SÍNDROME Romano-Ward; RWS

WARD-ROMANO SÍNDROME; WRS  SÍNDROME Romano-Ward; RWS  fibrilação ventricular com Intervalo QT prolongado

Outras entidades representadas nesta entrada:

Síndrome do QT Longo 1/2, digênica, incluído; LQT1 / 2, digênica, incluído

LONGO síndrome do QT 1, ADQUIRIDO, a susceptibilidade a, incluído

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 11p15.5-p15.4 {Síndrome do QT Longo 1, adquiriu, suscetibilidade à} 192500 KCNQ1 607542 11p15.5-p15.4 Síndrome do QT Longo-1 192500 KCNQ1 607542

Série fenotípica

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada, pois a síndrome do QT longo-1 pode ser causada por uma mutação heterozigótica no KQT-como canal-1 voltagem-dependentes de potássio gene (KCNQ1; 607.542 ) no cromossomo 11p15.5. Mutação no gene KCNQ1 também pode causar Jervell e Lange-Nielsen síndrome ( 220.400 ).herança digênica também tem sido relatado; ver genética molecular.

Descrição

Síndrome do QT longo congênito é caracterizado por uma eletrocardiograficamente prolongamento do intervalo QT e arritmias ventriculares polimórficas (torsade de pointes). Essas arritmias cardíacas pode resultar em síncopes recorrentes, convulsões ou morte súbita ( Jongbloed et al., 1999 ). Uma forma de torsade de pointes em que a primeira batida tem um intervalo de acoplamento curto tem sido descrita ( 613.600 ). Heterogeneidade genética de Longo Síndrome do QT Existem outras formas de síndrome LQT (SQTL) associadas a mutações em genes que codificam várias subunidades dos canais iônicos: SQT2 ( 613.688 ) é causada pela mutação no gene KCNH2 (152.427 ), LQT3 ( 603.830 ) é causada pela mutação no SCN5A gene ( 600,163 ), LQT4 (ver 600,919 ) é causada por mutação no gene ANK2 ( 106,410 ), LQT5 é causada por mutação no gene KCNE1 ( 176,261 ), LQT6 ( 613,693 ) é causada por mutação no gene KCNE2 ( 603,796 ) , LQT7 (Andersen paralisia cardiodysrhythmic periódica,170,390 ) é causada por mutação no gene gene KCNJ2 ( 600,681 ), LQT8 (Timothy síndrome; 601,005 ) é causada por mutação no gene CACNA1C ( 114,205 ), LQT9 ( 611,818 ) é causada por mutação no o gene CAV3 ( 601,253 ), LQT10 ( 611,819 ) é causada por mutação no gene SCN4B ( 608,256 ), LQT11 ( 611,820 ) é causada por mutação no gene AKAP9 ( 604,001 ), LQT12 ( 612,955 ) é causada por mutação no SNTA1 gene ( 601,017 ), e LQT13 (613,485 ) é causada por mutação no gene KCNJ5 ( 600,734 ). Aproximadamente 10% dos pacientes nos quais SQTL uma mutação é identificados em um gene de canal iónico transportar uma segunda mutação no mesmo gene ou em outro canal iônico gene ( Tester et al., 2005 ).

