Ectodérmica Hipoidrótica com deficiência imunológica

HED-ID

Displasia Ectodérmica Anidrótica Tipo, com deficiência imunológica, incluído

EDA-ID, incluído  hiper-IgM IMUNODEFICIÊNCIA, ligada ao X, Displasia Ectodérmica Hipoidrótica COM, incluído  XHM-ED, INCLUÍDO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência que hipoidrótica displasia ectodérmica com imunodeficiência, uma doença recessiva ligada ao X, é causada por mutação no gene IKK-gama (IKBKG, ou NEMO; 300.248 ). X- ligada hiper-IgM imunodeficiência com hipoidrótica displasia ectodérmica é causada por mutação no mesmo gene.

Descrição

Hipoidrótica displasia ectodérmica (HED; 305.100 ), uma desordem congênita de dentes, cabelo e glândulas sudoríparas écrinas, geralmente é herdada como um traço ligado ao X recessivo, embora mais rara autossômica dominante ( 129.490 recessivos) e autossômica ( 224.900 ) existem formas.

Características Clínicas

Zonana et al. (2000) estudaram os machos a partir de 4 famílias com HED e imunodeficiência (HED-ID), em que o distúrbio segregada como uma característica recessiva ligada ao X. Homens afetados manifesta disgamaglobulinemia e, apesar do tratamento, teve significativa morbidade e mortalidade por infecções de repetição. O probando em 1 dos 4 famílias com HED-ID estudada por Zonana et al. (2000) apresentou durante o primeiro ano de vida, com infecções recorrentes e tinha repetido as hospitalizações por pneumonia e infecções bacterianas de ambos os tecidos ósseos e moles. Níveis de imunoglobulina eram anormalmente baixos, e incapacidade de suor tinha sido observado desde a infância, que exige medidas ao longo da vida de resfriamento.Exame dentário com a idade de 12 anos mostrou ausência de 7 dentes de sua dentição secundária, bem como cônica em forma de incisivos laterais superiores. Ele desenvolveu bronquiectasias com insuficiência pulmonar e morreu com a idade de 17 anos após o transplante de pulmão bilateral. Um irmão mais novo teve manifestações clínicas semelhantes. Ambos tinham cabelo normal. As características clínicas dos outros 3 foram muito semelhantes, embora alguns dos membros afetados tinham cabelos cabeça escassa. Doffinger et al. (2001)identificou 5 famílias adicionais com displasia ectodérmica Anidrótica Tipo e imunodeficiência. A sobrevivência variou de 9 meses a 17 anos. Em todos os pacientes, características displasia ectodérmica eram um pouco mais suave do que naquelas crianças com displasia ectodérmica Anidrótica Tipo sem imunodeficiência. A maioria das crianças experimentaram falha prosperar, infecções do trato digestivos recorrentes, muitas vezes com diarreia intratável e ulcerações recorrentes, infecções recorrentes do trato respiratório, muitas vezes com bronquiectasias e infecções recorrentes de pele, sugerindo que eles eram, em geral suscetíveis a várias bactérias gram-positivas e gram-negativas . O sangue só imunológica anormalidade detectada em todos os pacientes testados foi uma resposta de anticorpos pobres aos antígenos polissacarídeos (anti-AB isohemagglutinins e anticorpos contra o H. influenzae e S. pneumoniae). Na maioria dos pacientes, os níveis baixos de IgG ou IgG2 foram detectados.Imunoglobulinas intravenosas e antibióticos profiláticos tinha ocasionalmente sido suficiente para melhorar o estado clínico quando começou cedo.

Genética Molecular

Porque as mutações no gene IKK-gama foi mostrado para causar familiar incontinência pigmentar (IP2; 308.300 ),Zonana et al. (2000) especularam que uma vez que IKK-gama desempenha um papel na T e função das células B, a associação de uma doença de pele com o defeito imune no ligada ao X HED-ID pode ser devido a uma mutação no gene NEMO. IP2 afeta fêmeas e, com poucas exceções, provoca letalidade pré-natal do sexo masculino. Partindo da hipótese de que 'mais leves dos mutações no locus NEMO pode causar HED-ID, Zonana et al. (2000) estudaram os membros afectados de 4 famílias e em todas as mutações encontradas em exão 10 do gene NEMO afectar o terminal C da proteína IKK-gama (ver, eg, 300248,0007 ). Mutações no gene CD40L ( 300,386 ) conduzem a deficiente expressão de CD40L nas células T e causa ligada ao X hiper-IgM da imunodeficiência humana (XHM;308.230 ). Mutações no gene ectodysplasin (EDA; 300.451 ) e no gene EDAR ( 604,095 ) levar a displasia ectodérmica (ED). Alguns pacientes, no entanto, têm XHM associado com ED (XHM-ED) e têm uma expressão de CD40L normais em células T, não CD27 ( 186.711 ) a expressão em células T, e sem mutações nos genes EDAR ou EDA. Em 2 pacientes com XHM-ED, Jain et ai. (2001) identificaram mutações no gene NEMO. As mutações, cys417 para arg ( 300.248,0009 ) e asp406 a val ( 300.248,0011 ), ocorreu no suposto motivo dedo de zinco de NEMO, um componente de sinalização intracelular potencialmente compartilhada para EDAR e CD40L. Os 2 pacientes do sexo masculino não relacionados tiveram séricos de gama-globulina concentrações inferiores a 200 mg / dL na infância. Um paciente apresentou com meningite pneumocócica aos 9 meses de idade, e ambos os pacientes sofria de freqüentes do trato respiratório superior e sinusite, apesar da terapia de reposição intravenosa de gama-globulina. Em contraste com os pacientes XHM, nem o paciente XHM-ED tinha uma história de infecções oportunistas sugestivos de disfunção de células T. Um paciente apresentou forma cônica molares e incisivos.Biópsias de pele para pacientes confirmaram a ausência de glândulas sudoríparas écrinas e uma escassez de folículos pilosos. Ao contrário de alguns dos pacientes com disfunção erétil e imunodeficiência relatado por Zonana et al. (2000) , ambos XHM-ED pacientes tinham a densidade óssea normal e nem tinha um histórico médico indicativo de infecção por Mycobacterium avium complexo. Em membros afetados e portadores obrigatórios de uma família com displasia ectodérmica e deficiência imunológica, originalmente relatado por Lie et al. (1978) ,Orstavik et al. (2006) identificaram uma mutação no sítio de splicing do gene IKBKG ( 300248,0016 ). A família tinha 3 machos natimortos, 3 machos afetados que eram pequenos para a idade gestacional e morreu dentro de 8 meses e 1 do sexo masculino que morreu aos 5 anos. Este último teve em forma de cone dentes, oligodontia, graves infecções bacterianas e doenças inflamatórias intestinais. Isoladas anomalias dentárias sutis foram encontrados em 3 transportadores examinados, dos quais 2 inativação aleatória X teve e 1 tinha inclinação extrema. Orstavik et al.(2006) afirmou que este foi o primeiro relatório de inativação aleatória X em portadores de EDA-ID. Em uma criança do sexo feminino com displasia ectodérmica e deficiência imunológica, Martinez-Pomar et al. (2005)identificaram uma mutação no gene IKBKG ( 300248,0017 ). O estado X inactivação de células do sangue periférico da paciente foi avaliada às 24, 30, 38 e 48 meses de idade e foi encontrado para ter progredido de aleatório em 24 e 30 meses a enviesada em 38 e 48 meses de idade, no que ponto ela imunodeficiência tinha desaparecido. Martinez-Pomar et al. (2005) afirmou que essa foi a primeira vez que a seleção contra o cromossomo X mutado na doença ligada ao X já havia sido documentado in vivo.

Patogênese

Ao estudar as respostas ao TLR4 ( 603,030 ligando), LPS, e para o quimioatraente bacteriana, fMLP, em neutrófilos polimorfonucleares (PMN) de uma paciente com deficiência de IRAK4 ( 607,676 ) e 3 pacientes com deficiência de NEMO causando ligada ao X hiper-IgM imunodeficiência com displasia ectodérmica, Singh et al. (2009)demonstraram reduzida ou ausente a produção de superóxido após priming prejudicada e ativação da NADPH oxidase de neutrófilos oligomérica (NOX, ver 300481 ). A resposta foi particularmente fraco ou ausente em IRAK4 deficientes PMNs. NEMO deficientes em PMNs tinha um fenótipo intermediário entre IRAK4 deficientes em PMNs e PMNs normais. LPS e diminuição induzida por fMLP fosforilação de p38 (MAPK14; 600.289 ) foi observada em ambas as deficiências. Singh et al. (2009) propuseram que a ativação diminuída do NOX pode contribuir para aumento do risco de infecção em pacientes com deficiência ou deficiência IRAK4 NEMO.

Referências

1. Doffinger, R., Smahi, A., Bessia, C., Geissmann, F., Feinberg, J., Durandy, A., Bodemer, C., Kenwrick, S., Dupuis-Girod, S., Blanche, S ., Wood, P., Rabia, SH, e outros 16. ligada ao X Anidrótica Tipo displasia ectodérmica com imunodeficiência é causada pela deficiência NF-kappa-B sinalização. Nature Genet. 27: 277-285, 2001. [PubMed: 11242109 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing ,Pubget ] 2. Jain, A., Ma, CA, Liu, S., Brown, M., Cohen, J., Strober, W. mutações missense específicos em NEMO resultado em hiper-IgM síndrome com displasia ectodérmica hypohydrotic. Natureza Immun. 2: 223-228, 2001. [PubMed: 11224521 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 3. Mentira, então, Froland, S., Brandtzaeg, P., Vandvik, B., Steen-Johnsen, J. imaturidade celular Transient B com diarréia intratável:. uma nova síndrome de imunodeficiência possível J. Herdar. Metab. Dis. 1: 137-143, 1978. [PubMed: 117248 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 4. Martinez-Pomar, N., Munoz-Saa, I., Heine-Suner, D., Martin, A., Smahi, A., Matamoros, N. Uma nova mutação no éxon 7 do gene NEMO: tarde distorcida do cromossomo X inativação em um paciente de incontinência pigmentar fêmea com imunodeficiência. Hum. Genet. 118:. 458-465, 2005 [PubMed:16228229 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Springer , Pubget ] 5. Orstavik, KH, Kristiansen, M., Knudsen, GP, Storhaug, K., Vege, A., Eiklid, K., Abrahamsen, TG, Smahi, A., Steen-Johnsen, J. mutação de splicing Novel no NEMO ( IKK-gama gene) com imunodeficiência severa e heterogeneidade de inativação do cromossomo X. Am. J. Med. Chem. Genet. 140A:. 31-39, 2006 [PubMed:16333836 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 6. Singh, A., Zarember, KA, Kuhns, DB, Gallin, JI priming prejudicada e ativação da NADPH oxidase de neutrófilos em pacientes com deficiência IRAK4 ou NEMO. J. Immun. 182:. 6410-6417, 2009 [PubMed:19414794 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 7. Zonana, J., Elder, ME, Schneider, LC, Orlow, SJ, Moss, C., Golabi, M., Shapira, SK, Farndon, PA, Wara, DW, Emmal, SA, Ferguson, BM Um romance X- afecção relacionada da imunodeficiência e displasia ectodérmica hipoidrótica é alélica para incontinência pigmentar e devido a mutações em IKK-gama (NEMO). Am. Hum J.. Genet. 67: 1555-1562, 2000. [PubMed: 11047757 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ]