DYT1 DISTONIA 1, torção, autossômica dominante

DISTONIA 1, torção, autossômica dominante; DYT1

Títulos alternativos; símbolos

Distonia Muscular deformante um  início precoce TORSION DISTONIA; EOTD

Gene Relacionamentos fenótipo

Localização Fenótipo Fenótipo  Número MIM Gene / Locus Gene / Locus  Número MIM 9q34.11 Distonia de torção-1, 128100 DYT1 605204

Série fenotípica

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque cromossoma 9-linked distonia de torção pode ser causada por mutações no gene TOR1A ( 605,204 ), que codifica torsin-A, uma proteína de ligação a ATP.

Descrição

"Distonia" descreve uma condição neurológica caracterizada por contrações musculares involuntárias, sustentados que afetam um ou mais locais do corpo; 'torção' refere-se à natureza dos movimentos do corpo torcendo observados em distonia. Distonia foi classificada como primária (distonia como o único sintoma ou maior) ou secundária (um sintoma de outro distúrbio), e pela idade de início, os grupos do músculo afectado, e ao modo de hereditariedade (Muller e Kupke, 1990 ; Nemeth, 2002 ) . Veja também DYT2 ( 225.400 ) para relatos de uma doença semelhante que mostra herança autossômica recessiva.

Características Clínicas

Primária torção distonia (também conhecido como torção 'idiopática' distonia; ITD) geralmente começa na infância ou adolescência com postura involuntária do tronco, pescoço ou membros (Marsden et al, 1976. ; Nemeth, 2002 ). Alguns pacientes têm uma imagem miostática, tal como foi descrito por Brock e Wechsler (1922) . Johnson et al. (1962) descreveu um extensivamente afetados família franco-canadense. Idade de início de membros da família afetados variou de 6 a 42 anos e gravidade da doença varia consideravelmente, com início precoce de casos que estão sendo severamente afetados. Manifestações menores interpretado como "formes frustes" foram encontrados em alguns membros da família. Forsgren et al. (1988) descreveram um kindred extensivamente afectadas sueca. Blefarospasmo e torcicolo foram predominantes nas pessoas afetadas. A idade média de início da doença era de 31 anos, e a progressão da doença de manifestações focais para sintomas generalizados no prazo de 8 anos. Em uma família norte-americana de grande não-judeus ascendência, Brin et al. (1989) encontraram que a idade de início variou de 4 a 43 anos (média de mediana 14,4, 10,0). Generalização ocorreu dentro de um tempo médio de três anos e ocorreu mais cedo em casos com início na perna. Uma 6,5 anos de idade, era incapaz de andar dentro de 3 meses do início. Batshaw et al. (1985) descreveu um paciente com distonia de torção grave simulada como a principal característica da síndrome de Munchausen. Bressman et al. (1994) analisaram o haplótipo de indivíduos 174 judeus Ashkenazi afetados com torção distonia. Neste grupo, havia 90 portadores do haplótipo e 70 não portadores. Os autores encontraram diferenças muito marcantes no fenótipo entre portadores e não portadores. A idade de início em portadores foi de 12,5 anos e 36,5 anos nos não portadores.Em 94% dos portadores, os sintomas começaram em um galho, mas só raramente no pescoço e laringe. Em contraste, o pescoço, laringe ou outros músculos cranianos foram o local de início em 79% dos não portadores. Análise discriminante de início membros, envolvimento perna, e idade de início ilustres portadores de haplótipos de não portadores, com 90% de precisão. Em 23 dos 70 não portadores, a doença foi familiar