Lentigines múltiplas, anormalidades de condução no ECG, hipertelorismo ocular, estenose pulmonar, anormalidade genital, retardo do crescimento, e Surdez neurossensorial. Cerca de 200 pacientes foram relatados no mundo, mas a incidência real de LS não foi avaliado. Dismorfismo facial inclui hipertelorismo ocular, ptose palpebral e baixa de orelhas. Estatura é geralmente abaixo do percentil 25. Defeitos cardíacos, na cardiomiopatia hipertrófica particular (a maioria envolvendo o ventrículo esquerdo), e anomalias do ECG são comuns. O lentigines pode ser congênita, embora mais freqüentemente se manifestam por volta dos 4-5 anos e aumentar em toda a puberdade.Características adicionais comuns são café-au-lait (CLS), anomalias no peito, criptorquidia, puberdade tardia, hipotonia, atraso do desenvolvimento leve, surdez neurossensorial e dificuldades de aprendizagem. Em cerca de 85% dos casos, uma mutação missense heterozygous é detectado em exons 7, 12 ou 13 do PTPN11 gene. Recentemente, mutações missense no RAF1 gene foram encontradas em duas das seis PTPN11 pacientes LS-negativos. Análise de mutação pode ser realizado em sangue, vilo corial e amostras de líquido amniótico. LS mostra uma grande sobreposição com síndrome de Noonan e, durante a infância, neurofibromatose tipo 1-síndrome de Noonan (ver esses termos). Pistas de diagnóstico para LS são lentigos múltiplos e CLS, cardiomiopatia hipertrófica e surdez. Mutação baseado em diagnóstico diferencial em pacientes com manifestações clínicas borderline se justifica. LS é uma condição autossômica dominante, com penetrância completa e expressividade variável. Se um dos pais é afetado, o risco de recorrência é de 50%. LS deve ser suspeitada em fetos com hipertrofia cardíaca grave e testes de DNA pré-natal pode ser realizado. Gestão clínica deve abordar o crescimento e desenvolvimento motor e anomalias congênitas, em particular, defeitos cardíacos que devem ser monitorados anualmente. Cardiomiopatia hipertrófica necessidades cuidadosa avaliação de risco e profilaxia para prevenir a morte súbita em pacientes em risco. Auditiva deve ser avaliado anualmente até a idade adulta. Com exceção da hipertrofia ventricular, adultos com LS não requerem cuidados médicos especiais e de o prognóstico a longo prazo é favorável. * Autores: Drs. A. Sarkozy, MC DiGilio, B. Dallapiccola (Maio de 2008) *. Reproduzido de síndrome de LEOPARD.Orphanet J Rare Dis. 2008; 3:13.
Relato do Caso NO BRASIL 

Relatamos a rara associação entre síndrome Leopard e miocardiopatia hipertrófica em mulher de 27 anos, pouco sintomática, que veio para estratificação e prevenção de risco de morte súbita. Portadora de uma síndrome rara, que se manifesta com pequenas máculas disseminadas pelo corpo, além de alterações oculares, genitais, cardíacas e de crescimento. A associação de miocardiopatia hipertrófica com fatores de risco de morte súbita determinou a indicação do implante de cardiodesfibrilador (CDI) para prevenção primária.

Palavras-chave: Síndrome Leopard, cardiomiopatia hipertrófica, lentigo, morte súbita.

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Introdução

A miocardiopatia lentiginosa é conhecida como síndrome Leopard, regra mnemônica para lesões Lentiginosas múltiplas, alterações de Eletrocardiograma, hipertelorismo Ocular, estenose Pulmonar, Anormalidades genitais e reprodutivas, Retardo do crescimento e Diminuição de audição¹.

Os pacientes apresentam lesões lentiginosas, típicas da doença, disseminadas pelo corpo. Encontram-se também, de forma variada, hipertelorismo ocular e implantação baixa das orelhas, além de retardo no crescimento e atraso na formação dos caracteres sexuais secundários².

As alterações cardíacas podem ser: prolongamento do intervalo PR, bloqueio de ramos e bloqueio atrioventricular completo e hipertrofia assimétrica do ventrículo esquerdo que acomete principalmente a parede anterior e septo interventricular caracterizando miocardiopatia hipertrófica (MCH)³.

Este é o primeiro relato descrito no Brasil da associação da síndrome Leopard e MCH, no qual se discute a forma de estratificação e prevenção de morte súbita cardíaca.

Paciente de 27 anos veio para consulta e avaliação de risco de morte súbita, relatando antecedente de um primo que teve morte súbita aos 23 anos.

Queixava-se de dispnéia aos esforços extra-habituais (classe funcional II NYHA), além de palpitações taquicárdicas de curta duração. Negava síncope ou dor torácica.

Portadora de doença de Von Willebrand diagnosticada aos 13 anos de idade. Com 23 anos foi internada para tratamento de endocardite infecciosa em valva mitral com antibioticoterapia endovenosa, que ocorreu após tratamento dentário.

No exame físico apresentava múltiplas lesões lentiginosas no pescoço e tronco (fig.1), hipertelorismo ocular, estrabismo convergente e retardo pôndero-estatural. A ausculta cardíaca evidenciou sopro rude em borda esternal esquerda (3+/6) que se intensificava com manobra de Valsava e sopro suave em foco mitral (2+/6) irradiado para axila.

