Mucolipidose IV ,SIALOLIPIDOSIS

Mucolipidose IV

ML IV; ML4  SIALOLIPIDOSIS

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque mucolipidose IV é causado por mutação no gene que codifica mucolipin-1 (MCOLN1; 605.248 ).

Descrição

Mucolipidose IV é uma doença autossômica recessiva neurodegenerativa de armazenamento lisossômico caracterizada por retardo psicomotor e alterações oftalmológicas. As hidrolases lisossomais em ML IV são normais, em contraste com a maioria das doenças de armazenamento. Os desordem resulta de um defeito no transporte ao longo da via lisossomal, que afectam a classificação da membrana e / ou passos finais da endocitose, o que faz com que a acumulação intracelular de substratos lisossomais. Mais de 80% dos pacientes nos quais o diagnóstico da ML IV tem sido feitas são judeus Ashkenazi, incluindo pacientes gravemente afetados e levemente afetado ( Chen et al., 1998 ).

Características Clínicas

Berman et ai. (1974) relatou uma criança de origem judaica ashkenazi com opacificação da córnea congênita e anormais corpos de armazenamento sistêmicas. Hidrolases lisossômicas foram normais. A desordem foi caracterizada como um mucolipidose porque microscopia electrónica mostrou armazenamento lisossomal de lípidos em conjunto com substâncias solúveis em água granulados. Merin et ai. (1975) descreveu uma doença, chamado mucolipidose IV, em 4 crianças independentes de extração Ashkenazi traçadas para o sul da Polônia.Havia 3 mulheres e 1 homem. A característica mais proeminente clínica foi opacificação da córnea desde o nascimento ou primeira infância, que era o sintoma de apresentação em 2 de 4, seguido pelo retardo psicomotor aparente até o final do primeiro ano de vida. Displasias esqueléticas, dismorfismo facial e hepatoesplenomegalia estavam ausentes. Biópsia de conjuntiva mostrou 2 tipos de corpos de inclusão de fibroblastos anormais: single-membrana-limitados vacúolos citoplasmáticos que contêm tanto material fibrillogranular e lamelas membranosa e corpos lamelares e concêntricos semelhantes aos da doença de Tay-Sachs doença ( 272.800 ). Eletrorretinograma (ERG) realizada em 1 paciente foi subnormal. A desordem foi caracterizada como um mucolipidose porque microscopia electrónica mostrou armazenamento lisossomal de lípidos em conjunto com substâncias solúveis em água granulados. Tellez-Nagel et ai. (1976) relataram um 7-year-old boy de origem judaica ashkenazi que mostraram regressão do desenvolvimento na idade de 8 meses. Córnea biópsias conjuntivais e cerebral mostrou lipídios e mucopolissacarídeo como semelhante concêntricos membranosos lamelares inclusões lisossômicas que eram similares àquelas encontradas nos Gangliosidoses. No cérebro, densos inclusões fluorescentes se assemelhavam aos em ceróide-lipofuscinose (ver, por exemplo, 256.730 ). Gangliosídeo conteúdo total da matéria branca foi aumentado, mas o padrão era normal. Os achados foram consistentes com ML IV. Goutieres et al. (1979)descreveu 5 casos de IV mucolipidose em não-judeus. Quatro pacientes eram em 2 sibships. Crandall et al. (1982)relataram um 2-year-old menina judia Ashkenazi que se apresentou com atraso no desenvolvimento e microcefalia.Fotofobia e opacidade corneana foram observadas em 9 meses de idade, e displasia fibrosa e opacidades corneanas foram encontrados em 18 meses. Aos 2 anos, ela tinha esotropia, leves fácies grosseiras, e hipotonia, e era incapaz de andar ou falar. Exame de 5 anos apresentaram progressão da doença neurológica, com choro rouco, nistagmo, titubation truncal, espasticidade, distonia, hiperreflexia e extensores respostas plantares. Ela era incapaz de se sentar sem apoio e não responder a estímulos visuais. Não houve organomegalia, e análise de urina não mostrou nenhuma excreção oligossacárido ou mucopolissacárido. A microscopia eletrônica mostrou inclusões citoplasmáticas e granulares concêntricos estruturas lamelares no fígado, músculo, nervo e. Fosfolípidos foram aumentados no fígado, os fibroblastos da pele, e na urina. Caimi et al. (1982) relatou uma mulher de 22 anos, italiana, com córneas nublado, opacidade do cristalino capsulares, e grave e progressiva deterioração mental e motor. Ultraestrutural biópsia da pele mostrou membranosas corpos citoplasmáticos nas células de Schwann, as paredes dos vasos, fibroblastos, fibras musculares lisas e glândulas sudoríparas. Houve uma deficiência completa de sialidase gangliósido. O exame de urina mostrou acúmulo de todas as espécies de fosfolipídios, glicolipídios de vários, e de gangliosídeos. Caimi et al. (1982) sugeriram que ML IV poderia ser chamado sialolipidosis para se distinguir da sialidose ( 256,550 ), em que a sialidase (neuraminidase) para oligossacáridos glicoproteína e solúvel em água é deficiente. Eles observaram que os heterozigotos ML IV apresentam deficiência parcial da sialidase gangliosídeo. Riedel et al. (1985) afirmou que 17 casos de ML IV haviam sido notificados, cerca de metade deles tinham ascendência Ashkenazi. Amir et al. (1987) relataram heterogeneidade nas características oftalmológicas em 20 pacientes ML IV na faixa etária de 2 a 17 anos, notando as diferenças de idade de início e em grau e curso clínico de opacidades corneanas e envolvimento da retina. Um paciente, de 5 anos, não tinha opacidade da córnea, embora sua visão foi muito reduzida por causa de grave miopia e degeneração da retina. Por outro lado, opacidade da córnea foram congénita em 11 dos 20 casos. Todos os pacientes tiveram retardo psicomotor e deficiência visual durante o primeiro ano de vida. O nível máximo de desenvolvimento alcançado foi de 12 a 15 meses. Chitayat et al.(1991) relatou 5 pacientes com ML IV de 3 famílias judias asquenazes. Os sintomas apresentados foram hipotonia, atraso no desenvolvimento, opacificação da córnea e pálpebras inchadas. Quatro dos pacientes tinham estrabismo convergente. Nenhum progrediu além da idade de desenvolvimento de 15 meses. Em 1 paciente, a morte foi devido a aspiração com a idade de 17 anos;. O mais antigo paciente entrou na puberdade aos 20 anos, desenvolveu um cara grosso, 30 anos, e tinha 32 anos na época do relatório Bargal e Bach (1997) observou que ainda mais severamente afetados ML IV pacientes, apesar de um início em idade precoce, mostrou muito lenta ou quase qualquer deterioração do quadro clínico durante os primeiros 2 a 3 décadas de vida. Em 14 dos 15 pacientes ML IV,Frei et al. (1998) encontraram um corpo caloso hipoplásico com tribuna ausente e uma esplênio displásico ou ausente, dysmyelinating anormalidades na substância branca, e aumentaram os depósitos de ferritina no tálamo e gânglios da base. Atrofia do cerebelo e cérebro foi observada em pacientes mais velhos, refletindo a progressão da doença. Pradhan et al. (2002) apresentou a progressão dos resultados do ERG em 2 pacientes com mucolipidose IV.Ambos os pacientes apresentaram maior perda de onda-b do que uma onda de respostas. Em ambos, a vara de respostas mediadas eram mínimas, cone mediados respostas foram severamente subnormal, e os tempos de cone b-onda implícitos foram prolongados. A configuração do ERG electronegativo sugerido que o distúrbio primário da retina em mucolipidose IV pode ocorrer em ou proximal aos terminais fotorreceptoras. O paciente relatado porGoldin et al. (2004) foi de 4 anos de idade no momento do estudo e um canadense de origem Inglês e Escocês. Ela apresentou atraso no desenvolvimento, hipotonia, ataxia, opacificação da córnea central, fotofobia e leve como um fenótipo relativamente moderado. Não organomegalia estava presente. Ela andou somente com um andador. Ela estava sem fala, mas usado cerca de 20 sinais para se comunicar com seus pais. Ela também foi capaz de alimentar-se com os dedos. A biópsia de pele mostrou ligada à membrana osmiophilic inclusões lisossômicas. Ela era heterozigoto composto para 2 mutações no gene MCOLN1 apenas 1 dos quais, herdada do pai, foi expressa (ver605.248,0007 ). Dobrovolny et al. (2007) relataram um caso, normalmente leve do ML IV. O paciente era uma menina, e não de origem judaica Ashkenazi, que desenvolveu turvação da córnea com a idade de 2 anos. Mais tarde, ela desenvolveu a acuidade visual progressiva diminuição, abrasões da córnea e estrabismo. Aos 12 anos, ela mostrou alterações do pigmento da retina na atenuação navio mácula e da retina. Exames VEP e ERP foram consistentes com a distrofia retiniana bilateral. O exame ultra mostrou lisossomos armazenamento preenchidos com membranas concêntricas ou precipitar lucent no epitélio corneano e conjuntival e endotélio vascular. Houve também evidência de envolvimento das células parietais gástricas levando a um aumento compensatório na produção de gastrina. Caso contrário, o paciente teve desenvolvimento psicomotor normal e sem alterações neurológicas. A análise genética identificado heterozigocidade composto por 2 mutações no gene MCOLN1 (605248,0005 ; 605248,0009 ).

Características bioquímicas

Folkerth et al. (1995) apresentou um estudo completo da autópsia de um caso de ML IV cuja mãe era de ascendência judaica Ashkenazi. Eles descobriram que o material de armazenamento em neurónios que diferiam em células nonneural, embora material de inclusão em todos os tecidos foi corado com ácido periódico de Schiff, indicando a acumulação de hidratos de carbono que contêm estruturas de glicol vicinais. Inclusões neuronais coradas com negro de Sudão, indicando acumulação de lípidos, mas não com Luxol-rápido azul, sugerindo que o lípido armazenado não era polar. Em contraste, o material de armazenamento em hepatócitos, rins, e miócitos coradas intensamente com Luxol-rápido azul, indicando a acumulação de lípidos polares. Luxol fast-azul também não mancha reticular células endoteliais. Devido a esta variação, Folkerth et al. (1995) sugeriram que era improvável que mucolipidose IV é devido a uma deficiência de uma única enzima tal como uma hidrolase específica lisossomal. Sugeriram vez que pode haver um defeito na embalagem intracelular ou de transporte.

Outros Recursos

Schiffmann et al. (1998) relataram acloridria constitutivo no ML IV. Em um estudo com 15 pacientes ML IV, com idade entre 2 a 23 anos, durante um período de 22 meses, os autores constataram que alguns pacientes tiveram deficiência de ferro, e que 14 pacientes apresentavam níveis de gastrina acentuadamente elevados no sangue, a deficiência de ferro foi pensado para ser secundária à diminuição da absorção de ferro na dieta. Nenhum deles tinha a deficiência de vitamina B12. Gastroscopia mostrou aparência normal em bruto de 4 - e 7-anos de idade do paciente, e atrofia da mucosa em um paciente de 22 anos de idade. Células parietais estavam presentes em número normal, mas que continha grandes inclusões citoplasmáticas lisossômico. As células parietais mostraram uma falta seletivo da secreção de ácido clorídrico que não afetou a capacidade de secretar fator intrínseco. Ambas as subunidades da célula parietal H (+) / K (+)-ATPase estavam presentes, e ambos parcialmente colocalized na membrana apical. Outras células epiteliais gástricas parecia normal, mas enterocromafínicas células foram hiperplásicos, indicando hipergastrinemia de longa data. Schiffmann et al. (1998) sugeriram que a proteína defeituosa em ML IV está associada com as fases finais da activação das células parietais e é crítica para um tipo específico de tráfico vacuolar celular entre o citoplasma eo domínio de membrana apical. Os autores notaram que a gravidade da inflamação da mucosa e atrofia encontrado em biópsias gástricas aumentaram com a idade, secundária à acloridria de longa duração.