e inclui braquial, cervical, da laringe, e distonia facial. Cheng et al. (1996) estudaram 49 probandos com distonia cervical ou craniana com idade de início superior a 12 anos e com história familiar positiva. Eles encontraram que a idade de início dos sintomas clínicos foi anteriormente por uma média de 21,25 anos na segunda geração do que no primeiro, e sugeriu que uma repetição de trinucleotídeos instável pode estar envolvida em adulto-início primário craniana ou distonia cervical. Grundmann et al. (2003 ) afirmam que a maioria dos casos de início precoce distonia generalizada é causada por uma deleção de 3 pb no gene DYT1 ( 605204,0001 ). Eles relataram seis pacientes com distonia causados ​​pela exclusão de 3 pb que exibiu variação fenotípica de largura: 2 teve clássico precoce primária distonia generalizada, 2 haviam distonia multifocal (1 com envolvimento muscular craniano e cervical), e 2 tiveram cãibras apenas escritor com progressão suave. Kostic et al. (2006) relataram uma família sérvia grande em que 7 membros tinham a mutação DYT1 ( 605204,0001 ). No entanto, apenas 2 foram afetados por distonia, indicando uma penetração de 29%. Um dos indivíduos afetados tiveram início tardio torcicolo leves, eo outro tinha generalizada jerky distonia. Além disso, três membros da família com distonia não são portadores da mutação DYT1, indicando a heterogeneidade genética, ou possivelmente uma origem psicogênica. Kostic et al. (2006)comentou sobre a variabilidade fenotípica na família. Estudos neurorradiológica Em 12 portadores de uma mutação nonmanifesting DYT1 ( 605.204,0001 ), Ghilardi et al. (2003)verificaram uma diminuição do aprendizado de tarefas seqüência motor novos, em comparação com os controles. PET durante as tarefas mostrou algumas áreas da hiperatividade cerebral nos portadores, inclusive no pré-motor e córtex motor suplementar. Os autores concluíram que clinicamente não afetados DYT1 portadores da mutação apresentam anormalidades leves no comportamento motor e funcionamento do cérebro, sugerindo uma compensação natural para a disfunção estriatal leve. Usando tensor de difusão por ressonância magnética (DTI) para avaliar a integridade axonal e coerência no cérebro, Carbono et al . (2004) constatou que quatro pacientes clinicamente afectados DYT1 e 8 nonmanifesting DYT1 operadoras tiveram distúrbios microestruturais das vias de substância branca que carregam aferentes e eferentes do córtex sensório-motor primário em comparação com os controles. As alterações foram mais severas nos pacientes clinicamente afectados. Usando exames de PET, Carbono et al. (2004) descobriram que portadores do gene que se manifestam de DYT1 e DYT6 ( 602.629 ) tiveram hipermetabolismo bilateral na área motora presupplementary eo córtex parietal de associação em relação aos seus respectivos portadores do gene nonmanifesting. DYT1 operadoras como um todo mostrou aumento do metabolismo no cerebelo inferior e putâmen, com diminuição do cingulado anterior. Em contraste, DYT6 transportadoras como um todo mostraram hipometabolismo no putâmen e hipermetabolismo no córtex temporal. Carbono et al. (2004)concluíram que, em geral, a distonia é uma doença do 'movimento de preparação' conduzido por uma ruptura de integração sensório-motora, mas que as anormalidades metabólicas únicas, particularmente em estruturas subcorticais, podem representar diferenças específicas de genótipo. Utilizando PET e raclopride radiomarcado, Asanuma et