Jervell e Lange-Nielsen SÍNDROME 1

Jervell e Lange-Nielsen SÍNDROME 1; JLNS1

Títulos alternativos; símbolos

SURDEZ, congênitas e doença cardíaca FUNCIONAL  Intervalo QT prolongado EM ECG e morte súbita  SÍNDROME DE CARDIOAUDITORY Jervell e Lange-Nielsen  SÍNDROME DE SURDO-CARDÍACO

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 11p15.5-p15.4 Jervell e Lange-Nielsen síndrome 220400 KCNQ1 607542

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada, pois evidências de que essa forma de Jervell e Lange-Nielsen síndrome (JLNS1) é causada por mutações em homozigose ou composto em heterozigose no gene KCNQ1 (607.542 ) em 11p15 do cromossoma. Outra forma, JLNS2 ( 612,347 ), é causada por homozigótica ou heterozigótica composto mutação no gene KCNE1 ( 176,261 ) em 21q22 cromossómicas. Síndrome do QT Longo-1 (LQT1; 192500 ), também conhecida como síndrome de Romano Ward-e síndrome do QT longo-5 (LQT5; 613.695) são causadas por mutações em heterozigose desses genes, respectivamente.

Descrição

A síndrome de Jervell e Lange-Nielsen é uma doença autossômica recessiva caracterizada por surdez congênita, prolongamento do intervalo QT, síncope ataca devido a arritmias ventriculares, e um alto risco de morte súbita (Jervell e Lange-Nielsen, 1957 ).

Características Clínicas

Jervell e Lange-Nielsen (1957) relataram uma família em que 4 dos 6 filhos, nascidos de pais não relacionados, teve surdez congênita e prolongamento do intervalo QT e morreu de repente na infância. Levine e Woodworth (1958)relatou um rapaz com as mesmas características quem morreu aos 13 anos, nenhuma menção foi feita de consangüinidade. Fraser et al. (1964) sugeriu que os membros da família heterozigotas de pessoas pessoas com JLNS pode mostrar prolongamento leve ou moderada do intervalo QT. Em estudos de ossos temporais de 2 crianças que morreram com esta condição, Friedmann et al. (1966) encontraram uma anomalia notável sob a forma de nódulos PAS-positivas hialinas ao longo de ambos os coclear e as porções vestibulares do labirinto membranoso em, ou adjacente a, os vasos terminais da estria vascular. Intracardíacos estudos eletrofisiológicos pode ser feito para determinar mais precisamente o risco de fibrilação ventricular. Neste, como em outras formas hereditárias da síndrome do QT longo, assim como em formas adquiridas de QT prolongado, torsade de pointes (que significa "transformar os pontos", uma alusão à alternância positiva e negativa grande complexo QRS) é o usual arritmia observada. Secundário torsades de pointes é produzida por diversos fármacos e por doença intracraniana, tais como hemorragia subaracnóide. Estimulação do gânglio estrelado esquerdo faz com que abreviatura QT. Estes procedimentos aplicados até o gânglio estrelado direito têm efeitos opostos. Bloco estrelado gânglio esquerda ou ablação tem sido utilizado no tratamento da síndrome do QT longo. Até et al. (1988) realizado autotransplante cardíaco em um filho de 5 anos de idade, acometido de primos de primeiro pais. A intenção era conseguir a desnervação completa do coração. O menino teve perda recorrente de consciência necessitando de reanimação cardiorrespiratória. Os ataques foram devido à taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). Autotransplante não aliviar o problema, e enquanto se aguarda alotransplante, o paciente desenvolveu ataques repetidos e, progressivamente, piora da insuficiência miocárdica. Até et al. (1988) interpretado os resultados como indicativos de que o problema fundamental reside em células do miocárdio, e não no sistema nervoso simpático, embora a ocorrência de ataques em resposta ao exercício ou excitação sugerido um papel de gatilho para o sistema nervoso.

Gestão Clínica

O desfibrilador automático implantável ( Mirowski et al., 1980 ) é útil em pacientes com arritmia ventricular freqüente da síndrome do QT longo.

Genética de Populações

Fraser et ai. (1964) estimou que a prevalência da síndrome de Jervell e Lange-Nielsen em crianças com idade de 4 a 15 anos na Inglaterra, País de Gales e Irlanda é entre 1,6 e 6 por milhão.

Mapeamento

Jeffery et al. (1992) não encontraram ligação da síndrome Jervell e Lange-Nielsen para o oncogene HRAS ( 190,020) em 11p cromossómicas. Após a exclusão de ligação do fenótipo JLNS para os genes responsáveis ​​pela LQT2 (152,427 ), LQT3 ( 603,830 ), e LQT4 ( 600.919 ), Neyroud et al. (1997) estudaram possível ligação ao locus LQT1 em 11p15.5 e demonstrou ligação para um marcador na referida região, D11S1318 (LOD = 5,24 em teta = 0,0).Mapeamento homozigose foi utilizada em 4 famílias em que os pais em cada caso, eram primos de primeiro grau.Recombinantes permitiu-los para mapear o gene entre D11S922 e D11S4146, para um intervalo de 6-cM onde KVLQT1 (KCNQ1), o gene do canal de potássio implicado em LQT1, tinha sido previamente localizada. LQT1 é herdada como autossômica dominante e não está associada com perda auditiva.

Genética Molecular

Em 3 crianças afetadas de 2 famílias com JLNS e Neyroud et al. (1997) detectado homozigotia para um evento de supressão de inserção (1244, -7 8) no domínio C-terminal do gene KCNQ1 ( 607542,0013 ). Por hibridização in situ, eles descobriram que KCNQ1 é expressa na estria vascular da orelha do rato interior. Tomados em conjunto, os dados indicaram que a eles KCNQ1 é responsável por ambos os JLNS recessivas e SQT1 dominante e tem um papel fundamental não só na repolarização ventricular, mas também na audição normal, através do controle da homeostase endolinfa. Splawski et al. (1997) a hipótese de que JLNS podem resultar de mutações que afectam a ambos os alelos do gene que, no estado heterozigótico provoca LQT1. Eles, de fato descobriu que um paciente com JLNS era homozygous para uma mutação frameshift no gene KCNQ1 ( 607.542,0014 ) e que os outros membros da família tiveram prolongamento do intervalo QT com um padrão autossômico dominante de herança, mas apresentaram audição normal e eram heterozigotos. Chen et al . (1999) relatou uma pequena família Amish composto por 2 irmãos surdos e seus pais ouvintes. Ambas as crianças tinham prolongado intervalos QTc (0.52s 0.66s e), enquanto seus pais tinham limítrofes QTc de 0.43s 0.44s e. Esses achados foram consistentes com um diagnóstico de Jervell e Lange-Nielsen síndrome. Ambas as crianças eram homozigotas para uma deleção 2-pb no gene KCNQ1 ( 607542,0022 ). Tyson et al. (2000) estudaram 10 famílias JLNS da Grã-Bretanha e Noruega e identificado 9 diferentes mutações no gene KCNQ1, 2 dos quais eram novidade. Truncamento da proteína proximal para o domínio C-terminal de montagem era esperado para impedir a montagem de KCNQ1 monómeros em tetrâmeros, explicando a herança recessiva de JLNS. Schmitt et ai. (2000) identificaram um pequeno domínio entre os resíduos 589 e 620 no terminal C KCNQ1 que pode funcionar como um domínio de montagem para KCNQ1 subunidades. Termini KCNQ1 C não montar e KCNQ1 subunidades não expressar funcionais canais de potássio sem esse domínio. Os autores demonstraram que a mutação de eliminação de inserção-at KCNQ1 resíduo 540 (descrito por Neyroud et al. (1997) ) eliminada partes importantes do domínio C-terminal de montagem. Portanto, os mutantes Jln pode estar com defeito na montagem KCNQ1 subunidade. Os resultados fornecidos uma base molecular para a observação clínica que os portadores heterozigóticos Jln mostram disfunção cardíaca ligeira e que o fenótipo JLNS grave é caracterizada pela ausência do canal KCNQ1. Num estudo de 252 probandos com síndrome do QT longo, Westenskow et al. (2004 ) identificou 4 indivíduos com heterozigotos compostos e 2 com mutações homozigóticas em KCNQ1, nenhum dos quais eram surdos. Estudos de fixação de tensão em oócitos de Xenopus demonstraram que a co-expressão de 2 subunidades mutantes causou uma redução significativa, mas incompleta em I (Ks). Westenskow et al. (2004) concluíram que esses portadores de mutações no gene bialélicos KCNQ1 tinha um fenótipo cardíaca grave, mas não eram surdos porque o canal I (Ks) manteve alguma função.

História

Fraser et ai. (1964) apontou um aparente caso de síndrome descrita por Meissner (1856) em um livro sobre "surdo-mudez." Uma jovem foi chamado antes de o diretor de sua escola por um delito menor e caiu imediatamente morto. Os pais não ficaram surpresos, tendo perdido outros 2 "surdos-mudos" crianças em circunstâncias semelhantes, de medo e raiva.

Veja também:

Andersson e Lundkvist (1979) ; Fraser e Froggatt (1960) ; Furlanello et al. (1972) ; Jervell (1985) ; Tyson et al. (1997)

Referências

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▸ Colaboradores: Marla JF O'Neill - actualização: 2006/11/09 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/03 ▸ Editar História: carol: 2011/01/14