Anti-membrana basal glomerular (anti-GBM)

Anti-membrana basal glomerular (anti-GBM) de anticorpos da doença é uma desordem auto-imune rara em que circulam anticorpos são dirigidos contra um antígeno normalmente presentes no GBM e da membrana basal alveolar. O antígeno alvo é o alfa-3 da cadeia de colágeno tipo IV. A síndrome clínica resultante abrange um espectro que varia de suave ou nenhum envolvimento renal a glomerulonefrite rapidamente progressiva. Muitos pacientes desenvolvem hemorragia pulmonar, ea maioria dos indivíduos apresentam sinais de uma doença sistêmica generalizada. A combinação de glomerulonefrite e hemorragia pulmonar é comumente referido como síndrome de Goodpasture . Pulmonar e / ou manifestações renais podem ser encontrados em várias condições, tais como o anticorpo cytoplasmic antineutrophilic (ANCA) positivas vasculites e outras doenças auto-imunes. Como conseqüência, a identificação de anticorpos anti-GBM no soro do paciente ou de tecidos é de extrema importância no diagnóstico da doença de Goodpasture. Neste artigo, a doença de Goodpasture e doença anti-GBM são usados como sinônimos e referem-se a presença de anticorpos anti-GBM em tecidos (por exemplo, rins, pulmões ou ambos), independente de manifestações clínicas. Síndrome de Goodpasture refere-se clinicamente evidente glomerulonefrite, hemorragia pulmonar, ou ambos em um paciente com doença de Goodpasture. Fisiopatologia colágeno tipo IV é uma estrutura polimérica. O monômero de base desta rede é uma molécula em hélice tripla composta por 3 cadeias alfa (ou seja, alfa-3, alfa-4 e alfa-5). Cada cadeia é caracterizada por um longo domínio collagenous interrompido por breves seqüências não colagenosas, um terminal não colagenosas amino, e um domínio muito não colagenosas (NC1) no terminal carboxila. O antígeno de Goodpasture é o terminal carboxila, o domínio não colágenos da cadeia alfa-3 do colágeno tipo IV (alpha-3 [IV] NC1), que interage com domínios não colágenos da alfa-4 e 5-alfa cadeias para formar a alfa- 3.alpha-4.alpha-5 (IV) molécula helicoidal tripla conhecido como promotor, que, por sua vez, dimerizes para formar uma estrutura hexamérica que é amplamente reticulado. Formação da resiliente alfa-3.alpha 4.alpha-5 (IV) da rede é essencial para o bom funcionamento da membrana basal. Os anticorpos anti-GBM são quase exclusivamente de imunoglobulina G (IgG) isotipo. Os objectivos principais para detecção de anticorpos anti-GBM duas adjacentes, conformacional regiões dissulfeto-bond-dependentes no domínio NC1 da cadeia alfa-3 do colágeno tipo IV. Estas regiões são chamados de epítopos Goodpasture. 1 O epitopos designado EA e EB, estão localizados no domínio NC1 a resíduos de aminoácidos 17-31 e 127-141, respectivamente. Os anticorpos anti-GBM pode direcionar a EA e EB epítopo separadamente. Os resumos são estruturalmente Goodpasture seqüestrado pelo adjacentes alpha-4 (IV) NC1 e alfa-5 (IV) NC1 moléculas. Investigação da natureza enigmática dos epitopos Goodpasture revelou dois tipos de alfa-3.alpha 4.alpha-5 (IV) hexâmeros: os auto-anticorpos reativos M-hexâmeros e autoantibody impenetrável D-hexâmeros. O mais abundante D-hexâmeros ter ligações cruzadas dímero reforçada entre os domínios NC1 que ajudam a conservar a natureza enigmática dos epitopos Goodpasture, enquanto os menos abundantes M-hexâmeros, composto de apenas subunidades monoméricas, permitem desvendar epítopo e anticorpo de ligação com estados inflamatórios. Assim, as diferenças da alfa- 3 (IV) NC1 composição dímero-monômero na membrana basal alveolar observada entre os indivíduos pode explicar porque alguns pacientes com síndrome de Goodpasture não desenvolvem a doença pulmonar. Suscetibilidade diferencial de anti-GBM