O eletrocardiograma mostrou sobrecarga de câmaras esquerdas, ondas S proeminentes em V2 e ondas R em V5, alterações difusas da repolarização ventricular com infradesnivelamento do segmento ST, tipo strain em derivações precordiais e sobrecarga atrial esquerda (fig.2). O ecocardiograma confirmou o diagnóstico de MCH com espessura máxima em parede septal de 32 mm, obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo com gradiente dinâmico de 130 mmHg e aumento de átrio esquerdo de 43 mm. A fração de ejeção era normal. O teste ergométrico mostrou resposta pressórica normal, com alterações eletrocardiográficas do segmento ST na presença de sobrecarga ventricular esquerda.

O holter de 24 horas mostrou 10 episódios de taquicardia ventricular não-sustentada (TVNS) com freqüência cardíaca acima de 120 bpm e, na ressonância magnética (RM) do coração, foi observada fibrose miocárdica difusa em septo e parede inferior do ventrículo esquerdo. A paciente vinha em uso de atenolol 200 mg/dia e losartan 100 mg/dia. Apesar de o último ser proscrito na MCH, especialmente na forma obstrutiva, foi mantido já que referia melhora da dispnéia com a sua introdução.

Discussão

Trata-se de paciente de 27 anos, com queixa de dispnéia aos esforços extra-habituais e diagnóstico de MCH associado à síndrome de Leopard.

A MCH possui prevalência estimada em torno de 1:500 adultos (0,2%) com idade entre 25 e 35 anos. É uma doença genética, de herança autossômica dominante, causada por alterações em 10 cromossomos e mais de 400 mutações de genes que determinam proteínas sarcoméricas⁴. A morte súbita cardíaca (MSC) é a complicação mais temida dessa entidade, que ocorre especialmente em indivíduos jovens e assintomáticos, podendo chegar a uma incidência de 30%, quando múltiplos fatores de risco estão presentes⁵. Fibrilação atrial, dilatação ventricular e endocardite infecciosa (na forma obstrutiva, em que é mandatória a realização de profilaxia) são complicações comuns com a evolução da doença.

A MCH também pode estar associada a diferentes malformações congênitas e, de forma muito rara, à síndrome de Leopard⁶.

A síndrome lentiginosa múltipla, denominada por Gorlin, Anderson e Blaw, em 1969, como síndrome de Leopard, é doença genética autossômica dominante com alta penetrância e expressão variável¹. É rara, com aproximadamente 100 casos descritos até o ano de 2006, acometendo igualmente ambos os sexos, e sua patogênese ainda é desconhecida¹.

A possível explicação da patogênese dessa síndrome é uma alteração das células da crista neural, que dão origem às células de gânglios autonômicos e células de Schwann de nervos periféricos, e das terminações nervosas do sistema simpático nos ventrículos cardíacos. Essas células podem também aumentar os melanócitos o que poderia explicar a associação com lentiginose. O defeito genético associado ao desenvolvimento da síndrome tem sido localizado no cromossomo 12 (12q24.1) e mutações do mesmo gene podem determinar outras doenças genéticas com defeitos cardíacos, como síndrome de Noonan, cardiomiopatia lentiginosa e síndrome Leopard⁷.

Na paciente em questão, pouco sintomática, com miocardiopatia hipertrófica importante, o ponto fundamental consiste em estratificar o risco de morte súbita e determinar qual a melhor opção terapêutica.

As diretrizes da ACC/AHA/ESC de 2006 para MSC determinam cinco fatores de risco maiores⁸:

1) história familiar de morte súbita (abaixo dos 45 anos de idade);

2) síncope inexplicada;

3) espessura septal > 30mm;

4) TVNS no holter (FC > 120 bpm) e

5) resposta anormal da pressão arterial no exercício (não elevação ou queda da pressão sistólica > 20 mmHg no exercício)⁸. Pacientes com dois ou mais fatores apresentam risco de 5% ao ano de MSC, ao passo que, quando nenhum dos fatores é encontrado, apresentam risco de apenas 1% ao ano⁵.

Outros achados também devem ser considerados na avaliação do paciente: idade no momento do aparecimento da doença, presença de gradiente na via de saída do VE > 30 mmHg, genótipo com mutações particularmente malignas (gene da troponina T e cadeia pesada de beta miosina)⁸. A RM do coração com a presença do realce tardio, evidenciando áreas de fibrose, apresenta valor prognóstico. O padrão difuso, da distribuição da fibrose, foi relacionado com pior prognóstico para MSC e dilatação do ventrículo esquerdo⁹.

Estudos prévios não conseguiram demonstrar o benefício de medicações antiarrítmicas para prevenção de morte súbita. A amiodarona mostrou ser capaz de suprimir as arritmias ventriculares complexas, porém não protege contra a MSC. Seu uso estaria limitado aos pacientes em que o implante de CDI não é factível e apresentem algum dos fatores de risco maiores para MSC ou mesmo história de TV sustentada/FV^8,10.

Para pacientes considerados de alto risco, com dois ou mais fatores, está indicado o implante do CDI, para a prevenção primária de MSC, com incidência de 5% ao ano de choques apropriados⁷.

A paciente, portadora de uma síndrome rara associada à MCH, foi considerada de alto risco para morte súbita pelos seguintes fatores: história familiar de morte súbita, hipertrofia miocárdica > 30 mm, TVNS observada no holter e fibrose miocárdica na RM; sendo indicado o implante de CDI para prevenção primária.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Referências

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