Características Clínicas

Ward (1964) observou síncope devido à fibrilação ventricular em um irmão e uma irmã cujo repouso eletrocardiograma mostrou prolongamento anormal do intervalo QT. A mãe, ainda que assintomática, teve um prolongamento do intervalo QT também. Sua irmã teve ataques de síncope e morreu em um deles com a idade de 30 anos. Surdez não era uma característica, fazendo com que esse distúrbio distinto da síndrome hereditária recessiva descrita por Jervell e Lange-Nielsen (JLNS, ver 220400 ). Famílias semelhantes, com envolvimento de várias gerações foram relatados por Romano et al. (1963) , Romano (1965) , Barlow et al. (1964) , e Garza et al.(1970) . Hashiba (1978) concluiu que no Japão as mulheres são mais afetadas que os homens. (Tal como indicado mais tarde, Moss et al. (1991) descobriram que o probando era feminino em 69% das famílias multiplex e sobre a média era mais jovem do que os outros membros afectados.) Gamstorp et al. (1964) relataram uma família com prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas sem a surdez; membros afetados eram hipocalêmica e beneficiaram da administração de potássio. Vincent (1986) descobriram que a freqüência cardíaca de repouso foi significativamente menor em recém-nascidos e crianças menores de 3 anos de idade com WRS, mas não em crianças mais velhas e adultos. Ele interpretou os dados como compatíveis com a deficiência do lado direito simpático manifestado por uma taxa mais lenta do coração no início da vida, quando o tônus ​​simpático é alto e contribui para a freqüência cardíaca de repouso, mas não em pessoas mais velhas em quem freqüência cardíaca de repouso é predominantemente sob controle parassimpático. Bonduelle (1993) sugeriram que a morte no útero é uma expressão da síndrome Ward-Romano em algumas famílias. Moss et al. (1991) investigaram prospectivamente as características clínicas e de longo prazo do curso de 3.343 indivíduos de 328 famílias em que um ou mais membros, foram identificados como afetados com LQT. Os 328 probandos eram mais jovens no primeiro contato (21 anos + / - 15 anos) e mais provável que seja do sexo feminino (69%), e apresentaram uma maior freqüência de síncope preenrollment ou paragem cardíaca com reanimação (80%), surdez congênita (7 %), uma freqüência cardíaca de repouso inferior a 60 batimentos por minuto (31%), e uma história de taquiarritmia ventricular (47%) do que outros membros da família afetados e não afetados. Síncope Arritmogênica ocorreram muitas vezes em associação com aguda excitação física, emocional, ou auditiva. Os episódios de síncope foram freqüentemente interpretado como uma desordem de apreensão. Por 12 anos de idade, 50% dos afetados pela doença haviam experimentado pelo menos um episódio de síncope ou morte. Gohl et al. (1991) testou a hipótese de desequilíbrio simpático por um display cintilográfica da inervação cardíaca simpática eferente usando I-123-MIBG, um análogo da noradrenalina e da guanetidina. Emissão de fóton único tomografia computadorizada (SPECT) foi o método de varredura. Todos os exames dos voluntários saudáveis ​​mostrou uma captação do traçador uniforme com a atividade, por vezes, uma ligeira diminuição no ápice. Todos os 5 pacientes com QT prolongado e todos os que tinham sofrido pelo menos um episódio de torsade de pointes, fibrilação ventricular, ou síncope havia reduzido ou abolido captações MIBG nas partes inferior e inferior do septo do ventrículo esquerdo. Eles se referiam a ela como congênita dysinnervation miocárdio simpático (CMSD). Uma mulher sem sintomas ou prolongamento do intervalo QT mostrou um anormal MIBG SPECT semelhante ao de sua filha, que tinha LQT com sintomas. Um homem sem LQT que sofria de fibrilação ventricular mostrou CMSD semelhante ao de seu pai, que tinha LQT mas não apresenta sintomas. Todos os membros das famílias com SPECTs MIBG normais não tinha nem LQT nem sintomas. Pacia et al. (1994) relataram 2 casos de LQT apresentando-se como a epilepsia e encontrou 8 outros casos na literatura. Vincent et ai. (1992) obteve históricos médicos e eletrocardiogramas de 199 membros de famílias com LQT. Portadores do gene LQT (83 sujeitos) e não portadores (116 indivíduos) foram distinguidos por análise de ligação genética. Uma história de síncope foi obtido em 52 dos portadores do gene longo do intervalo QT (63%), e 4 (5%) tinham uma história de morte súbita abortada. Os intervalos QT corrigido pela freqüência cardíaca em portadores do gene variou de 0,41 a 0,59 segundo, com média de 0,49). Os valores para não portadores variaram de 0,38 a 0,47 segundo, com média de 0,42). Embora os intervalos QT foram, em média, mais em transportadoras, houve sobreposição substanciais nas 2 grupos. A utilização de um intervalo QT dirigido acima 0,44 segundos como um critério de diagnóstico resultou em 22 erros de classificação entre os 199 membros da família (11%). Um intervalo QT corrigido de 0.47 segundos ou mais em machos e 0,48 segundos ou mais no fêmeas foi completamente preditivo mas resultou em falsos negativos diagnósticos em 40% dos homens e 20% das fêmeas. Vincent et ai. (1992)concluíram que o intervalo QT não pode ser usado como a base de diagnóstico preciso e que, sempre que possível, marcadores de ADN deve ser usado para obter um diagnóstico fiável. Ohkuchi et al. (1999) descreveu um feto que exibiu transitória (no máximo 30 segundos de duração), episódios repetidos de taquiarritmia (240 batimentos por minuto). O bebê nasceu às 36 semanas de gestação e mostrou um intervalo QT prolongado e marcadamente transitório, episódios repetidos de taquicardia ventricular polimórfica. Análise retrospectiva da fita de vídeo mostrando o movimento cardíaco fetal mostrou que a dissociação atrioventricular estava presente no pré-natal e, portanto, que taquiarritmia fetal foi devido à taquicardia ventricular. Um excesso de mulheres com síndrome do QT longo é bem reconhecida. O intervalo QT é maior em fêmeas, mesmo em SQTL, que pode influenciar a taxa de diagnóstico neste grupo. Para investigar a idade e possíveis relacionadas ao sexo diferenças no fenótipo em portadores de mutações em genes SQTL (KVLQT1 (KCNQ1, 607542 ); hERG (KCNH2, 152.427 ), e SCN5A e600163 ), Locati et al. (1998) analisaram dados de 479 probandos (335 fêmeas e 144 machos) se refere ao Registro Internacional de SQTL. O primeiro evento cardíaco (definido como síncope, parada cardíaca não fatal ou morte súbita antes da idade de 40) ocorreu significativamente mais cedo no sexo masculino. Em 69 KVLQT1 portadores da mutação este efeito foi mais acentuado, com todos os primeiros eventos cardíacos que ocorrem antes da puberdade no sexo masculino. O risco cumulativo persistente foi demonstrada para além da puberdade em fêmeas.Locati et al. (1998) sugeriram que esta idade e aparente relacionada com o sexo fenômeno colocado jovens portadores do gene do sexo masculino em uma categoria de alto risco e que todos os portadores do gene do sexo feminino deve ser considerada a longo prazo a terapia profilática. Imboden et al. (2006) investigaram a distribuição de alelos mutantes para a síndrome de longa QT em 484 famílias nucleares do tipo I, doença (LQT1 devido a uma mutação no gene KCNQ1) e 269 famílias nucleares com doença do tipo II (LQT2 ( 613,688 ), devido à mutação no o gene KCNH2; 152.427 ). Na prole das mulheres portadoras de LQT1 ou portadores masculinos e femininos de LQT2, as relações de herança mendelianos clássicos não foram observados. Entre os 1.534 descendentes, a proporção de descendência geneticamente afectada foi significativamente maior do que o esperado de acordo com a herança mendeliana: 870 eram portadores de uma mutação (57%), e 664 eram não portadores (43%) (P inferior a 0,001). Entre os 870 portadores, o alelo para a síndrome do QT-longo foi transmitida com mais freqüência aos descendentes do sexo feminino (476, 55%) do que descendentes do sexo masculino (394; 45%) (P = 0,005). Aumento da transmissão materna da síndrome do QT longo para as filhas também foi observado, possivelmente contribuindo para o excesso de pacientes do sexo feminino com síndrome do QT longo autossômica dominante.Priori et al. (1999) identificou 9 famílias, cada uma com um caso "pontual" de SQTL, ou seja, somente o proband foi diagnosticado clinicamente como sendo afetado pela SQTL. Seis probandos eram sintomáticos para síncope, 2 eram assintomáticos com prolongamento do intervalo QT encontrado no exame de rotina, e 1 era assintomático, mas mostrou prolongamento do intervalo QT quando examinados após a morte repentina de seu irmão enquanto nadava. Cinco tiveram mutações em HERG (4 missense, uma bobagem) e 4 apresentaram mutações missense em KCNQ1. Quatro dos mutações foram de novo; nas famílias restantes, pelo menos, um portador do gene silencioso foi encontrado, permitindo que a estimativa de penetrância menos 25%. Isto contrastou com grandemente a visão predominante que LQTS mutações do gene pode ter penetrances de 90% ou mais. O estudo destaca a importância de detectar tais portadores do gene silenciosas, uma vez que correm o risco de desenvolvimento de torsade de pointes se expostos a drogas que bloqueiam os canais de potássio. Além disso, os autores afirmaram, estado de portador não pode ser confiavelmente excluídas por motivos clínicos. Em 108 parentes de primeiro grau de 26 pacientes com a síndrome da morte súbita infantil (SMSI), Kukolich et al. (1977) encontraram intervalos QT normais em todos. Assim, eles foram incapazes de confirmar a noção de que a síndrome Ward-Romano é a base para uma grande proporção de casos de SIDS. Por outro lado, Schwartz et ai. (1998) afirmou que existe uma relação entre o prolongamento do intervalo QT ea síndrome da morte súbita do lactente. As conclusões deste estudo e as recomendações daí decorrentes foram alvo de críticas diversas, como revistas em outros lugares ( 272,120 ).

