Síndrome de Melas Episódios de miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica

TEXTO Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque a síndrome de MELAS pode ser causada por mutações em vários genes, incluindo MTTL1 ( 590.050 ), MTTQ ( 590.030 ), MTTH ( 590.040 ), MTTK ( 590.060 ), MTTC (590.020 ), MTTS1 ( 590,080 ), MTND1 ( 516,000 ), MTND5 ( 516,005 ), MTND6 ( 516,006 ), e MTTS2 ( 590,085 ). Descrição Síndrome de MELAS, incluindo miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral, é uma doença geneticamente heterogénea mitocondrial com um fenótipo clínico variável. O distúrbio é acompanhado de características de comprometimento do sistema nervoso central, incluindo convulsões, hemiparesia, hemianopsia, cegueira cortical, e vômitos episódica ( Pavlakis et al, 1984. ; . Montagna et al, 1988 ). Outros Encefalomiopatias mitocondriais incluem síndrome de Leigh (LS; 256.000 ), Kearns-Sayre (KSS;530000 ), síndrome MERRF ( 545.000 ), e atrofia óptica de Leber ( 535 mil ). Características Clínicas Goto et ai. (1992) estudou MELAS em 21 homens e 19 mulheres para caracterizar os aspectos clínicos e bioquímicos e biópsia muscular relacionados com a transição 3243A-G no gene MTTL1 ( 590.050,0001 ). O sintoma mais freqüente foi dor de cabeça súbita episódica com vômitos e convulsões, que em 80% dos casos de pacientes afetados com idade entre 5 a 15 anos. Eles demonstraram a mutação mtDNA em 32 dos 40 pacientes, mas concluiu que não houve diferenças clínicos ou patológica entre os pacientes com ou sem a mutação. Latkany et al. (1999) relataram os achados oculares em 4 membros da família com síndrome de MELAS causada pela mutação MTTL1 3243A-G (590.050,0001 ). Resultados incluíram a surdez oftalmoplegia, neurossensorial, reduziu fotópicas e escotópica eletrorretinograma b-amplitudes de onda, miopatia e atrofia macular epitélio pigmentar da retina. De rápida et al.(1991) descreveram a síndrome de MELAS em 2 irmãs em quem workup detalhado, incluindo a biópsia muscular, foi normal na mãe, mas no pai mostrou padrão miopático em EMG e irregular-vermelho fibras na biópsia muscular. Seja coincidência ou transmissão verdadeiro do pai não era clara. Em um caso esporádico de síndrome de MELAS, Ravn et al. (2001) identificaram uma mutação no gene heteroplásmica ND6 (14453G-A; 516006,0005 ).A paciente era uma menina de 7 anos com desenvolvimento normal até a idade de 2 anos. Entre 2 e 3 anos de idade, ela teve episódios de vômitos seguidos de acidose cetótica. Ela desenvolveu epilepsia mioclônica, fraqueza geral, ataxia e intermitente com distonia. Exames de ressonância magnética mostrou hipoplasia cerebelar e múltiplos infartos em ambos os hemisférios. A biópsia muscular revelou miopatia armazenamento de lipídios com mitocôndrias normal em microscopia eletrônica. A paciente evoluiu com episódios de acidose letargia, lático e alternando uniparesis. O exame oftalmológico revelou nenhum sinal de atrofia do nervo óptico, mas abolida potenciais evocados visuais (VEP). A mãe era saudável, sem história de uma doença mitocondrial. Análise enzimática mitocondrial no paciente mostrou uma diminuição da actividade do complexo I no músculo. A sequenciação do ADNmt todo, excepto parte do loop D, revelou heteroplasmia para a 14453G-A mutação em 82% do ADNmt do músculo do paciente e 78% em sangue. A mutação não foi detectado no sangue da mãe, nem em 50 controlos saudáveis. Além do 14453G-A mutação, Ravn et al. (2001) identificou 2 outras mutações homoplásmica no mtDNA de seu paciente, 5628T-C no gene MTTA ( 590.000 ) e 13535A-G no gene MTND5 ( 516.005 ), que pode ter contribuído para o decréscimo observado na atividade do complexo I eo fenótipo grave do paciente. Bataillard et al. (2001) relatou um caso atípico de síndrome de MELAS associado com um 4332G-A mutação no gene MTTQ (590.030,0003 ). O paciente era um homem de 47 anos de idade com surdez neurossensorial desde os 20 anos, que apresentou acidente vascular cerebral agudo, na ausência de doença cardiovascular. Embora tardia e alguns achados neuroradiográficos foram atípicos para MELAS, havia extensas calcificações dos gânglios da base e da atividade muscular COX foi diminuída com fibras severamente deficientes. O 4332G-A mutação estava presente em 81% das moléculas do paciente mtDNA musculares, e ausente do seu sangue mtDNA e células da pele. A mutação não foi encontrada nas células do sangue do mtDNA de sua mãe e seu irmão, ou em 300 controles. Os autores enfatizam a heterogeneidade genética da síndrome de MELAS. Em vários membros afetados de 3-geração da Sardenha parentesco com uma síndrome de herança materna caracteriza-se por características de ambos MERRF e de MELAS, Zeviani et al. (1993) identificaram uma mutação no gene MTTK ( 590060,0002 ). A quantidade relativa de mtDNA mutante no músculo correlacionados com a gravidade da apresentação clínica. As características clínicas incluíram epilepsia mioclônica, surdez neural, ataxia, e derrame-como episódios. Em uma mãe e filha com MERFF / MELAS síndrome de sobreposição, Nakamura et al. (1995) identificaram uma mutação no gene heteroplásmica MTTS1 ( 590080,0001 ). O proband em seu estudo era um retardado mental mulher de 26 anos que tinha ataques epiléticos desde a idade de 15 anos. Na idade de 20 anos, sintomas claros da síndrome MERRF desenvolvidos, incluindo convulsões mioclônicas, tônico-clônicas, e distúrbios de audição paroxística. Ela também mostrou uma deterioração mental, fraqueza atrofia muscular, e ataxia truncal. Os níveis de lactato no sangue e líquido cefalorraquidiano foram elevados. A tomografia de crânio mostrou atrofia cerebral e calcificação bilateral dos gânglios da base. As biópsias musculares mostraram muitas ragged red fibras e anormais da mitocôndria com cristas concêntricas. A mãe era uma mulher de 55 anos que tinha mioclonias dos braços e apreensões generalizadas desde a idade de 37 anos. Aos 47 anos, ela estava moderadamente demente. Fraqueza muscular e ataxia não eram aparentes. A tomografia de crânio revelou calcificação dos gânglios da base e atrofia do lobo occipital bilateral. Aos 55 anos, ela desenvolveu a cegueira após um episódio de crise convulsiva generalizada e, posteriormente, estava de cama e severamente dementes; o fenótipo sugeriu curso-como episódios compatíveis com síndrome de MELAS. Melone et al. (2004) relataram um homem de 20 anos de idade, apresentando dor de cabeça enxaqueca súbita e vômitos, seguido por hemiparesia esquerda e hemianopsia homônima lateral. As convulsões também ocorreram. O quadro clínico foi compatível com síndrome de MELAS. Aos 25 anos, ele desenvolveu mioclonia e ataxia, sugerindo síndrome MERRF. Sua mãe havia mostrado semelhantes curso-como episódios e tinha morrido na idade de 36 anos. Biópsia do músculo do probando mostrou anormal proliferação mitocondrial e COX-negativas fibras. A análise genética identificada uma mutação no gene heteroplásmica MTTH ( 590040,0003 ). Kirby et ai. (2004) relatou 3 pacientes não relacionados com a síndrome de MELAS em quem a mutação G-3243A comum do gene MTTL1 ( 590050,0001 ) não puderam ser detectadas, mas que expressa uma deficiência de actividade específica do complexo I em ambos músculo esquelético e culturas de fibroblastos.Sequenciação de alvo do tRNA mitocondrial e genes MTND mostraram que cada paciente apresentava uma mutação no gene diferente subunidade MTND1 de complexo I ( 590050,0012 - 590050,0014 , respectivamente).Kisanuki et al. (2006) identificaram a mutação 3243A-G comum em um homem de 50 anos de idade, com aparecimento de dores de cabeça e crises associadas com lesões bitemporal identificados na ressonância magnética cerebral. Outras características clínicas incluíram longa data habitus finas, surdez e diabetes. Os autores notaram o início tardio de sintomas clássicos MELAS nesse paciente e sugeriu uma carga mutação baixo mitocondrial no cérebro. Kaufmann et ai. (2006) constatou que 23 (77%) dos 30 pacientes MELAS com idade variando de 10 a 60 anos apresentaram medidas anormais de condução de nervo periférico. Todos os pacientes tiveram o comum MTTL1 mutação 3243A-G ( 590.050,0001 ). Embora apenas 15 (50%) tiveram definitivas sintomas clínicos de neuropatia periférica, tais como desequilíbrio, parestesias, dormência e, quase todos (29 de 30) tinham achados anormais no exame neurológico, incluindo testes de reflexo, o exame sensorial, teste de força muscular, distal e marcha. Testes de condução nervosa mostrou puros anomalias sensoriais em 10 pacientes, anomalias motoras puras em 5, e um padrão misto em 8. Doze pacientes apresentaram neuropatia axonal, desmielinizante 4 e 7 mistas.Membros inferiores foram os mais afetados (19 de 23) que as extremidades superiores. Doze pacientes com estudos de condução anormais tiveram tanto níveis anormais de glicose em jejum ou aumento dos níveis de TSH.Kaufmann et al. (2006) concluíram que as anormalidades nos nervos periféricos nos pacientes com MELAS são comuns e provavelmente reflectem a procura de energia elevada do sistema nervoso. Numa pesquisa baseado em questionário, Parsons et ai. (2010) descobriram que 28 (80%) de 35 pacientes com MELAS devido à mutação 3243A-G ( 590050,0001 ) e 33 (62%) de 53 parentes transportadora relatado sintomas autonômicos em comparação com 2 (12%) de 16 controlos. Os sintomas gastrointestinais, tontura ortostática e mãos frios ou descoloridos e pés foram as queixas mais comuns entre portadores da mutação. Testai e Gorelick (2010) analisou a fisiopatologia do acidente vascular cerebral em pacientes com MELAS. Embora a sua etiologia não seja completamente explicado, é provável que exista um papel para a angiopatia mitocondrial, disfunção vascular, e hiperemia, bem como mitocondrial mecanismos mediados citopáticos, o que pode resultar em falha de energia. Hiperexcitabilidade neuronal também podem desempenhar um papel. Diagnóstico Janssen et ai. (2008) definiu o 'sistema de geração de energia mitocondrial' (megas) como uma medida da capacidade englobando mitocondriais reacções enzimáticas de oxidação de piruvato para a exportação de ATP, que pode ser usado como um indicador para a função mitocondrial global. Numa análise de tecido muscular de 24 pacientes com a mutação MELAS 3243A-G MTTL1 ( 590050,0001 ), a capacidade Megs melhor correlacionada com a carga de mutação do que a análise de individuais actividades enzimáticas da cadeia respiratória, incluindo o complexo I, III e IV. A sensibilidade ea especificidade de medição utilizando o Megs atingiu 78% e 100%, respectivamente, para um mitocondriopatia, que era significativamente mais preciso do que a medição actividades enzimáticas individuais sozinho. Gestão Clínica Em um paciente com MELAS devido à mutação 3243A-G ( 590050,0001 ), Costello e Sims (2009) relataram um tratamento seguro e eficaz de mioclonia sintomáticos com lamotrigina. Veja também: Ciafaloni et al. (1992) ; Danks et al. (1988) ; Entre et al. (1991) ; Goto et ai. (1991) ; Goto et ai. (1990) ; Kobayashi et al. (1990) ; Kobayashi et al. (1991) ; Lertrit et al. (1992) ; Moraes et al. (1992) ; Mosewich et al. (1993) ; Yoneda et ai.(1992) Referências 1. Bataillard, M., Chatzoglou, E., Rumbach, L., Sternberg, D., Tournade, A., Laforet, P., Jardel, C., Maisonobe, T., Lombes, A. síndrome MELAS atípica associada a uma . novo mitocondrial tRNA mutação de ponto glutamina Neurology 56: 405-407, 2001. [PubMed: 11171912 e citações relacionados ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 2. 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