ai. (2005) descobriram que nove operadoras nonmanifesting de DYT1 mutações tinham reduzido significativamente receptor D2 estriatal (DRD2; 126.450 ) de ligação em comparação com 13 indivíduos controle.DYT1 transportadoras tiveram uma redução na ligação D2 no putâmen caudado e os ventral.Embora Asanuma et al. (2005) não foram capazes de distinguir entre a perda de receptores de dopamina D2 e de rotação maior, os resultados implicados transmissão dopaminérgica anormal na patogénese da distonia primária. Utilizando PET e raclopride radiomarcado, Carbono et al.(2009) encontraram reduções significativas no caudado e putâmen disponibilidade DRD2 em 21 indivíduos com DYT1, incluindo 12 nonmanifesting e nove operadoras se manifestando, e 12 indivíduos com DYT6, incluindo quatro operadoras nonmanifesting e 8 manifestando, em comparação com 13 controles. Não houve diferença significativa entre manifestando e nonmanifesting portadores da mutação em um ou outro grupo, mas aqueles com DYT6 mutações tiveram reduções maiores do que aqueles com DYT1 mutações. Baseada em voxel análise usando limites rigorosos mostraram que o putâmen lateral e tálamo ventrolateral direito foram as mais afetadas, com DYT6 portadores novamente mais afetadas que DYT1 portadores.Além disso, os transportadores DYT6 mostraram uma redução significativamente maior no putâmen posterior do que DYT1 transportadoras. Carbono et al. (2009) sublinhou que não houve diferença entre manifestando e nonmanifesting portadores da mutação, sugerindo que as alterações na neurotransmissão de dopamina são factores de susceptibilidade para o desenvolvimento de sintomas clínicos, mas que não tem que ser provavelmente um insulto adicional para manifestação. Características neuropatológica McNaught et al . (2004)encontraram corpos de inclusão perinucleares em neurónios colinérgicos do cérebro médio formação reticular, particularmente nos núcleos pedunculopontino (PPN) e substância cinzenta periaquedutal em 4 pacientes com clinicamente afectados DYT1 geneticamente confirmada. As inclusões coradas positivamente para a ubiquitina ( 191,339 ), torsin-A, e de lamina A / C (LMNA; 150330 ). Nenhum corpos de inclusão foram identificados na substantia nigra, striatum, hipocampo, ou regiões seleccionadas do córtex cerebral. McNaught et al. (2004)concluíram que DYT1 distonia é associado com a manipulação inadequada de proteínas e possível interrupção do envelope nuclear, e que as alterações no tronco cerebral pode ser a base das alterações motoras em DYT1. variabilidade clínica Calakos et al. (2010) relataram um homem com início tardio focal torção distonia da região oromandibular ocorrendo na quinta década associada a uma mutação heterozigótica (F205I; 605.204,0004 ) no gene TOR1A. A distonia foi caracterizada por movimentos involuntários da mandíbula e fazendo caretas. O exame neurológico mostrou tom engrenagem sem rigidez e tremor de ação leve nos membros superiores, bem como reflexos do tornozelo ausentes. Ele tinha uma história de doença bipolar tratada com lítio, e história remota de tratamento com um agente de bloqueio do receptor de dopamina. Havia uma história familiar de tremor e depressão, mas sem história familiar de distonia. In vitro os estudos de expressão funcionais em células em cultura mostraram que a proteína mutante produzido F205I-corpos de inclusão que TOR1A colocalized com o retículo endoplastmic em cerca de 44% das células, o que sugere uma função deficiente.

Outras Características

Heiman et ai. (2004) administrado uma entrevista psiquiátrica padrão para 96 transportadores manifestando da mutação de deleção (DYT1 605204,0001 ), 60 transportadores nonmanifesting da mutação, e 65 não portadores. O risco de aparecimento precoce (antes dos 30 anos) depressão maior recorrente (ver 608.516 ) aumentou em ambos os portadores da mutação que se manifestam (risco relativo de 3,62) e portadores da mutação nonmanifesting (risco relativo de 4,95) em comparação com não portadores. A gravidade da distonia em portadores manifestam não foi associada com o risco de depressão maior, e portadores da mutação não têm um risco aumentado de outras perturbações afectivas. Heiman et ai. (2004) concluíram que de início precoce depressão recorrente principal é a expressão clínica da mutação do gene DYT1 que é independente da distonia.

Características bioquímicas

Alguns grupos descobriram elevação do plasma de dopamina-beta-hidroxilase, a enzima que converte dopamina a noradrenalina, na forma dominante de distonia ( Wooten et al, 1973. ;Ziegler et al, 1976. ; . Askenasy et al, 1980 ).

Herança

Zeman et al. ( 1959 , 1960 ) traçou a desordem através de quatro gerações e Larsson e Sjogren (1963) traçou-lo através de cinco gerações. Zilber et al. (1984) analisaram os dados de uma pesquisa nacional de torção idiopática distonia em Israel. Supondo-se que todos os casos se ajustar ao mesmo modelo genético, um X-linked ou simples modelo autossômico recessivo pode ser rejeitada. Um modelo autossômico dominante com penetrância baixa poderia ter contribuído para as observações. Idade paterna foi aumentado (33,8 vs 30,1, p = 0,01) para casos isolados. Bundey et al. (1975) também observou efeito da idade paterna. Risch et al. ( 1989 , 1990) apurados 43 probandos judeus Ashkenazi com distonia de torção idiopática com início antes da idade de 28 anos e estudou todos os disponíveis do primeiro e segundo grau, parentes. Os achados foram considerados consistentes com herança autossômica dominante com cerca de 30% penetrância; herança recessiva foi fortemente rejeitada. Risch et ai. ( 1989 , 1990 ) concluiu que a torção distonia em judeus asquenazes podem ser em grande parte homogênea. Bressman et al. (1989) estudaram 39 famílias provenientes de 43 probandos independentemente apurados de ascendência Ashkenazi. O risco ajustada por idade para todos os parentes de primeiro grau foi de 15,5%, e para todos os parentes de segundo grau 6,5%, sem diferenças significativas de sexo; riscos de pais, filhos e irmãos não diferiram significativamente. Os riscos foram consistentes com herança autossômica dominante com uma penetrância estimada em 29,4%, utilizando casos definitivos só, e 32,2% com casos confirmados e prováveis. Assumindo uma frequência da doença de 1 em 15.000, a frequência do gene foi estimada como sendo 1 em 9000. Penetrância neste transtorno geralmente é baixa (aproximadamente 30%), mas varia consideravelmente entre as famílias, o particularmente grande família franco-canadense primeiro descrito porJohnson et al. (1962) mostraram uma penetração superior a 90%. Muller e Kupke (1990)avaliação genética do primário e distonia de torção conhecida há várias formas de distonia de torção autossómica dominante. Eles também listado causas genéticos e não genéticos de distonia secundária.

Heterogeneidade

Em um francês e 26 famílias britânicas com torção distonia, três dos quais eram de origem judaica ashkenazi, Warner et al. (1993) descobriram que cerca de metade das famílias distonia pode ser de uma variedade dissociados de 9q34, suportando a existência de heterogeneidade genética. Gasser et al. (1996) não encontraram haplótipos comuns na região DYT1 no cromossomo 9q em 10 pacientes judeus Ashkenazi com distonia focal mão, indicando etiologia separado para esse distúrbio. Numa revisão de distonias primárias, Muller et al. (1998) indicou que pelo menos 8 clinicamente distintas autossómicas dominantes e 2 X-ligados formas recessivas tinha sido identificado. Além disso, as análises de pedigree sugeriu a ocorrência de uma variante autossómica recessiva. Eles tabuladas as distonias primárias, numerados de 1 a 12, e propõe-se que a maior parte deles podem ser distinguidos por critérios genéticos. Contarino et al. (2008) relataram uma grande família consangüínea com adulto-início primário distonia focal de uma pequena vila holandesa em uma antiga ilha. Houve 8 afetada e quatro indivíduos possivelmente afetados, com uma idade média de início de 45,5 anos. Características comuns clínicos incluíram distonia cervical, blefaroespasmo, cãibra nas mãos e tremores braço leve. Os sintomas em geral foram bastante suave em todos os pacientes. Contarino et al. (2008) observou que o padrão de herança pode ser consistente com herança autossômica recessiva, dada a consangüinidade, ou com autossômica dominante com penetrância reduzida, uma vez que foi um exemplo de pai para filho transmissão. A análise genética de mutações nos excluídos DYT1 e SGCE ( 604.149 genes), e análise de ligação excluídos vários loci DYT.

Mapeamento

Kramer et al. (1985) usou a abordagem de "gene candidato para demonstrar que o gene proopiomelanocortina (POMC, 176,830 ) não está ligada à torção distonia em um parentesco com a forma dominante autosomal relatado por Johnson et al. (1962) . Usando a mesma abordagem, Breakefield et al. (1986) excluíram a descarboxilase POMC e glutamato (GAD; ver605363 ) genes como o local da mutação. Kramer et al. (1987) excluídos 11p, 13q, 21q e como a localização da mutação num pedigree não judeus única com torção distonia. Na grande não judeus kindred estudada por Kramer et al. (1987) , Ozelius et al. (1989) encontrada ligação estreita com o gene que codifica a gelsolina ( 137,350 ); máximo. lod score = 3,51 em teta = 0,0 cM Ozelius et al. (1989) concluiu a partir de análise de ligação multiponto que o locus DYT1 reside na região 9q32-q34 entre ABO e D9S26, uma região que também contém o locus de dopamina-beta-hidroxilase, gene candidato possível. Em um estudo de 12 famílias multiplex judeus Ashkenazi, Kramer et al. ( 1989 , 1990 ) confirmou a atribuição para 9q32-q34. Kramer et al. (1990) demonstrou a ligação estreita com o gene que codifica a sintetase argininosuccinato (ASS; 603470 ). Isto sugere que a mutação que causa a doença judaica Ashkenazi está no gene mesma que a distonia causando no kindred não judaica em que a ligação a gelsolina foi demonstrada. Em uma família não-judia grande e em um grupo de famílias judeus Ashkenazi,Kwiatkowski et al. (1991) usou polimorfismos de repetição GT da região 9q32-q34 para demonstrar que o gene causador em ambos os grupos foi nesta região, em um intervalo de 11 cm entre AK1 ( 103,000 ) e D9S10. Usando (GT) n e marcadores RFLP da região 9q32-q34,Ozelius et al. (1992) delineou a área que contém o gene DYT1 a uma região de 6 cm delimitada por loci AK1 e bunda. Warner et al. (1993) determinou que a associação observada entre ABL / ASS e torção distonia idiopática em famílias Ashkenazi em os EUA também esteve presente em algumas famílias britânicas judeus. Kramer et al. (1994) estudaram sete não-judeus famílias de descendência européia e franco-canadense do norte e encontraram evidência de ligação com a região DYT1 em cinco dessas famílias. Estimativas de penetração nas famílias não-judeus variaram de 0,40 a 0,75. Nenhuma destas famílias realizado o haplótipo judaica Ashkenazi, sugerindo que nestas populações houve uma mutação diferente no gene DYT1. Ozelius et al.(1997) usou um contig YAC abrangendo 600 kb de 9q34 cromossômicas e vários novos loci polimórficos ampliar a análise de desequilíbrio de ligação da mutação distonia de torção em famílias judaica ashkenazi. Eles concluíram que a localização mais provável do gene DYT1 está dentro de uma região de 150 kb entre D9S2161 e D9S63.

Genética Molecular

Ozelius et al. (1997) identificaram uma deleção de 3 pb no gene DYT1 ( 605.204,0001 ) em todos os indivíduos portadores afetadas e obrigatório com cromossomo 9-linked distonia primária, independentemente da origem étnica e haplótipo circundante. Alelos modificação Embora uma deleção GAG no gene DYT1 ( 605.204,0001 ) é a principal causa de início precoce de distonia, como expressão clínica da doença ocorre em apenas 30% dos portadores de mutações.Para obter insights sobre os fatores genéticos que podem influenciar penetrância, Risch et al.(2007) avaliaram três DYT1 SNPs incluindo D216H ( 605204,0003 ), uma variação de sequência de codificação, que modera os efeitos da supressão GAG DYT1 em modelos celulares. O polimorfismo D216H codifica o ácido aspártico (D), em 88% e histidina (H) em 12% de controlo da população, alelos ( Ozelius et al, 1997. : . Leung et al, 2001 ). Risch et al. (2007) testaram 119 DYT1 GAG-exclusão operadoras com sinais clínicos de distonia e portadores da mutação 113, sem sinais de distonia, assim como 197 indivíduos controles, eles encontraram uma freqüência do alelo his216 a aumentar em GAG-exclusão operadoras sem distonia e ser reduzido em portadores com distonia, em comparação com os indivíduos de controle. Análise de haplótipos demonstrou um efeito altamente protetor do alelo H em trans com a deleção GAG; havia também evidências sugestivas de que o alelo asp216 em cis necessárias para a doença a ser penetrante. Os resultados estabelecida, pela primeira vez, um gene modificador clinicamente relevante de DYT1. Kamm et al. (2008) descobriram que nenhum dos 42 pacientes sintomáticos de 35 famílias europeias com distonia realizada a variante D216H, enquanto seis (12,5%) dos 48 cromossomos de 24 portadores da mutação assintomáticos o SNP D216H. Os resultados indicaram que os portadores de deleção com o alelo his216 têm um risco bastante reduzido de desenvolver sintomas de distonia: a penetrância doença dos pacientes com o alelo de his216 é de cerca de 3% em comparação com cerca de 35% em portadores de deleção com o alelo asp216.Os autores observaram que, embora o alelo his216 geralmente é rara, com uma frequência máxima de 19% em europeus, que deve ser incluído na análise genética molecular para a desordem.

Genótipo / fenótipo Correlações

Entre 147 DYT1 exclusão ( 605.204,0001 ) As transportadoras e 113 relacionadas com o sangue não portadores de 43 famílias, Bressman et al. (2002) avaliaram a validade das categorias diagnósticas de 'definitiva', 'provável', e 'possível' distonia frequentemente utilizado em estudos genéticos. A categoria de "definida" distonia, definida como torção evidente característica ou movimentos direcionais e posturas que estão constantemente presentes, foi de 100% específicas: todos os pacientes classificados como "definitivo" tinham a mutação exclusão. "Provável" distonia foi significativamente maior em comparação com portadores de não portadores, e "possível" distonia não foi significativamente diferente. Bressman et al. (2002) recomenda que apenas os pacientes com sinais claros de distonia ser considerado afetado de ligação e outros estudos genéticos.

Genética de Populações

Zilber et al. (1984) verificaram que a frequência da doença em judeus europeus foi de cerca de 1:23,000 nascidos vivos ou cerca de 5 vezes maior do que os judeus de origem afro-asiática. Risch et al. (1989), (1990) relataram uma alta incidência da doença entre os judeus. Em 52 independentes, pessoas afetadas judeus Ashkenazi, Ozelius et al. (1992) encontraram desequilíbrio de ligação altamente significativa entre um haplótipo especial estendida nos loci ABL-BURRO eo gene DYT1. Maioria dos indivíduos afetados eram heterozigotos para o haplótipo especial, a verificação do suporte à herança autossômica dominante do gene DYT1.Dos 53 indivíduos afetados definitivamente digitados, 13 apareceu a ser esporádicos, sem história familiar de distonia. Ozelius et al. (1992) concluíram que muitos casos esporádicos são, de facto, hereditária, que o gene da doença de frequência é maior do que 1 em 15.000, e que a penetrância é inferior a 30% (o valor calculado anteriormente para esta população). Risch et al.(1995) examinaram dados em 6 estreitamente ligados loci microssatélites em 9q34 de 59 famílias judaicas ashkenazi com distonia de torção idiopática. Os dados indicaram que mais de 90% dos casos de início precoce na população Ashkenazi são devido a uma mutação fundador único, que os autores estimaram apareceu aproximadamente 350 anos atrás. Eles mostraram que as transportadoras preferencialmente provenientes da parte norte do Judeu Pale, Lituânia e Bielorússia. A origem recente desta mutação dominante e sua freqüência de alta corrente, entre 1 em 6000 e 1 em 2000, sugeriu que a população Ashkenazi descende de um número limitado de fundadores e enfatizou a importância da deriva genética na determinação de freqüências alélicas da doença nesta população. Zoossmann-Diskin (1995) desafiou a importância da deriva genética na determinação da alta frequência do gene DYT1 em Ashkenazim. Ele questionou a exatidão dos números populacionais pequenos antes de 1600 e depois disso a rápida expansão e favorecido vantagem do heterozigoto como a explicação para a freqüência do gene alta. Numa resposta longo, Risch et ai. (1995) defendeu as estatísticas da população e citou uma série de razões que o pedido de vantagem heterozigoto para esta doença dominante é insustentável. Eles sugeriram que a deriva genética oferece uma explicação geral para a alta freqüência de pelo menos uma dúzia de doenças genéticas que ocorrem em alta freqüência exclusivamente à população Ashkenazi. Nenhuma destas mutações é comum entre os não-judeus que vivem em proximidade com os judeus. Efeito fundador de mutações recentes em uma população em rápida expansão a partir de um número limitado de fundadores oferece uma solução simples e parcimoniosa, na sua opinião. Motulsky (1995) fez uma análise útil de 10 "doenças judaica ashkenazi", incluindo torção distonia. Valente et al . (1999) analisaram os haplótipos que cercam o gene DYT1 em 9 Ashkenazi judeus e não-judeus 15 pacientes britânicos que transportavam a deleção GAG. Eles descobriram que todos os pacientes Ashkenazi-judeus britânicos realizou o mesmo haplótipo como o norte-americano judeus, sustentando a teoria de que a atual britânica comunidade Ashkenazi desce do mesmo grupo de indivíduos como a comunidade judaica norte-americana. Além disso, nos pacientes não-judeus britânicos, apenas um número limitado de mutações fundador distintos foram observados. Isto apoia a hipótese de que a supressão do gene GAG DYT1 ( 605204,0001 ) não é uma mutação muito frequente e que surgiu apenas um número limitado de vezes ao longo dos séculos. Ikeuchi et al. (1999) observou que Yanagisawa et al. (1972) havia descrito famílias com o diagnóstico clínico de Distonia Muscular deformante.Por causa da alta freqüência em japonês de distonia progressiva hereditária com marcadas flutuações diurnas ( 128.230 ), que tem sintomas semelhantes aos da principal torção distonia,Ikeuchi et al. (1999) concluíram que é importante documentar a deleção GAG no gene DYT1 (605204,0001 ) na população japonesa. Hjermind et al. (2002) examinaram 107 probandos dinamarqueses não relacionados com primário de torção distonia. Os exames clínicos mostraram que 22 probandos teve distonia generalizada (20 dos quais tiveram início membro-início), 2 tiveram hemidistonia, 5 tiveram multifocal distonia, 15 tinham distonia segmentar, e 63 tiveram distonia focal. Entre os 107 probandos investigados, a deleção GAG ( 605204,0001 ) no gene DYT1 foi detectada em 3 (2,8%). Isto correspondeu a 15% dos 20 probandos com início do membro de início distonia generalizada. Dos 3 probandos com a deleção GAG, apenas 1 apresentou distonia familiar, com a mutação detectada no pai afectado e em 6 de familiares adultos assintomáticos. No segundo, o probando mutação DYT1 foi também encontrado na mãe assintomática, enquanto, no terceiro caso nenhum dos pais tinha a deleção GAG e, por conseguinte, representa uma mutação de novo. Hjermind et al. (2002) observou que as dificuldades de aconselhamento genético sobre distonia são devidos à baixa penetrância de muitas das formas hereditárias de distonia, o fenótipo variável dentro do mesmo tipo de distonia, e a ocorrência de mutações de novo DYT1. Frederic et al . (2008) descobriram que DYT1 era raro na França, com uma freqüência de doença estimada de 0,13 em 100.000 e uma frequência de mutação estimada de 0,17 em 100.000. Onze (20,7%) de 53 famílias levou o haplótipo judaica Ashkenazi, sugerindo que independentes eventos mutacionais ocorreu nas outras famílias.

Modelo Animal

Shashidharan et al. (2005) geraram quatro linhas independentes de ratinhos transgénicos por overexpressing humano dele-torsin-A. utilizando um promotor de enolase neuronal específicaCerca de 40% dos ratinhos transgénicos desenvolveram movimentos involuntários anormais com distónico-aparecimento de auto-clasping dos membros, hipercinesia, e circundando uma rápida bidireccional. As análises revelaram diminuição neuroquímicos dopamina estriatal em ratinhos transgénicos afectadas, e estudos imuno-histoquímicos mostraram inclusões perinucleares e agregados que corou positivamente para a ubiquitina (UBB; 191339 ), torsin-A, e lamina (LMNA; 150330 ). Inclusões foram detectadas em neurónios do núcleo pedúnculo e em outras regiões do cérebro-tronco em um padrão semelhante ao descrito no DYT1 pacientes.

Veja também:

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