Gestão Clínica

Bloqueio beta-adrenérgico usando propranolol pode impedir ventricular disritmia ( Gale et al., 1970 ). Mitsutake et al. (1981) descobriram que a manobra de Valsalva alongou o intervalo QT mais em pacientes com este transtorno do que nos controles, e poderia levar a alternância da onda T e corridas curtas de taquicardia ventricular em pacientes com ataques. Propranolol suprimiram esse efeito da manobra de Valsalva, que, por conseguinte, pode ser usado para avaliar o risco de taquiarritmia ventricular e da eficácia do tratamento medicamentoso. Em um caso não-familiar, Moss e McDonald (1971) observaram benefício de denervação simpática do coração. Stellectomy também pode ter valor ( Moss e Schwartz, 1979 ). A causa usual de síncope e morte súbita na síndrome Ward-Romano, bem como em formas adquiridas de QT prolongado, é uma arritmia específica conhecida como taquicardia ventricular polimórfica, ou como torsade de pointes ('viragem dos pontos ", uma alusão ao significado do complexo QRS alternadamente positivo e negativo grande). Secundário torsades de pointes é produzida por diversos fármacos e por doença intracraniana, tais como hemorragia subaracnóide. Estimulação do gânglio estrelado esquerdo provoca prolongamento do intervalo QT, e ablação provoca abreviatura QT. Estes procedimentos aplicados até o gânglio estrelado direito têm efeitos opostos. Bloco estrelado gânglio esquerda ou ablação tem sido utilizado no tratamento da síndrome do QT longo. O desfibrilador automático implantável tem utilidade em pacientes com arritmia ventricular freqüente da síndrome do QT longo. DiSegni et al. (1980)relataram um caso de LQT congênita em um paciente no qual torsades recorrentes foram observados no terceiro dia após o nascimento. O tratamento medicamentoso só é eficaz se infusão de isoproterenol contínua. Um pacemaker permanente com eletrodos epicárdicos foi implantado em 19 dias de idade. Estimulação diminuiu o intervalo QT, e todas as arritmias foram gradualmente suprimida. Klein et al. (1996) relatou que a criança prosperou e foi livre de sintomas durante os próximos 12 anos, no entanto, as tentativas de diminuir a taxa para níveis abaixo de 110 batimentos por minuto sempre resultaram no prolongamento imediato do intervalo QT e aparecimento subsequente de torsades. Além disso, o ritmo rápido de taxa prolongada levaram à dilatação ventricular esquerda progressiva e hipocinesia difusa. Por esta razão, o transplante cardíaco ortotópico foi necessária menos 12 anos de idade. Shimizu et al. (1998) estudaram 6 pacientes com mutações conhecidas KVLQT1. Cinco tiveram uma história de síncope induzida pelo estresse e um tinha experimentado palpitações ocasionais. Quatro haviam documentado episódios de torsade de pointes. Oito pacientes de controle com Wolff-Parkinson-White foram selecionados. Infusão intravenosa de epinefrina resultou em prolongamento do intervalo QT, logo após despolarização-fenômenos, e os complexos ventriculares em pacientes SQT1 mas não em controles.Co-infusão da droga nicorandil melhorou essas anormalidades da repolarização. Os autores comentaram que nicorandil aumenta de potássio para fora celular corrente através de um canal de iões distinta do canal KVLQT1 e pode ter um papel no tratamento de pacientes com futuro LQT1. Não se sabe se nicorandil oferecido qualquer benefício sobre a terapia de beta-bloqueador convencional. No caso das formas de LQT definidos no nível molecular, Wang et al. (1996) observou que a informação pode ser útil no desenvolvimento de terapia. Por exemplo, a forma LQT3 devido ao canal de sódio anormalidade causadas por mutações no gene SCN5A ( 600,163 ) podem ser tratados com bloqueadores de canais de sódio, enquanto que os SQT1 e LQT2 formas causadas por mutações no KCNH2 ( 152,427 ) e KVLQT1 genes, respectivamente , deve responder às drogas que abrem canais de potássio. Em um estudo retrospectivo, Itoh et al. (2001) descobriram que os pacientes portadores de mutações no gene KCNQ1 responderam melhor ao beta-adrenérgicos do que aqueles com mutações no gene KCNH2 (12 de 13 vs 1 de 5, p = 0,0077, teste exato de Fisher). Os autores afirmaram que este é um bom exemplo do poder do diagnóstico genético para dirigir a seleção da terapia apropriada para pacientes com doenças de etiologia genética heterogênea. Kimbrough et al. (2001) relataram os resultados de um estudo de 211 probandos com síndrome LQT e 791 parentes de primeiro grau. Eles descobriram que o perfil de gravidade clínica da doença no probando não era um indicador útil do estado da doença em pais ou irmãos. Miller et al. (2001) avaliaram o valor do ECG triagem para a síndrome do QT longo na família com LQT1 originalmente estudada por Ackerman et al. (1998) , em que havia 10 portadores da mutação F339del ( 607542,0018 ) e 13 não portadores. Usando um QTc maior do que ou igual a 460 ms como um ponto de corte de diagnóstico, os valores positivos e negativos preditivos para a identificação de indivíduos em risco foram de 100%. Apesar disso, o computer-generated interpretação de ECG de diagnóstico erroneamente classificada 6 de 23 membros da família, e metade dos membros mutação positivos família recebeu a interpretação diagnóstica "ECG normal". Miller et al. (2001) concluiu que a dependência de interpretação gerada por computador ECG de diagnóstico por si só, não conseguem identificar muitos membros em situação de risco familiares.

Mapeamento

Numa família estimado para conter mais de 400 pessoas afectadas, Keating et al. (1991) não observaram recombinação entre o fenótipo LQT eo gene HRAS ( 190,020 ), que está localizado no braço curto do cromossoma 11. Como razão para HRAS como um gene candidato para o local da mutação, Keating et ai. (1991) apontou para a semelhança das proteínas ras a proteínas G, que regulam canais iônicos do miocárdio e cardíaca de marcapasso.Dados fisiológicos mostraram que a proteína Ras p21 e GAP (proteína trifosfatase de activação-guanosina; 139.150), regulam os canais de potássio cardíacas. Em um estudo adicional de 6 adicionais famílias distintas com LQT,Keating et ai. (1991) encontrou novamente "ligação completa 'para HRAS, o lod score nestas famílias foi de 5,25 em uma fração de recombinação de 0,0. Por sequenciação completa do gene HRAS, Keating (1993) , provavelmente, excluídos deste gene como o local da mutação. Roy et al. (1994) apresentaram evidências indicando que HRAS não está na região contendo o gene LQT e que é mais LQT centromérica em 11p15.5 do que se pensava anteriormente.A existência de mais do que uma forma genética de LQT foi indicado pelos estudos de Kerem et ai . (1992) , que excluiu a ligação com HRAS1 em uma grande família afetada judeu originário da ilha de Jerba perto de Tunis e, posteriormente, residente em Israel; ver Benhorin et al. (1993) . Curran et ai. (1993) também encontraram indícios de heterogeneidade genética; ligação com HRAS1 e MUC2 ( 158.370 ) foi excluído em 2 famílias. Heterogeneidade genética foi estabelecido de forma inequívoca por Jiang et al. (1994) , que encontraram ligação para um marcador de cromossoma 7, D7S483, em 9 famílias com uma pontuação LOD combinada de 19,41 e, para um marcador de cromossoma 3, D3S1100, em 3 famílias com uma pontuação LOD combinada de 6,72. Estes achados localizada genes LQT principais para 7q35-q36 (LQT2; 613.688 ) e 3p24-p21 (LQT3; 603.830 ). No entanto, em 3 famílias de ligação para loci num cromossoma 3, 7, e 11 foram excluídos, indicando a heterogeneidade adicional. Em Taiwan,Ko et al. (1994) excluídos ligação com 11p15.5 marcadores em uma família chinesa. No decurso de estudos de 13 famílias japonesas, Tanaka et al. (1994) encontrou evidência de heterogeneidade genética, tornando os marcadores 11p15.5 inadequados para diagnóstico genético na maioria dos casos. Em 15 de 23 famílias, Towbin et al. (1994)encontraram ligação com HRAS1 em 11p15.5; dos restantes 8 famílias com pontuação negativa LOD, 4 foram definitivamente excluídos da ligação com HRAS1. Dausse et al. (1995) reajustado a localização do gene LQT1 em 11p15 por utilização de marcadores mais extensos.

Genética Molecular

Em 16 membros afetados de famílias com a síndrome do QT longo, Wang et al. (1996) identificaram várias mutações no gene KVLQT1 (por exemplo, 607542,0001 ). Russell et al. (1996) utilizaram análise SSCP ao ecrã 2 grandes e 9 famílias LQT pequenas para mutações do gene do canal de potássio KVLQT1. Eles identificaram uma mutação ( 607542,0012 ) no gene KVLQT1 em 2 famílias não relacionadas e, em uma terceira família, outra mutação ( 607.542,0010 ), que resultou na ocorrência espontânea de LQT nos filhos gêmeos monozigóticos de pais não afetados. Uma ampla revisão da genética e base molecular de síndromes QT longos foi dada por Priori et al. (1999 , 1999 ). Splawski et al. (2000) rastreados 262 indivíduos não aparentados com a síndrome de LQT para mutações nos genes 5 definidas (KCNQ1; KCNH2; KCNE1,; SCN5A 176.261 ; KCNE2, 603,796 ) e identificado mutações em 177 indivíduos (68%). KCNQ1 e KCNH2 responsável por 87% das mutações (42% e 45%, respectivamente), e SCN5A, KCNE1, e KCNE2 para os restantes 13% (8%, 3%, e 2%, respectivamente). De uma coorte de 2008 indivíduos saudáveis, Gouas et al. (2005) analisaram um grupo de 200 indivíduos com os menores intervalos QTc e um grupo de 198 com os mais longos intervalos QTc, comparando o alelo, genótipo, e as freqüências de haplótipos de polimorfismos em genes de canais iônicos cardíacos (10 SNPs em KCNQ1, 2 em KCNE1 , 4 em SCN5A, e 1 em KCNH2) entre os 2 grupos. Com base nas diferenças observadas, Gouas et al. (2005)sugeriu que os determinantes genéticos situados nestes genes influenciam comprimento QTc em indivíduos saudáveis ​​e podem representar fatores de risco para arritmias ou morte súbita cardíaca em pacientes com doença cardiovascular. Síndrome do QT Longo Adquirida em um paciente que desenvolveu prolongamento do intervalo QT e torsade de pointes enquanto tomando o dofetilide droga, Yang et ai. (2002) identificou heterozigose para uma mutação missense no gene KCNQ1 (R583C; 607.542,0031 ). Em estudos in vitro de expressão da proteína mutante confirmou uma redução significativa nas correntes de potássio, o que sugere que a mutação R583C foi responsável pela resposta do paciente à dofetilide. digênica Herança Berthet et al. (1999) estudou uma grande família belga com SQTL em que ambos os pais de 3 irmãs afetadas tiveram intervalos QT longos e história familiar de morte súbita. Análise de haplótipos utilizando marcadores microssatélites revelou ligação com LQT1 nas filhas pai e 2 gravemente afetadas e articulação para LQT2 na mãe, os mesmos 2 filhas, uma outra filha mais ligeiramente afectada, e um neto. Nos 2 irmãs mais severamente afetados, que necessitaram de múltiplos medicamentos, simpatectomia cardíaca e implante de marcapasso para controle de sintomas, Berthet et al. (1999) identificaram bialélicos mutações digênica: Uma mutação no gene missense KCNQ1 (A341E; 607542,0009 ) e uma mutação sítio de splicing do gene KCNH2 (2592 1 G-A; 152427,0019 ). O pai, dois de seus irmãos e uma sobrinha foram todos heterozigotos para a mutação A341E em KCNQ1, a mãe, a irmã mais ligeiramente afectada, eo neto eram heterozigotos para a mutação no sítio de splice KCNH2. Nem mutação foi encontrada em 2 sibs não afectados ou em outros membros não afectados da família. Berthet et al. (1999) afirmou que essa foi a primeira descrição de heterozigose dupla na síndrome do QT longo. Tester et al. (2005) analisaram 5 SQTL de genes associados canais cardíacas consecutivas em 541 pacientes não relacionados com LQT síndrome (média QTc, 482 ms). Em 272 (50%) pacientes, eles identificaram 211 mutações patogênicas diferentes, incluindo 88 em KCNQ1, 89 em KCNH2, 32 em SCN5A, e 1 em cada KCNE1 e KCNE2. Mutações considerado patogênico estavam ausentes em mais de 1.400 alelos de referência. Entre os pacientes a mutação-positivos, 29 (11%) tinha 2 LQTS mutações causadoras de, dos quais 16 (8%) estavam em 2 genes diferentes SQTL (digênica bialélico). Tester et al. (2005) observaram que os pacientes com múltiplas mutações eram mais jovens no momento do diagnóstico, mas eles não puderam discernir quaisquer correlações genótipo / fenótipo associado à localização ou tipo de mutação. Em 44 pacientes não relacionados com a síndrome de LQT, Millat et al. (2006) utilizado DHLP cromatografia para analisar o KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 e KCNE2 genes para mutações e SNPs. A maioria dos pacientes (84%) apresentou um padrão complexo molecular, com uma mutação identificados associados com um ou mais SNPs localizado em vários genes SQTL; 4 dos pacientes tinha também uma segunda mutação num gene LQTS diferente (herança digênica bialélico; ver 607542.0038 , 607542.0039 , 152427.0023 , e 600163,0007 ). Millat et al. (2006) sugeriram que devido heterozigose dupla parece ser mais comum do que o esperado, o diagnóstico molecular deve ser realizada em todos os genes relacionados com SQTL, mesmo após uma única mutação foi identificada.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Em um grande estudo colaborativo, Zareba et al. (1998) demonstraram que o genótipo da síndrome do QT longo influencia o curso clínico. O risco de eventos cardíacos (síncope, parada cardíaca abortada, ou morte súbita) foi significativamente maior entre os indivíduos com mutações no locus LQT1 ou LQT2 do que entre aqueles com mutações no locus LQT3. Embora a mortalidade cumulativa foi similar, independentemente do genótipo, a percentagem de eventos cardíacos que foram letais foi significativamente maior em famílias com mutações no locus LQT3. Neste estudo grande, 112 pacientes tinham mutações no locus LQT1, 72 no locus LQT2 e 62 no locus LQT3.Assim, paradoxalmente, eventos cardíacos foram menos freqüentes no LQT3 mas é mais provável ser letal, a probabilidade de morrer durante um evento cardíaco foi de 20% em famílias com uma mutação LQT3 e 4% com qualquer LQT1 um ou uma mutação LQT2. Priori et al . (2003) risco estratificados de acordo com o genótipo, em conjunto com outras variáveis ​​clínicas, tais como o sexo ea duração do intervalo QT, em 647 pacientes de 193 famílias consecutivamente genotipados com SQTL, dos quais 386 realizada uma mutação no locus LQT1, 206 uma mutação no LQT2 locus, e 55 uma mutação no locus LQT3. A probabilidade cumulativa de um primeiro evento cardíaco, definido como a ocorrência de síncope, paragem cardíaca, ou morte súbita antes da idade de 40 anos e antes do início da terapia, foi determinada de acordo com o sexo genótipo, e do intervalo QT corrigido para o coração taxa (QTc). Dentro de cada genótipo, Priori et al. (2003) também avaliados risco nos 4 categorias derivados da combinação de sexo e QTc (menos de 500 ms e 500 ms ou mais). Eles descobriram que a incidência de um primeiro evento cardíaco antes da idade de 40 anos e antes do início da terapia foi menor entre os pacientes com uma mutação no locus LQT1 (30%) do que entre aqueles com uma mutação no SQT2 ou LQT3 loci ( 46% e 42%, respectivamente). A análise multivariada mostrou que o locus genético eo QTc, mas não o sexo, foram preditores independentes de risco. O QTc foi um preditor independente de risco entre os pacientes com uma mutação em qualquer LQT1 ou o locus LQT2 mas não entre aqueles com uma mutação no locus LQT3. Entre os pacientes com uma mutação no locus LQT3, o sexo era um preditor independente de eventos, ou seja, pacientes do sexo masculino tornou-se sintomático mais cedo do que pacientes do sexo feminino, mesmo quando sua QTc foi abaixo de 500 ms; os autores notaram, no entanto, que a cautela era necessária na elaboração conclusões deste grupo por causa de seu tamanho relativamente pequeno. Vincent (2003) observou que, mesmo com o importante trabalho de Priori et al.(2003) , a previsão de risco permaneceu difícil, que ele ilustrou com vários casos. Um menino de 13 anos com o genótipo LQT1 morreu de repente durante a execução, sem sintomas prévios. Seu eletrocardiograma, obtido 2 semanas antes como parte de triagem familiar, era normal, com um QTc de 450 ms. Uma mulher de 20 anos com o genótipo LQT2 morreu em seu sono, seu eletrocardiograma foi considerado normal, com um QTc de 460 ms.Westenskow et al. (2004) analisaram o KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 e KCNE2 genes em 252 probandos com síndrome do QT longo e identificou 19 com mutações em genes bialélicos SQTL, dos quais 18 eram ou heterozigoto composto (monogênica) ou heterozigotos duplos (digênica) e 1 era homozigótica. Eles também identificaram um paciente que teve trialélica mutações digênica (ver 152.427,0021 ). Comparado com probandos que tinham uma ou nenhuma mutação identificada, probandos com 2 mutações tinha intervalos mais QTc (p menor que 0,001) e foram de 3,5 vezes mais susceptíveis de sofrer paragem cardíaca (p menor que 0,01). Todos os 20 probandos com 2 mutações tinham experimentado eventos cardíacos. Westenskow et al. (2004) concluiu que a mono-ou mutações bialélica digênica (que os autores denominados 'mutações') compostos causar um fenótipo grave e são relativamente comuns na síndrome do QT longo. Os autores notaram que estes achados apoiam o conceito de risco de arritmia como um processo multi-hit e sugeriu que o genótipo pode ser utilizado para prever o risco.

Nomenclatura

Ela tem sido apontada por muitos, por exemplo, Martini (1998) , que esta síndrome deveria ser chamada síndrome de Romano-Ward desde Romano et al. (1963) descreveu um ano antes de Ward (1964) .

História

Itoh et ai. (1982) relataram uma família na qual 10 pessoas com a síndrome de Romano Ward-tinha o haplótipo HLA mesmo e sugeriu que um cromossomo 6 gene pode causar a desordem. Weitkamp e Moss (1985) fez uma análise de lod score da família e de Itoh uma segunda família estudada por eles e chegou a um lod score máximo de 3,68 a 0,04 e 0,05 teta. O recombinante único não mostrou evidência de recombinação dentro da região delimitada pelos loci HLA-A,-B,-C, e-DR e do locus GLO. Portanto, o locus LQT foi pensado para ser fora do HLA-A:. Segmento de GLO em 6p ​​Melki et al. (1987) forneceram dados adicionais corroborando a ligação com HLA.Entretanto, a análise de haplótipos HLA em famílias com a síndrome do QT longo forçado Weitkamp et al. (1989)a concluir que o locus LQT não é de facto ligado ao HLA. Giuffre et al. (1990) e Keating et ai. (1991) também excluídos ligação a HLA. Weitkamp et al. (1994) apresentou uma análise de HLA compartilhamento de haplótipos entre os membros afetados com pedigree, mostrando um excesso de compartilhamento de haplótipos de uma linhagem publicado anteriormente japonês e, possivelmente, também em 15 famílias de descendência européia. Os haplótipos compartilhados por pessoas afetadas derivados de ambos os pais afetados e não afetados. Eles também encontraram uma distribuição não aleatória do gene HLA-DR em pacientes com LQT em comparação com os controles, sugerindo uma associação entre o fenótipo LQT e específicos genes HLA-DR. Os dados indicaram que DR2 tem um efeito protetor e, particularmente no sexo masculino, que DR7 pode aumentar a susceptibilidade à síndrome LQT. Assim, a síndrome LQT pode ser influenciada por genes num cromossoma 11 e 6, possivelmente com um efeito específico por sexo.

Veja também:

Baudouy et al. (1977) ; Bhandari e Scheinman (1985) ; DeSilvey e Moss (1980) ; Flugelman et al. (1982) ; Furgerg e Hornell (1975) ; Horn et al. (1986) ; Keating et ai. (1991) ; Milne et ai. (1982) ; Pony et al. (1977) ; Priori et al. (1998) ;Roy et al. (1976) ; Schwartz (1976) ; Singer et ai. (1974) ; Tye et al. (1980) ; Van der Straaten e Bruins (1973)

Referências

1. Ackerman, MJ, Schroeder, JJ, Berry, R., Schaid, DJ, Porter, C. BJ, Michels, VV, Thibodeau, SN Uma nova mutação no KVLQT1 é a base molecular da síndrome do QT longo herdado em um quase-afogamento família do paciente. Pediat. Res. 44:. 148-153, 1998 [PubMed: 9702906 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Lippincott Williams & Wilkins , Pubget ] 2. Barlow, JB, Bosman, CK, Cochrane, JWC arritmia cardíaca congênita. Lancet 284: 531 apenas de 1964.Nota: Originalmente Volume II. 3. Baudouy, P., Andreassian, B., Attuel, P., Greze, M., Soulie, J., Fruchaud, J. Síndrome de Romano-Ward et stellectomie gauche: revue generale uma propos d'un nouveau cas. Arch. Mal. Coeur 70:. 645-652, 1977[PubMed: 407877 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 4. Benhorin, J., Kalman, YM, Medina, A., Towbin, J., Rave-Harel, N., Dyer, TD, Blangero, J., MacCluer, JW, Kerem, B. Evidência de heterogeneidade genética no longo síndrome do QT. Science 260:. 1960-1962, 1993 [PubMed: 8316839 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 5. Berthet, M., Denjoy, I., Donger, C., Demay, L., Hammoude, H., Klug, D., Schulze-Bahr, E., Richard, P., Funke, H., Schwartz, K ., Coumel, P., Hainque, B., Guicheney, P. mutações C-terminal hERG:. o papel da hipocalemia e uma mutação KCNQ1 associada à ocorrência de evento cardíaco Circulação 99:. 1464-1470, 1999 [PubMed: 10086971 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 6. Bhandari, AK, Scheinman, M. A síndrome do QT longo. Mod. Cardiovasc conceitos. Dis. 54: 45-50, 1985. 7. Bonduelle, M. Comunicação Pessoal. Bruxelas, Bélgica 1993/05/30. 8. Curran, M., Atkinson, D., Timóteo, K., Vincent, GM, Moss, AJ, Leppert, M., Keating, M. heterogeneidade de locus de síndrome do QT longo autossômica dominante. J. Clin. Invest. 92:. 799-803, 1993 [PubMed:8102381 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Journal of Clinical Investigation , Pubget ] 9. Dausse, E., Denjoy, I., Kahlem, P., Bennaceur, M., Faure, S., Weissenbach, J., Coumel, P., Schwartz, K., Guicheney, P. reajustar a localização de QT longo gene da síndrome em 11p15 cromossômicas. Comp.Rend. Acad. Sci. III 318: 879-885, 1995. 10. DeSilvey, DL, Moss, AJ Primidone no tratamento da síndrome do QT longo: QT encurtamento e supressão de arritmia ventricular. Ann. Intern. Med. 93:. 53-54, 1980 [PubMed: 7396315 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 11. DiSegni, E., David, D., Katzenstein, M., Klein, HO, Kaplinsky, E., Levy, MJ A estimulação de overdrive Permanente para a supressão da taquicardia ventricular recorrente em um recém-nascido com síndrome do QT longo. J. Electrocardiol. 13: 189-192, 1980. [PubMed: 7365362 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 12. Flugelman, MEU, Pollack, S., Hammerman, H., Riss, E., Barzilai, D. prolongamento congênito do intervalo QT:. um estudo familiar de três gerações de Cardiologia 69:. 170-174, 1982 [PubMed: 7127350 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 13. Furgerg, C., Hornell, H. prolongamento do intervalo QT familiar e risco de morte súbita. Acta Paediat.Scand. 64:. 777-782, 1975 [PubMed: 1166798 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 14. Gale, GE, Bosman, CK, Tucker, RBK, Barlow, JB prolongamento do intervalo QT hereditária: estudo de duas famílias. Brit. Coração J. 32:. 505-509, 1970 [PubMed: 4393533 , citações relacionadas ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 15. Gamstorp, I., Nilsen, R., Westling, H. arritmia cardíaca congênita. (Letter) Lancet 284: 965 apenas de 1964.Nota: Originalmente Volume II. [PubMed: 14203950 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 16. Garza, LA, Vick, RL, Nora, JJ, McNamara, DG hereditária prolongamento do intervalo QT, sem surdez.Circulação 41: 39-48, 1970. [PubMed: 5420631 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ,Pubget ] 17. Giuffre, RM, Hejtmancik, JF, McCabe, ERB, Towbin, JA Longo QT (Romano-Ward) síndrome: a evidência genética molecular contra ligação HLA apertado. (Resumo) Am. Hum J.. Genet. 47 (supl.): A180 apenas, 1990. 18. Gohl, K., Feistel, H., Weikl, A., Bachmann, K., Wolf, F. . dysinnervation miocárdio congênita simpático (CMSD) - um defeito estrutural da síndrome do QT longo PACE 14: 1544-1553, 1991 . [PubMed:1721137 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 19. Gouas, L., Nicaud, V., Berthet, M., Forhan, A., travessão, L., Balkau, B., Guicheney, P. e do grupo de estudo DESIR. Associação de KCNQ1, KCNE1, KCNH1 e polimorfismos SCN5A com duração do intervalo QTc em uma população saudável. Europ. Hum J.. Genet. 13:. 1213-1222, 2005 [PubMed: 16132053 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 20. Hashiba, K. síndrome de prolongamento do intervalo QT hereditária no Japão: análise genética e os achados patológicos do sistema de condução. Jpn. Circ. J. 42: 1133-1150, 1978. [PubMed: 731828 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 21. Horn, CA, Beekman, RH, Dick, M., II, Lacina, SJ A síndrome do QT longo congênito:. uma rara causa de convulsões infantis Am. J. Dis. Criança. 140:. 659-661, 1986 [PubMed: 3717103 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 22. Imboden, M., swang, H., Denjoy, I., Van Langen, IM, Latinen-Forsblom, PJ, Napolitano, C., Fressart, V., Breithardt, G., Berthet, M., Priori, S. , Hainque, B., Wilde, AAM, Schulze-Bahr, E., Feingold, J., Guicheney, P.predominância feminina e distorção de transmissão na síndrome do QT longo. New Eng. J. Med. Chem. 355:. 2744-2751, 2006 [PubMed: 17192539 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 23. Itoh, S., Munemura, S., Satoh, H. Um estudo sobre o padrão de herança da síndrome de Romano-Ward: prolongamento do intervalo QT, síncope e morte súbita. Clin. Pediat. 21:. 20-24, 1982 [PubMed: 7055998, citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 24. Itoh, T., Kikuchi, K., Odagawa, Y., Takata, S., Yano, K., Okada, S., Haneda, N., Ogawa, S., Nakano, O., Kawahara, Y., Kasai, H., Nakayama, T., Fukutomi, T., Sakurada, H., Shimizu, A., Yazaki, Y., Nagai, R., Nakamura, Y., Tanaka, T. Correlação de etiologia genética com a resposta a beta-adrenérgico entre os pacientes sintomáticos com familiares de longa síndrome do QT. J. Hum. Genet. 46:. 38-40, 2001[PubMed: 11289718 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 25. Jiang, C., Atkinson, D., Towbin, JA, Splawski, I., Lehmann, MH, Li, H., Timóteo, K., Taggart, RT, Schwartz, PJ, Vincent, GM, Moss, AJ, Keating , MT Dois loci síndrome do QT longo mapear os cromossomos 3 e 7 com evidências de heterogeneidade mais. Nature Genet. 8:. 141-147, 1994 [PubMed: 7842012 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 26. RJE, Jongbloed, Wilde, AAM, Geelen, JLMC, Doevendans, P., Schaap, C., Van Langen, I., van Tintelen, JP, Cobben, JM, Beaufort-Krol, GCM, Geraedts, JPM, Smeets, HJM Novel KCNQ1 e mutações missense hERG em holandês QT-longo famílias. Hum. Mutat. 13: 301-310, 1999. [PubMed: 10220144 , citações relacionadas] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 27. Keating, M. Response to Benhorin et al. (1993). Science 260: 1962, apenas de 1993. [PubMed: 17836725 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 28. Keating, M., Atkinson, D., Dunn, C., Timóteo, K., Vincent, GM, Leppert, M. Linkage de uma arritmia cardíaca, síndrome do QT longo, e Harvey RAS-1 gene. Ciência 252: 704-706, 1991. [PubMed: 1673802 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 29. Keating, M., Dunn, C., Atkinson, D., Timóteo, K., Vincent, GM, Leppert, M. articulação consistente da síndrome do QT-longo para o locus Harvey Ras-1 no cromossomo 11. Am. Hum J.. Genet. 49:. 1335-1339, 1991 [PubMed: 1746560 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 30. Kerem, B., Benhorin, J., Kalman, YM, Medina, A., Dyer, TD, Blangero, J., MacCluer, JW Evidência para a heterogeneidade genética na síndrome do QT longo. (Resumo) Am. Hum J.. Genet. 51 (supl.): A192 apenas, 1992. 31. Kimbrough, J., Moss, AJ, Zareba, W., Robinson, JL, Hall, WJ, Benhorin, J., Locati, EH, Medina, A., Napolitano, C., Priori S., Schwartz, PJ, Timothy, K., Towbin, JA, Vincent, GM, Zhang, L. As implicações clínicas para pais afetados e irmãos de probandos com síndrome do QT longo. Circulation 104:. 557-562, 2001[PubMed: 11479253 e citações relacionados ] [ Texto completo: HighWire Press , Pubget ] 32. Klein, HO, Levi, A., Kaplinsky, E., Di Segni, E., David, D. síndrome QT-longo congênita:. efeito deletério de longo prazo estimulação ventricular de alta taxa e tratamento definitivo por transplante cardíacoAm. Coração J. 132:. 1079-1081, 1996 [PubMed: 8892796 e citações relacionados ] [Texto Completo: Pubget ] 33. Ko, Y.-L., Chen, S.-A., Tang, TK, Lin, J.-L., Chiang, C.-E., Chen, J.-J., Teng, M.-S ., Chang, Neosiphonia, Lien, W.-P., Wu, C.-W. Não há evidência de ligação genética da síndrome do QT longo e 11p15.5 cromossomos marcadores em uma família chinesa:. evidência de heterogeneidade genética Hum .Genet. 94:. 364-366, 1994 [PubMed: 7927330 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 34. Kukolich, MK, Telsey, A., Ott, J., Motulsky, AG síndrome da morte súbita do lactente: intervalos QT normais em ECGs de parentes. Pediatrics 60: 51-54, 1977. [PubMed: 876734 , citações relacionadas ] [Texto Completo : Pubget ] 35. Locati, EH, Zareba, W., Moss, AJ, Schwartz, PJ, Vincent, GM, Lehmann, MH, Towbin, JA, Priori, SG, Napolitano, C., Rodrigues, JL, Andrews, M., Timóteo, K ., Hall, WJ . Idade e sexo relacionados com diferenças de manifestações clínicas em pacientes com síndrome do QT longo congênita Circulation 97: 2237-2244, 1998. [PubMed: 9631873 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 36. Martini, B. Comunicação Pessoal. Thiene, Itália 1998/11/09. 37. Melki, J., Kaplan, J., Lucet, V., Halley, L., Clemenceau, S., Kaplan, C., Baule, MS, Frezal, J. Longo QT (Romano-Ward) síndrome: melhor definição do a ligação para os loci HLA. (Resumo) Cytogenet. Célula Genet. 46: 661 apenas, 1987. 38. Millat, G., Chevalier, P., Restier-Miron, L., Da Costa, A., Bouvagnet, P., Kugener, B., Fayol, L., Gonzalez Armengod, C., Oddou, B., Chanavat , V., Froidefond, E., Perraudin, R., Rousson, R., Rodriguez-Lafrasse, C.Espectro de mutações patogénicas e polimorfismos associados em uma coorte de 44 pacientes não relacionados com a síndrome do QT longo. Clin. Genet. 70:. 214-227, 2006 [PubMed: 16922724 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Blackwell Publishing , Pubget ] 39. Miller, MD, Porter, CJ, Ackerman, MJ A acurácia diagnóstica de eletrocardiogramas de rastreio em tempo síndrome do QT I. Pediatrics 108:. 8-12, 2001 [PubMed: 11433047 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 40. Milne, JR, Ward, DE, Spurrell, RAJ, Camm, AJ A síndrome do QT longo:. efeitos das drogas e bloqueio do gânglio estrelado esquerdo Am. Coração J. 104:. 194-198, 1982 [PubMed: 7102501 , citações relacionadas] [Texto Completo: Pubget ] 41. Mitsutake, A., Takeshita, A., Kuroiwa, A., Nakamura, M. . Utilidade da manobra de Valsalva na gestão da síndrome do QT longo Circulação 63: 1029-1035, 1981. [PubMed: 7471361 e citações relacionados ] [ Texto completo: HighWire Press , Pubget ] 42. Moss, AJ, McDonald, J. ganglionectomia cervico-torácica unilateral simpática para o tratamento da síndrome do QT longo intervalo. New Eng. J. Med. Chem. 285:. 903-904, 1971 [PubMed: 5112730 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 43. Moss, AJ, Schwartz, PJ morte súbita ea síndrome do QT longo idiopático. (Editorial) Am. J. Med. Chem.66:. 6-7, 1979 [PubMed: 420251 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 44. Moss, AJ, Schwartz, PJ, Crampton, RS, Tzivoni, D., Locati, EH, MacCluer, J., Hall, WJ, Weitkamp, ​​L., Vincent, GM, Garson, A., Jr., Robinson, JL , Benhorin, J., Choi, S. A síndrome do QT longo:. estudo longitudinal prospectivo de 328 famílias Circulation 84: 1136-1144, 1991. [PubMed: 1884444 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 45. Ohkuchi, A., Shiraishi, H., Minakami, H., Eguchi, Y., Izumi, A., Sato, I. feto com síndrome do QT longo manifestada por taquiarritmia:. relato de um caso Prenat. Diag. 19: 990-992, 1999. 46. Pacia, SV, Devinsky, O., Luciano, DJ, Vazquez, B. A síndrome do QT prolongado apresentando-se como epilepsia: relato de dois casos e revisão da literatura. Neurology 44: 1408-1410, 1994. [PubMed: 8058139 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 47. Pony, JC, Matheyses, M., Daubert, JC, Fourdilis, M., Gouffault, J. Le síndrome do QT longo síncope familiar: deux observações de síndrome de Romano Ward et. Arch. Mal. Coeur 70:. 1105-1114, 1977[PubMed: 413520 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 48. Priori, SG, Barhanin, J., Hauer, RNW, Haverkamp, ​​W., Jongsma, HJ, Kleber, AG, McKenna, WJ, Roden, DM, Rudy, Y., Schwartz, K., Schwartz, PJ, Towbin, JA, Wilde, AM base genética e molecular de arritmias cardíacas: impacto sobre o manejo clínico. . Parte III Circulation 99: 674-681, 1999. [PubMed: 9950666 ecitações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 49. Priori, SG, Barhanin, J., Hauer, RNW, Haverkamp, ​​W., Jongsma, HJ, Kleber, AG, McKenna, WJ, Roden, DM, Rudy, Y., Schwartz, K., Schwartz, PJ, Towbin, JA, Wilde, AM base genética e molecular de arritmias cardíacas: impacto sobre o manejo clínico. Partes I e II. Circulação 99: 518-528, 1999. [PubMed: 9927398 ecitações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 50. Priori, SG, Napolitano, C., Schwartz, PJ baixa penetrância na síndrome do QT longo:. impacto clínicoCirculation 99: 529-533, 1999. [PubMed: 9927399 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press ,Pubget ] 51. Priori, SG, Schwartz, PJ, Napolitano, C., Bianchi, L., Dennis, A., De Fusco, M., Brown, AM, Casari, G. Uma variante recessiva da síndrome de Romano-Ward Long-QT? Circulação 97:. 2420-2425, 1998 [PubMed:9641694 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 52. Priori, SG, Schwartz, PJ, Napolitano, C., Bloise, R., Ronchetti, E., Grillo, M., Vicentini, A., Spazzolini, C., Nastoli, J., Bottelli, G., Folli, R., Cappelletti, D. A estratificação de risco na síndrome do QT-longo. New Eng. J. Med. Chem. 348:. 1866-1874, 2003 [PubMed: 12736279 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Atypon , Pubget ] 53. Romano, C. arritmia cardíaca congênita. (Letter) Lancet 285: 658-659, 1965. Nota: Originalmente Volume I.