Diagnóstico

Amir et al. (1987) observou que o diagnóstico da ML IV poderia ser feito pela demonstração de microscopia eletrônica de organelas típicas de armazenamento dos mucolipidoses. Diagnóstico Pré-Natal Caimi et al. (1982)observou que o diagnóstico pré-natal da ML IV é possível com a microscopia eletrônica de transmissão de amniócitos, mostrando inclusões características. Ornoy et al. (1987) propôs microscopia electrónica de transmissão com a demonstração de corpos lamelares nas células endoteliais das vilosidades coriónicas para o diagnóstico pré-natal de ML IV.

Patogênese

Bargal e Bach (1997) descobriu que a fosfatidilcolina, bem como outros fosfolípidos, esfingolípidos, mucopolissacarídeos ácidos, e gangliósidos, acumulada nos lisossomas de fibroblastos de pacientes com ML IV.Uma vez que as macromoléculas de membrana atingiu os lisossomas, eles foram normalmente catabolizada e descarregada. Os resultados sugerem um defeito no processo de endocitose de componentes membranosas; há transporte excessiva destas macromoléculas em lisossomas, em vez de a sua reciclagem para a membrana plasmática. Os autores notaram que a endocitose de componentes da membrana é diferente do receptor mediada por endocitose, o que não é afectada de ML IV. Os resultados explicado a heterogeneidade dos materiais armazenados identificados no ML IV. O catabolismo normal de macromoléculas nos lisossomos se reflete na deterioração menor nas manifestações clínicas dos pacientes com este transtorno. Ao usar vários marcadores para endocitose, Chen et al. (1998) descobriu que a internalização da membrana plasmática e reciclagem foram quase idênticas em ML IV e fibroblastos normais. Um análogo fluorescente de lactosilceramida (LacCer), um marcador de plasma internalização de lípidos de membrana e de transporte, demonstrou acumulação de LacCer fluorescente nos lisossomas mais rapidamente e em maior medida em células ML IV do que nos fibroblastos normais. Por 60 minutos, LacCer aparentemente diminuiu nos lisossomas de fibroblastos normais, mas não em células ML IV, sugerindo que o efluxo de lípidos a partir dos lisossomas também foi prejudicada. Os resultados sugerem um defeito no transporte ao longo da via lisossomal, que afectam a classificação da membrana e / ou passos finais da endocitose. Goldin et al. (1995) descobriram que os fibroblastos da pele derivadas de pacientes ML IV foram autofluorescente, que era presumivelmente relacionados com o material específico de armazenamento lisossomal.Goldin et al. (1999) estudou células de mais de 20 pacientes ML IV, a maioria deles de ascendência Ashkenazi judaico, que estavam envolvidos em um estudo longitudinal, realizado no Centro Clínico do National Institutes of Health. Os pacientes de outros grupos étnicos incluídos 3 caucasianos não-judeus e 1 South American Indian.Estudos de complementação mostrou que todos os pacientes com ML IV, independentemente da ascendência ou gravidade da doença, têm uma mutação no mesmo gene, excluindo heterogeneidade genética. Além disso Goldin et al. (1999) encontramos uma sensibilidade elevada à cloroquina em culturas de fibroblastos ML IV, que foi descoberta quando diferentes agentes lysosomotropic foram avaliados quanto à habilidade de matar seletivamente fibroblastos ML IV na cultura. Agentes antimaláricos com propriedades semelhantes à cloroquina, tais como primaquina ou quinacrina, exibiram efeitos semelhantes à cloroquina, ao passo que outras drogas antimaláricas de estrutura química diferente, tais como artemisinina, não matou fibroblastos mesmo em concentrações muito elevadas. em fibroblastos de pacientes com ML IV , Vergarajauregui et al. (2008) observaram um aumento dos níveis basais de autofagia, como evidenciado pelo aumento LC3 (MAP1LC3A; 601.242 ) em discretas estruturas vesiculares em relação à estirpe selvagem fibroblastos. As estruturas foram consistentes com autofagossomas, ea maioria destes autofagossomas continha agregados de proteínas ubiquitinadas. Embora a fusão de autofagossomas com a via lisossomal endossomal tarde poderia ocorrer em fibroblastos ML IV sob estresse fome, o processo foi atrasado em relação aos fibroblastos tipo selvagem. Monitorização da PDGFR ( 173,410 ) em MCOLN1 deficientes em células mostrou degradação significativamente prejudicada, indicando que MCOLN1 é necessária para o transporte eficiente e entrega de material a partir de endossomas tarde e autofagossomas para os lisossomas.Vergarajauregui et al. (2008) sugeriram que os resultados foram consistentes com um modelo de doença em que a acumulação anormal de proteínas ubiquitinadas pode contribuir para a neurodegeneração.

Mapeamento

Por análise de ligação, Slaugenhaupt et al. (1999) mapearam o ML lócus no cromossomo 19p13.3 IV-p13.2 em 13 famílias. Um escore LOD máximo de 5,51 sem recombinação foi observada no marcador D19S873. Diversos marcadores no intervalo vinculado também exibido desequilíbrio de ligação significativo com o transtorno.Slaugenhaupt et al. (1999) construído haplótipos em 26 famílias Ashkenazi judeus e demonstraram a existência de 2 cromossomas fundadores nesta população: um haplótipo maior e menor foi observada para 39 (75%) e 11 (21%), respectivamente, dos 52 cromossomas.

Genética Molecular

Em 21 de origem judaica ashkenazi ML IV pacientes, Bargal et al. (2000) identificou 2 mutações no gene MCOLN1 ( 605248,0001 ; 605248,0002 ) em correlação com os haplótipos maiores e menores identificados por Slaugenhaupt et al. (1999) . Seis pacientes eram heterozigotas composto para ambas as mutações e 2 pacientes foram heterozigótica composto para uma das mutações fundadores e uma segunda mutação não identificada. As manifestações clínicas de todos os pacientes mostraram gravidade semelhante. Sun et al. (2000) identificaram mutações no gene MCOLN1 ( 605248,0004 - 605248,0006 ). em pacientes com ML IV Goldin et al. (2004)identificou 2 mutações em uma menina de 4 anos com ML IV ( 605248,0007 ; 605.248,0008 ).

Genética de Populações

Raas-Rothschild et al. (1999) entrevistou 17 famílias israelenses Ashkenazi com pacientes ML IV para estudar a sua origem familiar. Embora as famílias imigraram para Israel a partir de vários países europeus, todos eles podem traçar suas raízes 3 a 4 gerações de volta ao norte da Polônia, o país vizinho imediato, Lituânia. Além disso, há apenas uma ou duas famílias ultraorthodox entre os 70 a 80 famílias Ashkenazi com ML IV pacientes em todo o mundo, uma sub-representação marcado deste grupo, o que constitui, pelo menos, 10% da população Ashkenazi.Esses dados indicam que o ML mutação IV ocorreu apenas por volta do século 18 ou 19 após a grande expansão desta população, em um fundador definido nesta região europeia pertencente a uma família moderna e secular.

História

Goutieres et al. (1979) sugeriram que o defeito no ML IV podem dizer respeito a sialidase gangliósido (neuraminidase), 95% das quais está localizada na membrana plasmática, o resto em lisossomas. Eles observaram que sialidase glicoproteína foi normal. Ben-Yoseph et al. (1982) encontraram deficiência de atividade da neuraminidase para GD (1a) e GD (1b) gangliosídeos, os pais mostraram níveis intermediários de atividade da enzima. Enzimática residual tinha um K (m) cerca de 18 vezes maior do que a da enzima normal.

Modelo Animal

Ao contrário de outras doenças de armazenamento lisossómicas, ML IV não está associada com a falta de hidrolases lisossomais, em vez disso, as células ML IV exibir endocitose anormal de lípidos e acumulam grandes vesículas, indicando que um defeito na endocitose pode estar na base da doença. Fares e Greenwald (2001)relataram a identificação de uma mutação de perda de função-no elegans mucolipin-1 Caenorhabditis homólogo, cup5, e mostraram que esta mutação resulta em uma taxa aumentada de absorção de fluido em fase marcadores, diminuição da degradação da proteína endocytosed, e acumulação de grande vacúolos. A sobreexpressão de cup5 + faz com que o fenótipo oposto, indicando que a actividade cup5 controla os aspectos de endocitose. Os autores concluíram que o C. elegans cup5 mutante pode ser um modelo útil para estudar os aspectos conservadas da mucolipin-1 estrutura, função e para avaliar os efeitos de potenciais compostos terapêuticos.

Veja também:

Bach (1979) ; Bach et ai. (1977) ; Bach et ai. (1979) ; Dangel et al. (1985) ; Kohn et ai. (1977) ; Lake et al. (1982) ;Newell et ai. (1975) ; Zeigler e Bach (1981) ; Zwaan e Kenyon (1982)

Referências

1. Amir, N., Zlotogora, J., Bach, G. mucolipidose tipo IV: espectro clínico e história natural. Pediatrics 79:. 953-959, 1987 [PubMed: 2438637 e citações relacionados ] [Texto Completo: Pubget ] 2. Bach, G. mucolipidose tipo IV.In: Goodman, RE; Motulsky, AG: Doenças Genéticas entre os judeus Ashkenazi. New York: Imprensa Raven (pub.) 1979. Pp. 187-200. 3. Bach, G., Ziegler, M., Kohn, G., Cohen, MM acumulação Mucopolissacaridose em fibroblastos da pele cultivadas derivadas de pacientes com mucolipidose IV. Am. Hum J.. Genet. 29:. 610-618, 1977 [PubMed:145180 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 4. Bach, G., Ziegler, M., Schaap, T., Kohn, G. mucolipidose tipo IV: gangliósido deficiência sialidase.Biochem. Biophys. Res. Commun. 90:. 1341-1347, 1979 [PubMed: 518603 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 5. Bargal, R., Avidan, N., Ben-Asher, E., Olender, Z., Ziegler, M., Frumkin, A., Raas-Rothschild, A., Glusman, G., Lancet, D., Bach , G. A identificação do gene causando mucolipidose tipo IV. Nature Genet. 26: 118-121, 2000. [PubMed: 10973263 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 6. Bargal, R., Bach, G. mucolipidose tipo IV:. transporte anormal de lipídios para lisossomos J. Herdar.Metab. Dis. 20:. 625-632, 1997 [PubMed: 9323557 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Springer , Pubget] 7. Ben-Yoseph, Y., Momoi, T., Hahn, LC, Nadler, HL cataliticamente defeituosa gangliosídeo neuraminidase em mucolipidose IV. Clin. Genet. 21:. 374-381, 1982 [PubMed: 6813002 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 8. Berman, ER, Livni, N., Shapira, E., Merin, S., Levij, IS opacificação da córnea congênita com corpos anormais de armazenamento sistêmicas: uma nova variante do mucolipidose. J. Pediat. 84: 519-526, 1974. [PubMed: 4365943 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 9. Caimi, L., Tettamanti, G., Berra, B., venda, FO, Borrone, C., Gatti, R., Durand, P., Martin, JJ mucolipidose IV, um sialolipidosis devido a deficiência de gangliósido sialidase. J. Herdar. Metab. Dis. 5:. 218-224, 1982 [PubMed: 6820444 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 10. Chen, C.-S., Bach, G., Pagano, RE transporte anormal ao longo da via lisossomal no mucolipidose, em estádio IV. Proc. Nat. Acad. Sci. 95: 6373-6378, 1998. [PubMed: 9600972 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 11. Chitayat, D., Meunier, CM, Hodgkinson, KA, Prata, K., Flandres, M., Anderson, IJ, Little, JM, Whiteman, DAH, Carpenter, S. mucolipidose tipo IV:. manifestações clínicas ea história natural Am . J. Med. Chem.Genet. 41:. 313-318, 1991 [PubMed: 1789285 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 12. Crandall, BF, Philippart, M., Brown, WJ, Bluestone, DA mucolipidose IV. Am. J. Med. Chem. Genet. 12: 301-308, 1982. [PubMed: 7114093 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 13. Dangel, ME, Bremer, DL, Rogers, GL Tratamento de opacificação da córnea em mucolipidose IV com transplante conjuntival. Am. J. Ophthal. 99:. 137-141, 1985 [PubMed: 3970116 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 14. Dobrovolny, R., Liskova, P., Ledvinova, J., Poupetova, H., Asfaw, B., Filipec, M., Jirsova, K., Kraus, J., Elleder, M. mucolipidose IV: relatório de um caso com o fenótipo restrito ocular causada por uma mutação de emenda gotejante. Am. J. Ophthal. 143:. 663-671, 2007 [PubMed: 17239335 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 15. Fares, H., Greenwald, I. Regulamento da endocitose por CUP-5, o Caenorhabditis elegans mucolipin-1 homólogo. Nature Genet. 28:. 64-68, 2001 [PubMed: 11326278 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Grupo Nature Publishing , Pubget ] 16. Folkerth, RD, Alroy, J., Lomakina, I., Skutelsky, E., Raghavan, SS, Kolodny, EH mucolipidose IV:. morfologia e histoquímica de um caso de autópsia J. Neuropata. Exp. Neurol. 54:. 154-164, 1995[PubMed: 7876885 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 17. Frei, KP, Patronas, NJ, Cruchfield, KE, Altarescu, G., Schiffmann, R. mucolipidose tipo IV: característicos resultados de MRI. Neurologia 51: 565-569, 1998. [PubMed: 9710036 e citações relacionados ] Texto [Full:Pubget ] 18. Goldin, E., Blanchette-Mackie, EJ, Dwyer, NK, Pentchev, PG, Brady, RO fibroblastos da pele cultivadas derivadas de pacientes com mucolipidose 4 são auto-fluorescente. Pediat. Res. 37:. 687-692, 1995[PubMed: 7651750 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 19. Goldin, E., Cooney, A., Kaneski, CR, Brady, RO, Schiffmann, R. mucolipidose IV consiste de um grupo de complementação. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 8562-8566, 1999. [PubMed: 10411915 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 20. Goldin, E., Stahl, S., Cooney, AM, Kaneski, CR, Gupta, S., Brady, RO, Ellis, JR, Schiffmann, R. Transferência de um fragmento de DNA mitocondrial para MCOLN1 causas herdado um caso de mucolipidose IV .Hum. Mutat. 24:. 460-465, 2004 [PubMed: 15523648 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 21. Goutieres, F., Arsenio-Nunes, M.-L., Aicardi, J. mucolipidose IV. Neuropaediatrie 10: 321-330, 1979. 22. Kohn, G., Livni, N., Ornoy, A., Sekeles, E., Beyth, Y., Legum, C., Bach, G., Cohen, MM diagnóstico pré-natal de mucolipidose IV por microscopia eletrônica. J. Pediat. 90:. 62-66, 1977 [PubMed: 830895 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 23. Lake, BD, Milla, PJ, Taylor, DSI, Jovem, EP Uma variante leve do tipo mucolipidose 4 (ML4). defeitos congénitos Orig. Arte. Ser. 18 (6):. 391-404, 1982 [PubMed: 7171767 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Pubget ] 24. Merin, S., Livni, N., Berman, ER, Yatziv, S. mucolipidose IV:. achados oculares, sistêmicas e ultra- Invest.Ophthal. 14:. 437-448, 1975 [PubMed: 166049 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ,Pubget ] 25. Newell, FW, Matalon, R., Mayer, S. A nova mucolipidose com retardo psicomotor, opacificação da córnea e degeneração da retina. Am. J. Ophthal. 80:. 440-449, 1975 [PubMed: 169696 , citações relacionadas] [Texto Completo: Pubget ] 26. Ornoy, A., Arnon, J., Grebner, EE, Jackson, LG, Bach, G. O diagnóstico precoce pré-natal de mucolipidose IV. (Carta) Am. J. Med. Chem. Genet. 27: 983-985, 1987. [PubMed: 3425607 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 27. Pradhan, SM, Atchaneeyasakul, L.-O., Appukuttan, B., Mixon, RN, McFarland, TJ, Billingslea, AM, Wilson, DJ, Stout, JT, Weleber, RG eletrorretinograma eletronegativos em mucolipidose IV. Arch. Ophthal. 120:. 45-50, 2002 [PubMed: 11786056 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 28. Raas-Rothschild, A., Bargal, R., DellaPergola, S., Ziegler, M., Bach, G. mucolipidose tipo IV: a origem da doença na população Ashkenazi judaica. Europ. Hum J.. Genet. 7: 496-498, 1999. [PubMed: 10352940 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 29. Riedel, KG, Zwaan, J., Kenyon, KR, Kolodny, EH, Hanninen, L., Albert, DM anomalias oculares em mucolipidose IV. Am. J. Ophthal. 99:. 125-136, 1985 [PubMed: 3918453 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 30. Schiffmann, R., Dwyer, NK, Lubensky, IA, Tsokos, M., Sutliff, VE, Latimer, JS, Frei, KP, Brady, RO, Barton, NW, Blanchette-Mackie, EJ, Goldin, E. Constitutivo acloridria em mucolipidose tipo IV. Proc. Nat. Acad.Sci. 95: 1207-1212, 1998. [PubMed: 9448310 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ,Pubget ] 31. Slaugenhaupt, SA, Acierno, JS, Jr., Helbling, LA, Bove, C., Goldin, E., Bach, G., Schiffmann, R., Gusella, JFMapeamento do gene mucolipidose tipo IV para 19p cromossômicas e definição de haplótipos fundadores. Am. Hum J.. Genet. 65: 773-778, 1999. [PubMed: 10441585 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 32. Sun, M., Goldin, E., Stahl, S., Falardeau, JL, Kennedy, JC, Acierno, JS, Jr., Bove, C., Kaneski, CR, Nagle, J., Bromley, MC, Colman, M., Schiffmann, R., Slaugenhaupt, SA mucolipidose tipo IV é causada por mutações em um gene que codifica um novo receptor de canal transiente potencial. Hum. Moles.Genet. 9: 2471-2478, 2000. [PubMed: 11030752 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ,Pubget ] 33. Tellez-Nagel, I., Rapin, I., Iwamoto, T., Johnson, AB, Norton, WT, Nitowsky, H. mucolipidose IV: aspectos clínicos, estudos ultra-estruturais, histoquímica e química de um caso, incluindo uma biópsia do cérebro. Arch. Neurol. 33:. 828-835, 1976 [PubMed: 187156 , citações relacionadas ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 34. Vergarajauregui, S., Connelly, PS, Daniels, MP, Puertollano, R. disfunção autofágicos em pacientes mucolipidose tipo IV. Hum. Moles. Genet. 17:. 2723-2737, 2008 [PubMed: 18550655 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 35. Zeigler, M., Bach, G. A natureza da deficiência de sialidase em mucolipidose tipo IV. (Resumo) Int Sexta. Cong. Hum. Genet., Jerusalém 78, 1981. 36. Zwaan, J., Kenyon, KR Dois irmãos com supostos mucolipidose IV. defeitos congénitos Orig. Arte. Ser. 18 (6):. 381-390, 1982 [PubMed: 7171766 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ]