DEFICIÊNCIA Neuraminidase Títulos alternativos; símbolos Sialidose, TIPO II mucolipidose Eu ML eu LIPOMUCOPOLYSACCHARIDOSIS sialidase DEFICIÊNCIA Glicoproteína Neuraminidase DEFICIÊNCIA NEUG DEFICIÊNCIA Neuraminidase 1 deficiência NEU DEFICIÊNCIA NEU1 DEFICIÊNCIA Outras entidades representadas nesta entrada: Sialidose, TIPO I, incluído SPOT RED CHERRY - mioclonus, incluído Mioclonia - SÍNDROME DE SPOT Cherry Red, incluído

DEFICIÊNCIA Neuraminidase Títulos alternativos; símbolos Sialidose, TIPO II  mucolipidose Eu  ML eu  LIPOMUCOPOLYSACCHARIDOSIS  sialidase DEFICIÊNCIA  Glicoproteína Neuraminidase DEFICIÊNCIA  NEUG DEFICIÊNCIA  Neuraminidase 1 deficiência  NEU DEFICIÊNCIA  NEU1 DEFICIÊNCIA Outras entidades representadas nesta entrada: Sialidose, TIPO I, incluído SPOT RED CHERRY - mioclonus, incluído  Mioclonia - SÍNDROME DE SPOT Cherry Red, incluído Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência de que tipos sialidose I e II são causadas por mutações no gene que codifica neuraminidase (NEU1; 608.272 ). Descrição Sialidose é caracterizada por o armazenamento lisossomal progressiva de glicopeptídeos sialidated e oligossacarídeos causadas por uma deficiência da enzima neuraminidase. Comum aos sialidoses é a acumulação e / ou excreção de ácido siálico (ácido N-acetilneuramínico) covalentemente ligados ('limitados') a uma variedade de oligossacáridos e / ou glicoproteínas. Os sialidoses são distintas das sialurias em que há armazenamento e excreção de ácido 'livre' siálico, em vez de ácido 'ligado' siálico; a actividade da neuraminidase em sialuria é normal ou elevada. Salla doença ( 604.369 ) é uma forma de doença "livre" ácido siálico. Classificação Lowden e O'Brien (1979) forneceu uma nosologia lógica da deficiência de neuraminidase em sialidose tipo I e tipo II. O tipo I é a forma mais branda, também conhecido como o tipo 'normosomatic' ou a cereja síndrome mancha mioclonia-vermelho. Sialidose tipo II é a forma mais grave com um início mais precoce, e também é conhecido como o tipo 'dismórfico'. Tipo II foi subdividida em formas juvenil e infantil. Outros termos para sialidose tipo II são eu mucolipidose e lipomucopolysaccharidosis. Características Clínicas Sialidose Tipo II sialidose foi reconhecida como uma entidade distinta por Spranger et al. (1968) , que denominou um 'lipomucopolysaccharidosis.' Eles descreveram um paciente, que mais tarde foi confirmada a presença da deficiência de neuraminidase (ver Spranger et al., 1977 ), que apresentou na idade de 12 anos, com anormalidades neurológicas, incluindo a hipotonia muscular e hipotrofia, ataxia, mioclonia e convulsões. Outras características incluídas fácies grosseiras, tronco curto, tórax em barril, deformidade da coluna vertebral, perda de audição do ouvido interno, mancha vermelho-cereja, e um QI de 45. Spranger et al. (1977) relatou que o paciente teve um curso neurodegenerativa progressiva e morreu com a idade de 21 anos; um quadro deste paciente com a idade de 19 anos foi fornecido por Spranger e Cantz (1978) . Berard-Badier et al. (1970) relatou uma fêmea afetada com início da hipotonia muscular e hipotrofia, mioclonia e síndrome cerebelar com a idade de 14 anos. Ela tinha baixa estatura, Hurler-como facies, uma caixa do tambor, cifose torácica, hepatoesplenomegalia, mancha vermelha cereja, opacidades corneanas, e um QI de 50. Spranger e Wiedemann (1970) usou "mucolipidose eu a designação para a mesma doença. Eles relataram 2 pacientes afetados, mas Spranger et al. (1977) relataram que estes pacientes, bem como pacientes descritos por Pincus et al. (1967) e Sanfilippo et al. (1962) , foram encontrados depois de ter manosidose ( 248.500 ). No entanto, Spranger et al. (1977) sugeriram que os pacientes relataram porOrii et al. (1972) e Yamamoto et al. (1974) pode ser casos de mucolipidose I. Spranger et al. (1977) relataram um homem afetado. Deformidade torácica foi observado em 18 meses. Em 4 anos, ele foi curto, com