GIST TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL

Tumor estromal gastrointestinal; GIST

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 1p36.13 Tumor estromal gastrointestinal 606764 SDHB 185470 1q23.3 Tumor estromal gastrointestinal 606764 SDHC 602413 4q12 Tumor estromal gastrointestinal, somática 606764 PDGFRA 173490 4q12 Tumor estromal gastrointestinal, familiar 606764 KIT 164920

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque tumores estromais gastrointestinais (GIST) pode ser causada por mutação heterozigótica no gene KIT ( 164,920 ) em 4q12 cromossoma, o gene PDGFRA ( 173,490 ) em 4q12 cromossoma, o gene SDHB ( 185,470 ) em 1p36 do cromossomo, ou o gene SDHC ( 602.413 ) em 1q23 do cromossomo.

Descrição

Tumores estromais gastrointestinais são tumores mesenquimais encontradas no trato gastrointestinal que se originam a partir das células intersticiais de Cajal, as células marcapasso que regulam o peristaltismo do trato digestivo. Aproximadamente 70% da GIST desenvolver-se no estômago, 20% no intestino delgado, e menos de 10% no esófago, recto, cólon e. GIST são tipicamente mais celular do que outros sarcomas gastrointestinais. Eles ocorrer predominantemente em doentes que são 40 a 70 anos de idade, mas em casos raros pode ocorrer em pessoas mais novas (Miettinen et ai, (. 1999 , 1999 )). GIST pode também ser visto na neurofibromatose-1 (NF1; 162.200 ), devido à mutações no gene NF1, e são assim distintos dos GIST descrito aqui. Sandberg e ponte (2002) revistos os citogenética e genética molecular de tumores estromais gastrointestinais. Coffey et al. (2007) analisou as características clínicas, patogênese e tratamentos moleculares de Menetrier doença ( 137.280 ) e GIST, sendo que ambos são doenças hiperproliferativas do estômago causada por cinases receptoras de tirosina desregulados.

Características Clínicas

Lipton e Zuckerbrod (1966) descreveu familiar neurofibromatose intestinal sem outras características da neurofibromatose-1. Verhest et al. (1981) descreveram uma família belga, em que várias pessoas tinham 'neurofibromatose intestinal. No seguimento desta família, Heimann et al. (1988) relataram que o início dos sintomas foi na idade adulta e que alguns portadores do gene manteve-se assintomático na idade adulta média e tardia. Uma translocação cromossómica equilibrada recíproco envolvendo cromossomas 12 e 14 foi identificado, mas não segregar completamente com a desordem, e foi assim considerado um achado fortuita ( Verhest et al., 1988 ). Verhest et al. (1988) concluíram que o distúrbio nesta família foi fenotipicamente distinta da NF1. De Raedt et al. (2006) , além disso análise da família belga relatado por Verhest et al. (1981) e Heimann et al. (1988) . Havia 5 membros afetados, incluindo 3 irmãs vivas que foram examinadas. Todos apresentavam tumores benignos intestinal, obstipação, mãos grandes, e fácies grosseiros e 2 apresentaram obstrução intestinal necessitando de várias intervenções cirúrgicas. Cinco tumores a partir de 1 irmã estavam disponíveis para a investigação patológica e mostrou uma proliferação celular moderadamente celular veio com uma natureza típica ondulado de um fundo de colágeno. Embora a histologia sugestiva de neurofibromas, S100 expressão da proteína foi negativa. Outros estudos mostraram coloração negativa para CD34 ( 142,230 ), DOG1 ( 605,882 ), e KIT. A análise genética revelou uma mutação da linha germinativa no gene PDGFRA ( 173.490,0010 ) em todos os 3 irmãs. Nishida et al. (1998)relataram uma família japonesa em que 7 indivíduos que medem 4 gerações tiveram GISTs múltiplas. Herança era autossômica dominante. A maioria dos tumores eram benignos, mas 1 paciente teve um GIST maligno. Dois indivíduos alegadamente teve hiperpigmentação do períneo. Nishida et al. (1998) observou que uma mulher relatado por al et el-Omar. (1994) com múltiplos tumores que provavelmente eram GIST também teve hiperpigmentação da pele perineal. Além disso, Marshall et al. (1990) relataram uma família em que vários membros sofria de GIST benignas associadas com qualquer doença sistêmica mastócitos ou urticária pigmentosa, que é mastocitose cutânea. Isozaki et al. (2000) relatou uma mãe francesa e filho, 67 e 40 anos, respectivamente, com múltiplas GISTs macroscópicas, medindo de 1 a 8 cm, no duodeno e jejuno. Todos os tumores analisados ​​foram de grau baixo grau de malignidade e nenhum paciente teve metástases. Beghini et al. (2001) descreveu uma família italiana em que a mãe tinha manchas hiperpigmentadas e desenvolvido GISTs múltiplos com hiperplasia difusa do plexo mioentérico, e seu filho tiveram urticária pigmentosa. Chompret et al. (2004) relataram uma família francesa no qual 5 indivíduos desenvolvido GIST múltiplas entre 40 e 60 anos de idade. Nenhum deles tinha hiperpigmentação, doenças de mastócitos, ou disfagia, mas todos os 5 tinha mãos grandes, que não estava presente nos membros da família não afetados. Pasini et al. (2007) relatou uma mulher com GIST e outros tumores mesenquimais. Ela evoluiu com obstrução intestinal com a idade de 32 anos e foi encontrado para ter múltiplos mesenquimais fibroma tumores intestinais. Tecido tumoral mostrou várias secundárias mudanças genéticas, incluindo a perda de heterozigosidade de várias regiões cromossômicas, como 14q. De nota, o paciente teve uma história de um lipoma duodenal, que não tinha sido relatada em pacientes com GIST. A análise genética identificou uma mutação germinativa no gene PDGFRA (V561D; 173.490,0004 ).

Patogênese

Até cerca de 1990, sarcomas mais gastrointestinais foram considerados leiomiossarcomas porque eles se assemelhava músculo liso histologicamente. No entanto, os oncologistas clínicos observaram uma taxa claramente inferior de resposta à doxorrubicina padrão regimes baseados entre leiomiossarcomas que surgiram no intestino do que entre aqueles que surgiu no útero, tronco ou braços e pernas. Já em 1983 os estudos imunocitoquímicos de sarcomas gastrointestinais documentados sua ausência freqüente de marcadores musculares que eram típicas de leiomiossarcomas localizados em outras partes do corpo. Os tumores no subgrupo sem músculo ou de Schwann célula-(ie, antigénio S100) marcadores foram eventualmente denominado tumores estromais gastrointestinais.Quase todos estes tumores expressa KIT ( 164,920 ) e muitas vezes CD34, ambos os quais são também expressos nas células progenitoras hematopoiéticas (Miettinen et al., ( 1999 , 1999 )). Chi et al. (2010) demonstraram que ETV1 (600,541 ) é altamente expresso nos subtipos de células intersticiais de Cajal (CCI) sensíveis para a transformação mediada por KIT oncogénica, e é necessário para o seu desenvolvimento. Além disso, ETV1 é universalmente altamente expressa em GIST e é necessário para o crescimento de imatinib sensíveis e resistentes a linhas de células GIST. Perfil de transcriptoma e análises globais de ETV1 sítios de ligação sugeriu que ETV1 é um regulador mestre de uma rede de transcrição ICC-GIST específico principalmente através potenciador de ligação. O programa ETV1 transcricional é ainda regulada por activado KIT, o que prolonga ETV1 a estabilidade da proteína e coopera com ETV1 para promover a tumorigénese. Chi et al. (2010) propôs que GIST resulta da ICC com altos níveis de expressão ETV1 endógena que, quando combinada com uma mutação KIT ativação, dirige um programa ETS oncogênico transcrição. Este modelo é diferente de outros ETS tumores dependentes, tais como cancro da próstata, melanoma, sarcoma de Ewing e em que a translocação genómico ou unidades de amplificação ETS aberrantes expressão. Chi et al. (2010) também afirmou que esse modelo de patogênese GIST representa um novo mecanismo de ativação oncogênica fator de transcrição. Janeway et al. (2011) avaliaram SDHB ( 185.470 expressão) em 30 GIST KIT falta ou mutações PDGFRA, 25 dos quais também eram negativos para mutações associadas SDH confirmados por análise de sequências. Estudos imunohistoquímicos mostraram ausência de coloração SDHB em 18 (100%) de 18 tumores pediátricos, independentemente do estado de mutação SDH, e em 8 (67%) de 12 tumores de adultos e de expressão fraca em 4 (33%) de 12 tumores adultos. Em comparação, apenas 1 de 18 KIT-mutantes GIST e 0 de 5 GIST NF1 associadas faltava expressão SDHB. Esses achados implicado um defeito na respiração na patogênese de alguns tumores GIST.

Gestão Clínica

Imatinib, anteriormente referida como STI571, é um inibidor da tirosina-quinases específicas de proteínas. É altamente eficaz no tratamento de ambas leucemia mielóide crónica (LMC; 608.232 ) e GIST ( Savage e Antman, 2002 ). Joensuu et al. (2001) descreveu um paciente com tumor gastrointestinal finlandês metastático do estroma que apresentaram uma resposta rápida e sustentada completa ao tratamento com imatinib diariamente por mais de 12 meses. Balachandran et al. (2011) descobriram que os ratos KIT val558del ( Sommer et al., 2003 ) tratados com imatinibe teve uma rápida diminuição do peso do tumor e atividade. Isto foi associado com um aumento no número de activados células T CD8 + e uma diminuição no número de células T reguladoras dentro do tumor.Matriz a expressão do gene indicaram que estas alterações eram mediados através da redução expressão da enzima imunossupressora IDO ( 147,435 ) em células tumorais, ao passo que a expressão de citocinas imunomoduladoras outros não foi alterada. Nas células humanas com GIST, o imatinib inibe KIT ativação e IDO expressão, expressão da IDO também foi encontrado para ser regulamentada por mTOR ( 601.231 ) e ETV4 ( 600.711 ). Nos corpos de GIST humanos, o perfil de célula T CD8 + correlacionada com a sensibilidade à imatinib e diminuição da expressão IDO. Finalmente, em camundongos, a imunoterapia concorrente usando CTLA4 ( 123.890 ) bloqueio aumentado a eficácia do imatinibe em GIST. Os resultados indicaram que as células T são cruciais para os efeitos antitumorais de imatinib em GIST, e sugeriu que a imunoterapia concomitante pode ainda melhorar os resultados em cânceres humanos tratados com medicamentos específicos.

Genética Molecular

Mutações germinativas nos membros afetados de uma família japonesa com GIST múltiplas, Nishida et al. (1998) identificaram uma deleção da linha germinativa no gene KIT ( 164920,0017 ). Em uma mãe francesa e filho com GIST múltiplas,Isozaki et al. (2000) identificaram uma mutação germinativa ganho de função no gene KIT (K642E; 164.920,0024 ).Em uma mulher italiana com GIST múltiplas e manchas hiperpigmentadas, Beghini et al. (2001) identificaram uma mutação da linha germinativa no gene KIT (V559A; 164920,0023 ). Seu filho, que tinha urticária pigmentosa, também tinham a mutação. Em membros afetados de uma família francesa com GIST e Chompret et al. (2004)identificaram uma mutação heterozigótica da linha germinativa no gene PDGFRA ( 173490,0009 ). Janeway et ai.(2011) identificaram 3 mutações da linha germinativa no gene SDHB (ver, eg, 185470,0004 ) em 3 pacientes diferentes com ocorrência esporádica de GIST. Os pacientes tinham 18, 22 e 21 anos, e nenhum tinha uma história pessoal ou familiar de paragangliomas. Tecido tumoral disponível a partir de 2 desses pacientes mostraram ausência de imunocoloração SDHB. Um quarto paciente, que tinha 16 anos, carregava uma mutação germinativa no gene SDHC ( 602.413,0004 ). Em geral, as mutações nos genes SDH subunidade responsável por 4 (12%) dos 34 pacientes com GIST KIT isolado falta ou mutações PDGFRA. mutações somáticas Hirota et al. (1998)identificaram somáticas ganho de função-mutações no gene KIT (ver, eg, 164920,0011 - 164920,0015 ) em 5 dos 6 GIST. A maioria dos GIST foram retirados e as mutações resultou na activação constitutiva do gene KIT. Miettinen et al. (1999) afirmou que tumores estromais gastrointestinais com KIT mutante eram mais prováveis ​​de serem tumores de alto grau, caracterizadas por mais recorrências freqüentes e uma maior taxa de mortalidade comparado com tumores estromais gastrointestinais com KIT normal. Heinrich et al. (2003) revelou que aproximadamente 35% (14 de 40) dos GIST que faltam mutações KIT tinham mutações somáticas de activação intragênicos no gene PDGFRA (ver, eg, 173490,0001 - 173490,0007 ). Os tumores que expressam KIT ou oncoproteínas PDGFRA eram indistinguíveis com respeito à activação de jusante intermediários de sinalização e alterações citogenéticas associados com a progressão do tumor. Heinrich et ai. (2003) concluiu que mutações KIT e PDGFRA parecem ser alternativos e mutuamente exclusivos mecanismos oncogênicos em GIST. genes modificadores Delahaye et al.(2011) encontraram uma associação entre splicing alternativo do exon 4 isoformas do gene NCR3 ( 611.550 ) e prognóstico no GIST. Em um estudo de 44 tumores GIST, as células de tumor infiltrante NK mostrou downregulation de NCR3 em comparação com células circulantes de voluntários saudáveis. A densidade da célula NK infiltrado foi inversamente correlacionada com a presença de metástases no momento do diagnóstico, o que sugere um mecanismo imunovigilância mediada por células NK nestes tumores. RT-PCR estudos de sangue periférico de 80 pacientes com GIST apresentaram expressão preferencial da isoforma NCR3c imunossupressora em 53%, em comparação com voluntários saudáveis, dos quais apenas 30% expressaram isoforma NCR3c (p = 0,02).As células NK de pacientes com GIST com a isoforma NCR3c mostrou um defeito na NCR3-driven NK funções efectoras. Uma análise retrospectiva de 80 pacientes com GIST tratados com o imatinib mostrou diminuição de sobrevida global em pacientes com a isoforma NRC3c comparados com aqueles com NRC3a e isoformas NRC3b (p = 0,001). Delahaye et al. (2011) também encontraram uma associação entre um 3790T-C SNP ( rs986475 ) na região promotora do gene NCR3, bem como outros SNPs, e expressão da isoforma NCR3c. Os achados sugerem que a determinada geneticamente NCR3 estatuto pode prever o resultado clínico em doentes com GIST.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Os doentes com GIST familiares geralmente têm tumores múltiplos; aqueles com mutações da linha germinativa no gene KIT também pode ter hiperpigmentação, mastocitomas, ou disfagia, enquanto que aqueles com mutações no gene PDGFRA muitas vezes têm mãos grandes ( Chompret et al, 2004. ).

Nomenclatura

A forma de GIST familiar previamente designado «neurofibromatose intestinal" e simbolizava NF3B (ou NF3) não deve ser confundido com neurofibromatose tipo III de Riccardi ( 162.260 ), designado NF3A (ou NF3).

Modelo Animal

Em uma revisão, Coffey et al. (2007) referiu que o ganho de função de mutações no Kit levar a GIST em ratinhos.Sommer et ai. (2003) gerado um modelo do rato de GIST por knockin de um exão 11 Kit de activação-mutação, val558del, o que corresponde a uma mutação val559del ( 164920,0017 ) encontrada em humanos GIST familiares.Heterozigotos camundongos machos e fêmeas eram férteis, mas fertilidade foi comprometida com o aumento da idade. Camundongos heterozigotos desenvolveu sintomas da doença e, finalmente, morreu de patologia do trato GI. Hiperplasia irregular de Kit células positivas foi evidente dentro do plexo mientérico do tracto GI inteiro. Lesões neoplásicas indistinguíveis de GIST humanos foram observados no ceco dos camundongos mutantes com alta penetrância. Além disso, os números de células mastro na pele dorsal foram aumentadas. Sommer et ai. (2003)concluíram que ratinhos heterozigóticos para uma deleção no gene val558 Kit reproduzir humanos GIST familiares e pode ser utilizado como um modelo para o estudo do papel e dos mecanismos de Kit em neoplasia. Importante, estes resultados demonstraram que a sinalização Kit constitutivo é crítica e suficiente para a indução de GIST e hiperplasia de células intersticiais de Cajal.

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▸ Colaboradores: Cassandra L. Kniffin - actualização: 2011/12/15 Data de criação: Victor A. McKusick: 2002/03/15 ▸ Editar História: carol: 2012/03/21