doença em seres humanos é fortemente associada à classe II do complexo de histocompatibilidade principal (MHC II). Além da doença, anti-GBM tem uma forte associação positiva com o antígeno leucocitário humano (HLA)-DR15 haplótipo, particularmente o alelo DRB1 * 1501, que é encontrado em mais de 80% dos pacientes com doença anti-GBM. Em contrapartida, a forte proteção dominante da doença está associada com a expressão de DRB1 * 0701, de tal forma que o risco da doença é o mesmo em indivíduos herdar DRB1 * 1501 e DRB1 * 0701 e na população em geral. O alelo DRB1 * 0101 oferece protecção relativamente fraco. Exatamente como a expressão das moléculas DR determina diferenças na susceptibilidade de uma pessoa à doença anti-GBM não é bem compreendida. A protecção dominante não é devido à ineficiência na apresentação de peptídeos porque o DRB1 * 0101 e DRB1 * 0701 moléculas se ligam comum epitopos de células T humanas com maior afinidade. As células T de pacientes com doença do anticorpo anti-GBM reconhecer dois epítopos localizados em regiões que são altamente suscetíveis ao processamento do antígeno por proteases endosomal, em condições normais, esses epítopos são destruídas por células apresentadoras de antígenos antes que eles são capazes de induzir a supressão do timo potencialmente patogênicos de células T. O epitopo dos principais candidatos na patogênese das sobreposições de anticorpos anti-GBM doença com a região do EB e se liga com alta afinidade à doença associada HLA-DRB1 * 1501 molécula MHC II. O epitopo dos principais candidatos estimulatório foi mapeado para uma região que tem a capacidade de estimular células T Goodpasture a proliferar e secretar o interferon (IFN)-gama. Tal como acontece com outras doenças auto-imunes, a tolerância central incompleta a alfa-3 (IV) NC1 é pensado para jogar um papel na doença do anticorpo anti-GBM. Alpha-3 (IV) NC1 é expresso no timo, no entanto, as células CD4 + escape supressão do timo e participar da doença do anticorpo anti-GBM. Os indivíduos normais têm demonstrado que baixos títulos de anticorpos para alfa-3 (IV) NC1 e os alfa-3 (IV) NC1 resposta ingênua células-T. 2 Por outro lado, baixos títulos de anticorpos contra o GBM componentes adicionais, nomeadamente o domínio NC1 das cadeias de colágeno outros, estão presentes em alguns soros anti-GBM. No entanto, se elas representam um epifenômeno, ou se eles têm uma importância patogênica permanece desconhecida. Atrasar-tipo hipersensibilidade imunidade celular, mediada como podem desempenhar um papel na patogênese da doença anti-GBM. Obrigando os dados experimentais sugerem que as células T podem ter um papel indireto no sentido de facilitar a produção de anticorpos anti-GBM pelas células B e que também pode causar prejuízo direto ao glomérulo e alvéolos. Em contraste, CD25 + regulamentar as células-T pode atenuar a lesão glomerular. 3 Algumas observações em seres humanos sugerem fortemente que a de células T mediada por mecanismos podem desempenhar um papel semelhante em GBM anticorpos anti doença humana. Estas observações sugerem que o desenvolvimento de "auto-imunorregulação" eo restabelecimento da tolerância na fase de convalescença da doença coincide com a emergência da regulação CD25 + células-T. Além disso, o esgotamento de CD25 + T reguladoras, as células de pacientes em convalescença aumenta o número de Goodpasture antígeno-específica de células IFN-gama-produção. O envolvimento do tecido limitado em resultados doença anti-GBM desde a distribuição do tecido específico da cadeia alfa-3 do colágeno tipo IV, a especificidade dos anticorpos anti-GBM e da acessibilidade dos epitopos Goodpasture nos capilares glomerular e alveolar. A cadeia alfa-3 do colágeno tipo IV é expressa na membrana basal do glomérulo, os alvéolos, plexo coróide, o olho, a cóclea, e testículo. A prevalência do envolvimento renal na doença do anticorpo anti-GBM pode resultar da única estrutura dos capilares glomerulares que permite a presença de anticorpos circulantes para acessar o GBM. Outros órgãos que expressam os epitopos Goodpasture, com exceção do pulmão, não são obviamente afetado, provavelmente devido ao acesso limitado de anticorpos anti-GBM à membrana basal ou por outros mecanismos de regulação. hemorragia pulmonar está associada a fatores que afetam a integridade dos capilares pulmonares e permitir que os anticorpos anti-GBM para manter contato com a membrana basal alveolar. Exemplos de tais fatores estão as infecções respiratórias, o tabagismo, ou inalação de toxinas. Freqüência Estados Unidos doença de Goodpasture é diagnosticada em 1 por milhão de pessoas por ano. Em adultos, a doença anti-GBM é responsável por aproximadamente 5% dos casos de glomerulonefrite e é diagnosticada em 1-2% das amostras de biópsia renal. Anti-GBM contas glomerulonefrite por 20% dos casos de glomerulonefrite rapidamente progressiva, em adultos e menos de 10% dos casos em crianças. Mortalidade e Morbilidade Em pacientes não tratados, a doença geralmente evolui para insuficiência renal ou morte. Os pacientes tratados têm um risco significativo de morbidade e mortalidade de insuficiência renal, hemorragia pulmonar, ou de complicações do tratamento. Com a terapia atual, mais de 90% dos pacientes sobrevivem à fase aguda da doença. No entanto, a taxa de sobrevivência de 2 anos é inferior a 50%. fase final da doença renal desenvolve-se em 40-70% dos pacientes que têm nefrite mediada por anticorpos anti-GBM e contas de cerca de 10-15% de todos os casos de estágio final da doença renal nos Estados Unidos. Corrida Anti-GBM anticorpos da doença é relatada em todos os grupos raciais, mas é sobretudo uma doença das populações brancas. De acordo com uma revisão, 83% dos casos em que a raça foi identificado ocorreram em brancos. Sexo A distribuição de freqüência mostra uma relação masculino-feminino de 3:2. Idade A doença pode se manifestar em pessoas de qualquer idade. No entanto, uma distribuição bimodal é anotado, com o primeiro pico em cerca de 30 anos de idade e um segundo pico em 60 anos. O paciente mais jovem relatou com doença anti-GBM foi uma menina de 11 meses de idade. Clínico História Anti-membrana basal glomerular (anti-GBM) de anticorpos da doença pode ocorrer durante todo o ano, mas a incidência aumenta na primavera e no início do verão. A maioria dos pacientes apresentam com características da doença sistêmica, ou nefrite aguda ou envolvimento pulmonar, um subconjunto pode ter todos os três resultados. O envolvimento pulmonar pode preceder o aparecimento de glomerulonefrite por vários anos, ou pode desenvolver depois que a doença renal é evidente. Os sintomas da doença sistêmica incluem febre baixa, mal estar, dor de cabeça, anorexia, náuseas, vômitos, perda de peso e fadiga. Os sintomas de envolvimento renal incluem hematúria, oligúria e edema. Os sintomas de acometimento pulmonar incluem falta de ar, tosse e expectoração de material que varia de sangue-listado de escarro para hemoptise maciça. A sensação de calor dentro do peito pode preceder hemoptise. Aproximadamente 30% dos pacientes com síndrome de Goodpasture é o anticorpo cytoplasmic antineutrophilic (ANCA) positivas algum tempo durante a doença. Esses pacientes podem apresentar erupções cutâneas pruriginosas e artralgia. Físico Os resultados físicos dependem do sistema de órgãos envolvidos e da gravidade da doença. Nenhuma anomalia pode ser evidente na falta de comprometimento renal ou pulmonar. Sinais de comprometimento renal incluem o seguinte: Quando o envolvimento renal é grave, a sobrecarga de volume do fluido extracelular e intracelular pode resultar em taquicardia, taquipnéia, hipertensão , estertores pulmonares e edema da picada. Pacientes com uremia pode ter um odor específico respiração, hematomas, palidez, tremor, mioclonia, asterixis, sinais neurológicos focais, alterações do estado mental e convulsões. Sinais de comprometimento pulmonar incluem o seguinte: Os problemas respiratórios que vão desde desconforto leve a insuficiência respiratória Hemorragia pulmonar que pode resultar em palidez, taquicardia e choque A forma pulmonar pode preceder ou acompanhar os sinais de nefrite. Pacientes com ANCA altos e baixos títulos de anticorpos anti-GBM pode se apresentar com várias erupções cutâneas da vasculite. Causas Anti-GBM doença é uma condição auto-imune, de etiologia conhecida, mas etiologia obscura. Entretanto, vários fatores desempenham um papel permissivo no início da doença. As infecções respiratórias (por exemplo, gripe ) ou toxinas inaladas (por exemplo, hidrocarbonetos, vapores de gasolina, o oxigênio hipercárbica, tabaco, hairspray) pode provocar o comprometimento pulmonar. Fatores associados com manifestações renais são lesões de isquemia renal, glomerulonefrite membranosa, e, possivelmente, litotripsia extracorpórea por ondas de choque. Apenas três casos de doença anti-GBM ocorre após litotripsia têm sido descritas, apesar de vários milhões de procedimentos foram realizados. Portanto, o número de casos é muito pequeno para estabelecer uma relação causal. No entanto, considerar o teste para detecção de anticorpos anti-GBM quando os pacientes têm a função renal em declínio após a litotripsia. Indivíduos com síndrome de Alport falta de epítopos Goodpasture. O transplante de um rim de um doador saudável para um paciente com síndrome de Alport introduz os epitopos Goodpasture como neoantigens. Aproximadamente 50% dos receptores de rim com síndrome de Alport desenvolver anticorpos anti-GBM, apenas alguns desses pacientes apresentam falência do enxerto por causa da doença anti-GBM. Em uma revisão de 118 pacientes do sexo masculino com a forma dominante ligada ao X da síndrome de Alport anti-GBM glomerulonefrite, desenvolvido em apenas 3 (2,5%). 4 Todos tinham um grande apagamento no gene COLA4A5. Dezesseis pacientes com um rearranjo outros grandes COLA4A5 e 32 com uma pequena mutação que era esperado para produzir um truncado alfa-5 (colágeno tipo IV), proteína sem o domínio NC1 não desenvolvem glomerulonefrite anti-GBM no enxerto. Em alguns pacientes, o anticorpo anti-GBM tem immunoblotting características diferentes daquelas dos pacientes com a forma primária da síndrome de Goodpasture. Essas características podem resultar de diferenças na expressão antigênica causada pela interação de várias cadeias alfa na membrana basal. Esta diferença também pode explicar por que a expressão clínica da doença é mais branda em pacientes com síndrome de Alport do que naqueles com a forma primária da síndrome de Goodpasture. A baixa incidência da síndrome e seus leve manifestações clínicas fazer o transplante renal, o tratamento de escolha para pacientes com síndrome de Alport que estágio final da doença renal. Anti-GBM doença anticorpo tem uma forte associação positiva com o haplótipo HLA DR15, particularmente o alelo DRB1 * 1501, que é encontrado em mais de 80% dos pacientes com doença do anticorpo anti-GBM. Além disso, uma forte proteção dominante da doença está associada com a expressão de DRB1 * 0701, tais indivíduos que herdam DRB1 * 1501 e DRB1 * 0701 tem nenhum risco maior de doença do que a população em geral. O alelo DRB1 * 01 oferece proteção relativamente fraca.