membros relativamente longos, tinha fácies grosseiras, pectus carinatum, cifose torácica exagerada, e um andar gingado. Ele falou apenas algumas palavras. Aos 6 anos, uma neuropatia degenerativa foi evidenciado pela perda de massa muscular, perda de força, hipotonia e movimentos coreoatetóides. Por 12 anos ele era incapaz de andar e desenvolvido mioclonia e convulsões. Perda auditiva do ouvido interno e opacidades corneanas também estavam presentes. Estudos radiográficos revelaram uma osteopenia generalizada e características distintas de disostose múltipla com anormalidades vertebrais, mas não houve contraturas. Um ponto vermelho cereja estava presente. A medula óssea contém células espumosas grandes com vacúolos de diferentes tamanhos, e de nervo sural mostrou degeneração da mielina. Quantidades excessivas de ácido siálico ricos em compostos foram encontrados em culturas de fibroblastos e de urina, e havia uma deficiência grave da actividade da neuraminidase, sugerindo um defeito catabólica. Spranger et al. (1977) sugeriram que a deficiência de neuraminidase foi devido a um defeito genético. Kelly e Graetz (1977) estudou uma fêmea de 8 meses de idade com fácies grosseiras e hepatoesplenomegalia desde o nascimento. Crescimento continuou em um ritmo acelerado eo desenvolvimento mental foi normal. Disostose múltipla desenvolvido radiograficamente. Inclusões citoplasmáticas consistentes com o armazenamento lisossomal foram encontradas em muitos tecidos por microscopia eletrônica. Fibroblastos mostrou uma deficiência específica de neuraminidase e um aumento de 6 vezes em ácido siálico ligado intracelular. . Um composto macromolecular não identificado rico em ácido siálico foi excretada na urina Kelly e Graetz (1977)observou que a desordem neste paciente era bastante diferente fenotipicamente e bioquimicamente a partir de mucolipidoses II (i-Cell doença; 252.500 ) e III ( 252,600 ). Winter et ai. (1980) descreveu um homem com sialidose tipo II, nascido de pais consangüíneos. Aos 9 meses, ele tinha características Hurleroid, cifose progressiva, escoliose, pectus carinatum, e uma hérnia inguinal esquerda. Inteligência foi prejudicado, embora ele freqüentou a escola regular, ele não conseguia aprender a ler. Contraturas articulares, perda muscular, deficiência visual, engrossamento das fácies, deterioração mental e dificuldades de mastigação e deglutição foram progressiva após os 12 anos. Aos 22 anos, manchas vermelho-cereja eram visíveis, mas não houve opacificação da córnea. Hiperativas reflexos profundos, início antes da idade de 1 ano, e normais beta-galactosidase níveis favoreceu a classificação como infantil sialidose tipo II, mas a sobrevivência de 22 anos de idade e ausência de hepatoesplenomegalia favoreceu o grupo juvenil. Ele tinha atividade sialidase 4% em fibroblastos e aumento sialyloligosaccharides urinário, o pai teve atividade sialidase de 50% na cultura de fibroblastos. Enzimas e proteínas glicosiladas foram anormais na mobilidade electroforética, uma característica que pode ser corrigido com o tratamento com neuraminidase bacteriana. Laver et al. (1983) relataram um caso do tipo II sialidose infantil precoce, com início no nascimento e morte de 4 meses. Fibroblastos do paciente mostrou deficiência neuraminidase, e níveis reduzidos de actividade da enzima foram encontrados nos linfócitos de ambos os pais. A irmã já nasceu aparentemente foi afetado, nascido prematuramente, morreu 6 horas após o nascimento e mostrou hepatoesplenomegalia, bem como células de espuma na placenta. Paschke et al. (1986) descreveu uma forma grave de doença de armazenamento de ácido siálico infantil com sialuria. Dispnéia devido à laringomalácia, pronunciado hepatoesplenomegalia, vacuolização de linfócitos circulantes, e morte na idade de 21 meses foram descritos. Os autores traçou um paralelo com os casos de Hancock et al. (1982) , Gillan et al. (1984) , Stevenson et al. (1983) , e Tondeur et al. (1982) . Início neonatal e extensos ascite abdominal foram descritos nos primeiros 2 relatórios. Nakamura et ai. (1992) descreveu uma menina japonesa que tinham ascite, hepatoesplenomegalia e hérnia inguinal direita no momento do nascimento. Tipo sialidose eu Durand et al. (1977) relataram 2 irmãos com o que eles chamaram uma forma "suave" de mucolipidose I. sialil rico em ácido oligossacarídeos foram isolados a partir da urina de ambos os pacientes. Ambos os irmãos apresentaram uma redução progressiva da acuidade visual, cegueira vermelho-verde, cereja manchas vermelhas bilaterais, opacidades puntiformes da lente, e mínimos sintomas neurológicos.Morfologicamente, linfócitos vacuoladas, inclusões em fibroblastos, e inclusões e grânulos osmiophilic em células de Kupffer foram encontrados. Durand et ai. (1977) sugeriu 'sialidose.' o termo O'Brien ( 1977 , 1978 ), Thomas et al.(1978) , e Rapin et al. (1978) relataram vários jovens adultos com manchas vermelho-cereja, mioclonia progressiva, perda visual progressiva, e sialyloligosaccharides na urina. Manifestação dos sintomas foi no segundo a décadas terceiros. Lipidose de neurônios e células de Kupffer vacuolados foram encontrados no exame do tecido. O fenótipo diferente da de outros casos relatados em que somático e anormalidades ósseas estavam ausentes, a inteligência era normal, e de sobrevivência foi maior. Thomas et al. (1979) relataram 3 irmãos afetados nascidas de pais consangüíneos. Na vida adulta, os irmãos desenvolveram ataxia, mioclonia e perda visual progressiva. Manchas vermelho-cereja e cataratas estavam presentes. Estudos bioquímicos demonstraram uma deficiência de actividade de sialidase. Os autores observaram que os pacientes afetados tiveram sialidose tipo I. Swallow et al. (1979) estudou 2 irmãos com a ataxia progressiva, mioclonias intenção e insuficiência de partida visual no início da terceira década de vida. Os pais consangüíneos. Ambos os irmãos tinham bilaterais cereja manchas vermelhas nas cataratas máculas e bilateral perinucleares. Sua inteligência foi preservada. Urina mostraram grandes quantidades de oligossacáridos sialated, e fibroblastos da pele cultivadas mostrou deficiência de neuraminidase. Seis enzimas que se sabe serem glicoproteínas foram mostrado ter uma mobilidade electroforética aberrante consistente com quantidades excessivas de ácido siálico nas moléculas de enzima. Matsuo et ai. (1983) descreveu os casos de uma menina de 24 anos de idade e seu irmão de 20 anos de idade. A actividade de ambos alfa-neuraminidase e beta-galactosidase foi reduzida em leucócitos e fibroblastos da pele em cultura. Os pais eram primos em primeiro grau.Ambos os pacientes mostraram progressistas mioclonias generalizadas, maculares cereja manchas vermelhas, ataxia cerebelar moderada, deformidades vertebrais, fácies grosseiro, e vacuolização citoplasmática de linfócitos periféricos, células da medula óssea e células epiteliais da conjuntiva. Intelecto era normal. A excreção de sialyloligosaccharides na urina foi de 3 a 5 vezes o normal. Harzer et al. (1986) descreveram 2 pacientes não relacionados, com idades entre 38 e 21 anos, com epilepsia mioclonia e ataxia cerebelar, mas sem sinais dismórficos ou demência. Embora outras características eram consistentes com sialidose normomorphic, quantidades normais de sialyloligosaccharides foram encontrados na urina. O paciente mais jovem mostrou cereja manchas vermelhas na fundi. O outro paciente tinha um irmão com autópsia comprovada doença de armazenamento neuronal compatíveis com sialidose, e biópsia retal revelou corpúsculos de inclusão lamelar. Ensaio de enzima em culturas de fibroblastos de ambos os pacientes mostraram deficiência profunda mas incompleta da actividade de sialidase oligossacárido e actividade da beta-galactosidase normal. Young et ai. (1987) relatou um menino de 12 anos de idade com fácies grosseiras, mancha vermelho-cereja, ataxia, mioclonia e disostose múltipla. Mioclonia de ação, um sintoma incapacitante em sialidose, foi tratada com sucesso com o 5-hidroxitriptofano como um "add-on" à terapia anticonvulsivante ( Gascon et al., 1988 ). A resposta dramática para o 5-HTP, um precursor da serotonina, juntamente com a exacerbação com ciproheptadina, um antagonista da serotonina fraco, favorecido um papel para a deficiência de serotonina na patogénese da mioclonia de acção. O paciente, um menino de 14 anos, com a Arábia não afetados pais consangüíneos, tinha 2 irmãos afetados e 2 tios maternos afetados. Diagnóstico Diagnóstico Pré-Natal Sasagasako et al. (1993) relatam o diagnóstico pré-natal de sialidose congênita no feto de 21 semanas de idade por ensaio enzimático de culturas de células do líquido amniótico. Este foi o segundo sib afetada. O primeiro havia sido encontrado para ter hidropsia fetal na 33 ª semana gestacional por ultra-sonografia. Ao nascer, edema subcutâneo grave, derrame pleural e ascite foram encontrados. O fígado eo baço aumentado progressivamente, e morte por insuficiência respiratória, com a idade de 87 dias. Ver também Sergi et al. (2001) . Heterogeneidade Hoogeveen et al. (1980) observou que existem 3 doenças hereditárias em que existe uma deficiência da neuraminidase: tipos sialidose I e II, ambos os quais têm isolado deficiência neuraminidase; mucolipidose II (i-Cell doença), na qual neuraminidase é um dos muitos lisossomal deficientes hidrolases lisossomais, e uma terceira entidade na qual existe uma deficiência combinada de neuraminidase e beta-galactosidase ( 256,540 ). Usando a hibridização somática célula e co-cultivo, concluiu-se que pelo menos 3 genes separados estão envolvidos, e que a desordem com combinados deficiência da beta-galactosidase e neuraminidase provavelmente tem um defeito na modificação pós-tradução destas enzimas. N complementação foi observada entre sialidose tipo I e tipo II, indicando que eles são desordens alélicas. As análises de complementação de andorinha et al. (1981) sugeriram a existência de os mesmos 3 variedades de sialidose. Mapeamento Oohira et al. (1985) observaram uma criança japonesa, filhos de pais consangüíneos, que tinham tanto sialidose II e hiperplasia adrenal congênita por deficiência da 21-hidroxilase. Análise cromossómica, incluindo estudos de alta resolução, não mostrou qualquer supressão ou outra anormalidade. A atividade da neuraminidase foi muito baixa no proband e em níveis intermediários de ambos os pais. Um primo também teve 21-hidroxilase. Análise de haplótipos da família sugeriu que neuraminidase humana está ligada ao MHC no cromossoma 6. Harada et ai.(1987) ainda estudado o paciente relatado por Oohira et al. (1985) . Examinaram múltiplos marcadores genéticos na 6p para investigar a possibilidade de que uma deleção na região HLA tinha causado a deficiência combinada de neuraminidase e da 21-hidroxilase. Por análise de haplótipos do probando e seus pais, Harada et al. (1987)sugeriram que o gene da neuraminidase está localizado entre o HLA-A e GLO. Genética Molecular Em um paciente com o tipo de sialidose I e em 2 pacientes com sialidose tipo II, Bonten et al. (1996) identificaram mutações no gene da neuraminidase ( 608272,0001 - 608272,0003 ). Em 6 pacientes sialidose e Pshezhetsky et al.(1997) identificaram 3 mutações no gene de sialidase. Bonten et al. (2000) relataram 8 novas mutações no gene da neuraminidase de 11 pacientes sialidose com vários graus de penetração da doença. Em geral, houve uma correlação estreita entre a actividade residual das enzimas mutantes ea gravidade clínica da doença. Pacientes com a doença infantil do tipo grave II teve enzimas cataliticamente inativos que não estavam presentes nos lisossomos, enquanto os pacientes com um tipo de doença eu tinha alguma atividade residual. Em 2 pacientes sialidose japoneses, Itoh et al. (2002) identificaram 3 mutações missense novos no gene NEU1. Pattison et al. (2004)identificou 5 novas mutações em uma tela de mutação de 4 pacientes sialidose independentes. Quatro eram missense e 1 absurdo. Uma mutação exercida seu efeito patológico por essa ligação de substrato perturbador, enquanto outros 2 pareceu afectar a dobragem da enzima sialidase. Patogênese Neu1 - / - ratos mostram características de sialidose humano e desenvolver uma pronunciada, dependente da idade esplenomegalia caracterizado por números elevados de células progenitoras hematopoiéticas ( de Geest et al, 2002. ) (ver modelo animal). Yogalingam et al. (2008) descobriram que Neu1 - / - células de ratinho hematopoiéticas realizada uma forma de oversialylated Lamp1 ( 153,330 ), e eles mostraram que Lamp1, mas não outras proteínas da membrana lisossomal, foi um substrato Neu1 endógena. Lamp1 Oversialylated acumulado na membrana plasmática de Neu1 - / - macrófagos, e esta acumulação foi associada com maior Ca (2 +)-dependente exocitose de hidrolases lisossomais. Yogalingam et al. (2008) também observada exocitose melhorada do cataliticamente activos hidrolases de serina neutros para o espaço extracelular de Neu1 - / - medula óssea, bem como a inactivação de inibidores de protease de serina. A actividade da protease resultante aumento extracelular causada degradação prematura de VCAM1 ( 192,225 ), levando a depleção de medula óssea células progenitoras hematopoiéticas e sua aparência no sangue periférico. Yogalingam et al. (2008) constataram que os fibroblastos de pacientes com diabetes tipo 2 sialidose II mostrou aumento da membrana plasmática LAMP1 comparado com fibroblastos normais. Em contraste, os fibroblastos a partir de um paciente com sialidose tipo I exibiram uma distribuição LAMP1 mais normal. O meio de cultura de fibroblastos sialidose tipo II também mostrou actividade alfa-manosidase elevado (ver609.458 ), sugerindo exocitose lisossomal aumentada. Yogalingam et al. (2008) sugeriu que a desregulamentação de exocitose lisossomal pode ser a base de algumas anormalidades fenotípicas sialidose. Genética de Populações Lowden e O'Brien (1979) apontou que tipo sialidose eu parece ser particularmente freqüente nos italianos, e tipo II freqüente em japonês. Modelo Animal No rato, a tensão natural inata SM / J mostra um número de alterações fenotípicas atribuível à diminuição da atividade de neuraminidase. Os ratinhos foram originalmente caracterizadas pela sua sialilação alterado de várias glicoproteínas lisossomais. O defeito foi ligado ao gene no cromossoma Neu1 rato 17, o qual foi mapeado por análise de ligação ao H-2 locus. Rottier et al. (1998) mostraram que SM / J ratos têm uma leu209-a-ile (L209I) substituição de aminoácido na proteína Neu1 que é responsável pela deficiência parcial de neuraminidase lisossomal. Nos seres humanos deficiência, primária ou secundária de derivações para neuraminidase 2 clinicamente semelhantes neurodegenerativas lisossomais doenças de depósito:. sialidose e galactosialidosis De Geest et al. (2002) gerou Neu1 - / - ratos, esses animais desenvolveram anormalidades clínicas que lembram de início precoce sialidose em crianças, incluindo nefropatia grave, edema progressivo, esplenomegalia, cifose e excreção urinária de oligossacarídeos sialiladas. Embora as partes sialidose modelo do rato características clínicas e histopatológicas com camundongos galactosialidosis ( Zhou et al., 1995 ) e os pacientes, algumas anormalidades fenotípicas parecia específico para ratos sialidose. Estes incluíram deformidade progressiva da coluna, elevada incidência de morte prematura hematopoiese extramedular, relacionada com a idade, ea falta de degeneração precoce das células de Purkinje do cerebelo. As diferenças e semelhanças identificadas nesses camundongos sialidose e galactosialidosis pode ajudar a aumentar a compreensão da fisiopatologia dessas doenças em crianças e identificar terapias mais específicas para cada uma dessas doenças. 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