[PubMed: 14255231 e citações relacionados ] [Texto Completo: Pubget ] 54. Romano, C., Gemme, G., Pongiglione, R. eta Aritmie cardiache rara dell 'Pediátrica. II. Aces sincopali por fibrillazione ventricolare parossistica. (Presentazione del primo Caso della Letteratura Pediátrica Italiana.) Clin. Pediat. 45: 656-683, 1963. 55. Roy, N., Kahlem, P., Dausse, E., Bennaceur, M., Faure, S., Weissenbach, J., Komajda, M., Denjoy, I., Coumel, P., Schwartz, K., Guicheney, P. Exclusão do HRAS do locus do QT longo. (Carta) Nature Genet. 8:. 113-114, 1994 [PubMed: 7842005 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 56. Roy, PR, Emanuel, R., Ismail, SA, Tayib, MH prolongamento hereditária do intervalo QT:. observações genéticas e de gestão em três famílias com 12 membros afetados Am. J. Cardiol. 37:. 237-243, 1976[PubMed: 1108632 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 57. Russell, MW, Dick, M., II, Collins, FS, Brody, LC KVLQT1 mutações em três famílias com síndrome do QT longo familiar ou esporádica. Hum. Moles. Genet. 5:. 1319-1324, 1996 [PubMed: 8872472 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 58. Schwartz, PJ inervação simpática cardíaca ea síndrome da morte súbita do lactente:. uma ligação patogenética possível Am. J. Med. Chem. 60:. 167-172, 1976 [PubMed: 175654 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 59. Schwartz, PJ, Stramba-Badiale, M., Segantini, A., Austoni, P., Bosi, G., Giorgetti, R., Grancini, F., Marni, ED, Perticone, F., Rosti, D., Salice, P. O prolongamento do intervalo QT ea síndrome da morte súbita do lactente. New Eng. J. Med. Chem. 338:. 1709-1714, 1998 [PubMed: 9624190 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 60. Shimizu, W., Kurita, T., Matsuo, K., Suyama, K., Aihara, N., Kamakura, S., Towbin, JA, Shimomura, K.Melhoramento de anormalidades da repolarização por um abridor de canal de K + no LQT1 forma de síndrome do QT longo congênita. Circulação 97:. 1581-1588, 1998 [PubMed: 9593563 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 61. Singer, PA, Crampton, RS, Bass, NH síndrome de prolongamento do intervalo QT familiar: crises convulsivas e fibrilação ventricular paroxística. Arch. Neurol. 31: 64-66, 1974. [PubMed: 4834545 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 62. Splawski, I., Shen, J., Timóteo, KW, Lehmann, MH, Priori, S., Robinson, JL, Moss, AJ, Schwartz, PJ, Towbin, JA, Vincent, GM, Keating, MT Espectro de mutações em QT-longo síndrome genes: KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1 e KCNE2. Circulation 102: 1178-1185, 2000. [PubMed: 10973849 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 63. Tanaka, T., Nakahara, K., Kato, N., Imai, T., Yamazaki, T., Tomita, H., Shimokawa, H., Matsuhashi, H., Sato, N., Matsui, M., Kihira, S., Shimizu, A., Sano, T., Haneda, N., Kino, M., Miyakita, Y., Matsuoka, R., Nagai, R., Yazaki, Y., Nakamura, Y. Genetic análises de ligação de Romano-Ward síndrome (SIT) em 13 famílias japonesas. Hum. Genet. 94:. 380-384, 1994 [PubMed: 7927333 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Pubget ] 64. Tester, DJ, Will, ML, Haglund, CM, Ackerman, MJ Compêndio de mutações dos canais cardíacos consecutivos em 541 pacientes não relacionados, encaminhados para testes de síndrome do QT longo genético. Heart Rhythm 2: 507-517, 2005. [PubMed: 15840476 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Elsevier Science , Pubget ] 65. Towbin, JA, Li, H., Taggart, TR, Lehmann, MH, Schwartz, PJ, Satler, CA, Ayyagari, R., Robinson, JL, Moss, A., Hejtmancik, JF evidência de heterogeneidade genética em Romano-Ward síndrome do QT longo: análise de 23 famílias. Circulation 90: 2635-2644, 1994. [PubMed: 7994803 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 66. Tye, K.-H., Desser, KB, Benchimol, A. A sobrevida após o flutter ventricular espontânea de fibrilação associada à síndrome de QT: documentação durante o acompanhamento ambulatorial. Arch. Intern.Med. 140:. 255-256, 1980 [PubMed: 7352822 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ,Pubget ] 67. Van der Straaten, PJC, Bruins, CLD Uma família com hereditárias prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma. J. Med. Genet. 10:. 158-160, 1973 [PubMed: 4714582 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 68. Vincent, GM A freqüência cardíaca dos pacientes Romano-Ward síndrome. Am. Coração J. 112:. 61-64, 1986 [PubMed: 3728288 e citações relacionados ] [Texto Completo: Pubget ] 69. Vincent, GM A síndrome do QT-longo - cabeceira de laboratório para o leito. New Eng. J. Med. Chem.348:. 1837-1838, 2003 [PubMed: 12736277 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 70. Vincent, GM, Timothy, KW, Leppert, M., Keating, M. O espectro de sintomas e intervalos QT em portadores do gene para a síndrome de longo do intervalo QT. New Eng. J. Med. Chem. 327:. 846-852, 1992 [PubMed: 1508244 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 71. Wang, Q., Curren, ME, Splawski, I., Burn, TC, Millholland, JM, VanRaay, TJ, Shen, J., Timóteo, KW, Vincent, GM, de Jager, T., Schwartz, PJ, Towbin , JA, Moss, AJ, Atkinson, DL, Landes, GM, Connors, TD, Keating, MTclonagem posicional de um gene do canal de potássio romance:. KVLQT1 mutações causar arritmias cardíacas Nature Genet. 12: 17-23, 1996. [PubMed: 8528244 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 72. Ward, OC Uma síndrome familial nova cardíaca em crianças. J. Med irlandês. Assoe. 54: 103-106, 1964. 73. Weitkamp, ​​LR, Moss, AJ O QT longo (Romano-Ward) lócus síndrome, LQT, está provavelmente ligada aos loci HLA. (Resumo) Cytogenet. Célula Genet. 40: 775 apenas, 1985. 74. Weitkamp, ​​LR, Moss, AJ, Lewis, RA, Hall, WJ, MacCluer, JW, Schwartz, PJ, Locati, EH, Tzivoni, D., Vincent, GM, Robinson, JL, Guttormsen, SA Análise de HLA e doença de susceptibilidade :. cromossomo 6 genes e sexo influência do fenótipo do QT-longo Am. Hum J.. Genet. 55:. 1230-1241, 1994 [PubMed: 7977384 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 75. Weitkamp, ​​LR, Moss, AJ, Schwartz, PJ, Locati, E., Tzivoni, D., Vincent, GM, Robinson, J., Guttormsen, S.Análise de haplótipos HLA em síndrome do QT longo: a retirada da atribuição preliminar de LQT para o grupo de ligação HLA. (Resumo) Cytogenet. Célula Genet. 51: 1106 apenas, 1989. 76. Westenskow, P., Splawski, I., Timóteo, KW, Keating, MT, Sanguinetti, MC mutações compostos: uma causa comum de síndrome do QT-longo grave. Circulação 109: 1834-1841, 2004. [PubMed: 15051636 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 77. Yang, P., Kanki, H., Drolet, B., Yang, T., Wei, J., Viswanathan, PC, Hohnloser, SH, Shimizu, W., Schwartz, PJ, Stanton, M., Murray, KT , Norris, K., George, AL, Jr., Roden, DM variantes alélicas em genes do QT-longo da doença em pacientes com drogas associado torsades de pointes. Circulation 105: 1943-1948, 2002. [PubMed: 11997281 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 78. Zareba, W., Moss, AJ, Schwartz, PJ, Vincent, GM, Robinson, JL, Priori, SG, Benhorin, J., Locati, EH, Towbin, JA, Keating, MT, Lehmann, MH, Hall, WJ, Internacional Síndrome do QT Longo Grupo de Pesquisa do Registro. Influência do genótipo no curso clínico da síndrome do QT-longo. New Eng. J. Med. Chem.339:. 960-965, 1998 [PubMed: 9753711 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ]