Neurofibromatose tipo 1

Títulos alternativos; símbolos

Neurofibromatose, tipo periférico  de Von Recklinghausen DOENÇA

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 17q11.2 Neurofibromatose, tipo 1 162200 NF1 613113

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque neurofibromatose tipo I (NF1) é causada pela mutação no gene neurofibromina (NF1; 613.113 ) no cromossomo 17q11.2.

Descrição

A neurofibromatose tipo I é uma doença autossômica dominante caracterizada por café-au-lait spots, nódulos de Lisch no olho, e tumores fibromatoso da pele. Os indivíduos com a doença têm aumentado a susceptibilidade para o desenvolvimento de tumores benignos e malignos. NF1 é muitas vezes referida como "periférica neurofibromatose. A incidência mundial de NF1 é de 1 em 2500 a 1 em 3.000 indivíduos (revisões por Shen et ai, 1996. e Williams et ai, 2009. ). neurofibromatose tipo II (NF2; 101,000 ) é uma desordem geneticamente distintas causada por mutação no gene que codifica merlin (NF2; 607.379 ) em 22q12 do cromossoma. NF2, às vezes conhecido como "central neurofibromatose," é caracterizada por neuroma acústico bilateral e meningioma, mas poucas lesões de pele ou neurofibromas ( Rouleau et al., 1993 ). Alguns pacientes com homozigotos ou composto mutações heterozigóticas em genes de reparo de incompatibilidade (ver, por exemplo , MLH1; 120436 e MSH2;609.309 ) têm um fenótipo caracterizado por neoplasias malignas de início precoce e características leves de NF1, especialmente café-au-lait spots, o que é conhecido como a síndrome de câncer incompatibilidade reparação ( 276,3 mil ), por vezes referido como tumor cerebral -polipose síndrome-1 ou síndrome Turcot. Estes pacientes tipicamente não têm mutações da linha germinativa no gene NF1, embora um estudo por Wang et al. (2003) sugeriram que as mutações em genes bialélicos mismatch repair pode causar mutações somáticas no gene NF1, talvez resultando em características isolados semelhantes NF1. Ver também síndrome Legius ( 611,431 ), uma doença geneticamente distinto com um fenótipo semelhante a NF1.

Características Clínicas

Sorensen et ai. (1986) conduziram um estudo de follow-up valioso da história natural da NF1 em uma coorte de 212 pacientes em todo o país com a doença identificada na Dinamarca por Borberg (1951) . As neoplasias malignas ou tumores benignos do SNC ocorreu em 45% dos probandos, dando um risco relativo de 4,0 em comparação com os números esperados. Todos os 76 probandos havia sido apurado através de hospitais e foram mais severamente afetados do que os seus parentes incidentalmente identificados, embora os parentes mais pobres tiveram taxas de sobrevivência do que pessoas na população em geral. O pior prognóstico foi mostrado por probandos do sexo feminino. Friedman et ai. (1993) descreveu um banco de dados central projetado para coletar informações sobre NF1 de 16 centros em todo o mundo. Os aspectos da doença para que a informação estava sendo coletados incluíram estenose da artéria renal e estenose da artéria cerebral. Dugoff e Sujansky (1996) relataram dados de resultados de 247 gestações em 105 mulheres com NF1. Os 247 gravidezes resultaram em 44 abortos espontâneos no primeiro trimestre. A taxa de cesariana (36%) era maior do que na população em geral (9,1 a 23,5%). Em 7 dos pacientes, a cesariana foi necessária por causa de complicações maternas da NF1 incluindo neurofibromas pélvicos, anormalidade óssea pélvica com ou sem cifoescoliose, feocromocitoma, e neurofibroma medula espinhal. Dugoff e Sujansky (1996) relataram que 80% das mulheres em sua estudo experimentaram ou o aparecimento de novos neurofibromas, o crescimento de neurofibromas existentes, ou ambos. Trinta e três por cento destas mulheres observou uma diminuição no tamanho das suas neurofibromas no período pós-parto. Dezoito por cento das mulheres relataram nenhuma mudança em neurofibromas e não aparecimento de novos neurofibromas durante a gravidez. Friedman e Birch (1997) resume a informação clínica sobre pacientes NF1 com base no banco de dados internacional mantido pela Fundação Nacional de NF (NNFF), que continha informações sobre 1.479 probandos e 249 de seus familiares afetados com NF1 no momento da análise. A idade ao diagnóstico da NF1 tinha 8 anos mais jovem nos probandos do que nos familiares afetados, e muitas das manifestações de NF1 foram mais freqüentes nos probandos do que em seus familiares afetados. A prevalência específica da idade da maioria das manifestações de NF1 aumentaram com a idade. Apesar de preconceitos inerentes a uma amostra de conveniência de clínicas especializadas, a freqüência das manifestações de NF1 em muitas das séries foi semelhante aos de 2 menores estudos de base populacional. Nódulos de Lisch foram ditas para estar presente em 57% dos probandos e 69,9% dos familiares afetados. McGaughran et al. (1999) relataram um estudo de 523 indivíduos de 304 famílias com NF1.Mais de 6 café-au-lait manchas foram vistas em 383 dos 442 (86,7%), 310 de 370 (83,8%) tinha sardas axilares; 151 de 357 (42,3%) tinha sardas inguinal; e 157 de 249 (63%) apresentavam nódulos de Lisch. Neurofibromas cutâneos foram observados em 217 de 365 (59,4%), e tumores subcutâneos estavam presentes em 150 de 330 (45,5%). Uma história familiar de NF1 foi encontrada em 327 de 459 (71,2%). Dificuldades de aprendizagem de gravidade variável foram observados em 186 de 300 (62%), e 49 (9,4%) dos pacientes tinham tumores do SNC, 25 dos quais foram gliomas óptica. A escoliose foi visto em 11,7%, 1,9% tinham pseudoartrose e 4,3% tinham epilepsia,. E 2,1% apresentavam neurofibromas espinhais macrocefalia e baixa estatura têm sido relatados em vários estudos clínicos de NF1. Clementi et al. (1999) estudou o crescimento em 528 pacientes NF1 obtidos a partir de um registro de base populacional no nordeste da Itália. Apesar de macrocefalia foi um achado consistente e comum na NF1, baixa estatura foi menos proeminente e menos freqüente do que relatado previamente. Não houve diferença na altura eram evidentes entre os indivíduos com NF1 e normal até 7 anos de idade em meninas e 12 anos de idade em meninos. Clementi et al. (1999) apresentou curvas de crescimento para o uso por médicos seguintes NF1 pacientes para ajudar na identificação dos efeitos de perturbações do crescimento secundários, para o prognóstico do crescimento, e para a avaliação dos efeitos de terapia. Szudek et al. (2000) apresentou gráficos de crescimento derivados de estudo de 569 crianças brancas norte-americanas com NF1. Eles descobriram que a estatura e circunferência occipitofrontal (OFC) medições foram deslocados e unimodal, com 13% das crianças sendo igual ou superior a 2 SD abaixo da média e 24% tendo em OFC ou mais de 2 DP acima da média. Rasmussen et al. (2001)utilizado Múltiplos fazer com que arquivos de mortalidade, compilados a partir de atestados de óbito nos EUA pelo National Center for Health Statistics para 1983-1997, para obter informações sobre a mortalidade em NF1. Eles identificaram 3,770 casos entre 32,722,122 mortes nos Estados Unidos, uma frequência de 1 em 8700, que é um terço a metade da prevalência da estimada. Idades médias e medianas de morte para pessoas com NF1 foram 54,4 e 59 anos, respectivamente, em comparação com 70,1 e 74 anos na população geral. Resultados da taxa de mortalidade proporcional (PMR) análises mostraram que pessoas com NF1 foram 34 vezes mais probabilidade de ter um conjuntivo ou neoplasia maligna do tecido mole outra registrada em seus atestados de óbito do que eram pessoas sem NF1. Em geral, pessoas com NF1 foram 1,2 vezes mais propensos do que o esperado para ter uma neoplasia maligna registrada em seus atestados de óbito, mas o PMR foi de 6,07 para as pessoas que morreram em 10 a 19 anos de idade e foi de 4,93 para aqueles que morreu em 20-29 ano de idade. Da mesma forma, a doença vascular foi registrado com mais freqüência do que o esperado em atestados de óbito de pessoas com NF1 que morreram antes dos 30 anos de idade, mas não em pessoas idosas. Szudek et al. (2003) estudou as associações estatísticas entre os 13 das características mais comuns ou significativas clínicos de NF1 em dados dos 4 grandes conjuntos de pacientes NF1 compreendendo cerca de 3.000 pacientes. Os resultados sugeriram agrupar 9 das características clínicas em 3 conjuntos: (1) café-au-lait spots, sardas intertriginosas, e nódulos de Lisch, (2) cutânea, subcutânea, e plexiformes, (3) macrocefalia, glioma óptico, outros neoplasias. Além disso, 3-way interações entre café-au-lait spots, sardas intertriginosas, e neurofibromas subcutâneos indicaram que os 2 primeiros grupos não são independentes. Café-au-lait spots, sardas intertriginosas e nódulos de Lisch são todos derivados de células de origem melanocítica, que derivam da crista neural embrionária. Assim, NF1 pode ser considerado um neurocristopatia. O traço comum entre gliomas ópticos, outras neoplasias, e macrocefalia pode ser hiperplasia glial. Houve uma associação observada entre pseudartrose e outras neoplasias, que era mais difícil de entender. Szudek et al. (2003)observou que estes resultados não podem ser usados ​​para prever quais pacientes NF1 vai ter que características particulares, mas sugerem que alguns indivíduos afetados podem ser mais propensas que outras a desenvolver certas características da doença. Khosrotehrani et al. (2003) realizaram um estudo de coorte entre os 378 pacientes que receberam NF1 mais de 1 ano de follow-up de cuidados em um centro de referência NF1 na França. As características clínicas, principalmente dermatológicas, foram avaliados como potenciais fatores associados à mortalidade. Fatores associados de forma independente com a mortalidade foram a presença de neurofibromas subcutâneos (odds ratio, 10,8; IC 95%, 2,1-56,7; p inferior a 0,001), a ausência de neurofibromas cutâneos (odds ratio, 5,3; IC 95%, 1,2-25,0; p = 0,03), e assimetria facial (odds ratio, 11,4; IC 95%, 2,6-50,2; p inferior a 0,01). A ausência de neurofibromas cutâneos na idade adulta associada com elevada taxa de mortalidade pode corresponder a um subtipo de NF1, familiar espinal neurofibromatose ( 162,210 ). Khosrotehrani et al. (2003) concluiu que as características que podem ser encontrados por um exame clínico de rotina estão associadas com a mortalidade em pacientes com NF1, e que o acompanhamento clínico deve ser focado em pacientes com neurofibromas subcutâneo, ausência de neurofibromas cutâneos e / ou assimetria facial. Em um estudo paralelo de uma coorte de 703 pacientes NF1 na América do Norte, Khosrotehrani et al. (2005) validou a observação de que subcutânea neurofibromas foram associadas com a mortalidade. Manifestações Cutâneas números variáveis ​​de hiperpigmentadas café-au-lait spots geralmente se desenvolvem nos primeiros anos de vida, mas pode estar presente ao nascimento, e muitas vezes são a primeira característica aparente de NF1. A quantidade e tamanho destas máculas não tem sido associada a gravidade da doença, e eles não mostram nenhuma tendência para degeneração maligna. A presença de 6 ou mais café-au-lait máculas com diâmetro de 0,5 cm antes da puberdade ou 1,5 cm após a puberdade é um recurso de diagnóstico (ver DIAGNÓSTICO abaixo). Freckling axilar e inguinal ("sinal de Crowe") são geralmente observado entre 3 e 5 anos de idade. Freckling também pode ocorrer acima das pálpebras, ao redor do pescoço, e sob as mamas. (Comentários por . Ferner et al, 2007 e Williams et al., 2009 ).neurofibromas são tumores benignos das células de Schwann que são classificados de acordo com sua aparência e localização: cutânea focal ou difusa, subcutânea, plexiforme nodular ou difusa, e da coluna vertebral. Focais neurofibromas cutâneos ou dérmicos geralmente aparecem no final da infância ou início da adolescência, raramente causam dor ou déficits neurológicos, e não se transformar em tumores malignos. Lesões subcutâneas podem-se notar à palpação da pele e podem apresentar sensibilidade ou formigamento distribuídas ao longo do nervo afetado. Plexiformes surgem a partir de fascículos nervosas, tendem a crescer ao longo do comprimento do nervo, pode envolver múltiplas ramificações nervosas e plexos, e pode causar morbidade significativa. A taxa de crescimento é imprevisível, e hipertrofia do tecido mole é frequentemente observado. Apenas o tipo plexiforme de neurofibromas têm um potencial de transformação em tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST, veja abaixo) (comentários por Rosser e Packer, 2002 ; . Ferner et al, 2007 , e . Williams et al, 2009 ). Waggoner et ai.(2000) conduziram uma revisão retrospectiva de neurofibromas entre NF1 pacientes atendidos em um centro terciário de referência. Sessenta e oito (16,8%) de 405 pacientes com NF1 tinha plexiformes, que foram localizados no tronco (43%), a cabeça e pescoço (42%), e as extremidades (15%). Cerca de 44% destes tumores foram detectados por 5 anos de idade. Os sintomas apresentados foram mais frequentemente relacionado com o tamanho crescente do tumor, uma perda de função (normalmente fraqueza), ou de dor. Apenas 2 pacientes (3%) desenvolveram tumores malignos da bainha de nervos periféricos em suas preexistentes neurofibromas plexiformes. Nenhum específicas NF1 características foram associadas com tumores plexiformes. Oftalmológico Manifestações Williams et al. (2009) observou que os nódulos de Lisch, hamartomas melanocíticos da íris que não afetam a visão, são patognomônicos de NF1. Perry e Font (1982 ) usou da microscopia eletrônica para demonstrar que as células fusiformes em nódulos de Lisch são de origem melanocítica e representam melanocíticos hamartomas. Assim, nódulos de Lisch são tumores verdadeiros, patches não apenas hiperpigmentadas. Zehavi et al. (1986) encontraram nódulos de Lisch em 73% dos casos de 30 NF1, e descobriu que a sua presença correlacionada directamente com a gravidade das manifestações cutâneas. Nódulos de Lisch apareceu como lisas, bem definidas, massas gelatinosas salientes a partir da superfície da íris em exame de lâmpada de fenda. Ragge et al. (1993) forneceu uma discussão abrangente dos nódulos de Lisch acompanhadas de fotografias coloridas em íris de cores diferentes. Eles apontaram que os nódulos de íris foram relatados por vários trabalhadores na década antes de o trabalho de Lisch (1937) . Em particular, Sakurai (1935) publicou um artigo muito bem ilustrado ligando nódulos característicos da íris com von Recklinghausen neurofibromatosis. Ragge et al. (1993) sugeriram que as lesões ser renomeado Sakurai-Lisch nódulos em sua honra. Em raras ocasiões, fibromas podem ocorrer na íris e glaucoma pode ocorrer (Grant e Walton, 1968 ). Westerhof et al. (1983) encontraram hipertelorismo em 24% dos pacientes com neurofibromatose. Yasunari et al. (2000) estudou 33 olhos de 17 consecutivos NF1 pacientes diagnosticados com NF1 pela oftalmoscopia convencional e luz infravermelha monocromática não invasivo com oftalmoscopia confocal de varredura a laser (SLO). Angiografias Vinte e um digital com fluoresceína e indocianina verde foram obtidos em 11 pacientes adultos, e 77 angiografias foram obtidas a partir de controles pareados por idade. Exame luz infravermelha monocromática por SLO confocal mostrou várias regiões brilhantes irregulares e em torno do pólo posterior inteira de todos os 33 NF1 olhos. Todas as regiões brilhantes irregulares observados em pacientes adultos correspondeu a áreas hipofluorescentes em seus indocianina verde-angiografias, no entanto, nenhuma anormalidade foi observada em qualquer paciente em áreas correspondentes sob oftalmoscopia convencional ou angiografia com fluoresceína. Pacientes do grupo controle e suas angiografias não mostraram alterações da coróide. Nódulos da íris foram observados em 25 olhos (76%) de 14 pacientes (82%) e neurofibroma pálpebra em 5 pacientes (29%). Desde anormalidades da coróide foram detectados em 100% dos pacientes examinados, NF1Yasunari et al. (2000) sugeriram que esta anormalidade ser incluídos nos critérios de diagnóstico para NF1. Otsuka et ai. (2001) realizada em série exames oftalmológicos em 70 pacientes de várias idades com NF1. Nódulos de Lisch foram encontrados em 80% dos pacientes de todas as idades e em dois terços dos pacientes menores de 10 anos.Apenas 2 dos 45 indivíduos com idade superior a 10 anos não têm nódulos de Lisch. Nódulos de Lisch foram mais freqüentes em casos familiares do que em casos esporádicos. Os neurofibromas cutâneos desenvolvidos na média + / - SD idade de 15,1 + / - 3,6 anos em pacientes que tiveram mais de 10 nódulos de Lisch e em 21,8 + / - 3,9 anos naqueles que tinham menos de 10 nódulos de Lisch. O primeiro grupo era significativamente mais jovem do que o último. Lee et al. (2004) classificou as deformidades periorbitárias de adulto orbitotemporal NF, relatado anteriormente não descritas achados clínicos e diretrizes recomendadas para o tratamento cirúrgico, bem como de gestão de complicações cirúrgicas. Eles propuseram uma nova classificação para as deformidades periorbitais: (1) ptose testa; (2) infiltração da pálpebra superior com ptose; (3) infiltração da pálpebra inferior, (4) desinserção cantal lateral; e (5) infiltração da conjuntiva e glândula lacrimal. Dos 33 pacientes com idade acima de 16 anos com orbitotemporal NF, 2 (6%) apresentaram comprometimento bilateral enquanto que 31 (94%) tinham unilateral NF orbitotemporal. Os achados anteriormente não descritas incluíram infiltração testa grave, envolvimento da glândula lacrimal e obstrução nasolacrimal funcional adesiva. Gliomas Pathway Óptica gliomas da via óptica (OPGs) são tipicamente astrocitomas de baixo grau pilocíticos que envolvem uma combinação dos nervos ópticos, quiasma, ou vias ópticas que ocorrem em cerca de 15% das crianças com NF1. OPGs são a malignidade mais comum intracraniana em NF1. Enquanto a maioria tem um curso benigno, alguns pode se manifestar como puberdade precoce (Comentários de Ferner et al., 2007 e Williams et al, 2009 ). Um estudo longitudinal de 219 pacientes com NF1 informou que a puberdade precoce clínico desenvolvido em 7 filhos, todos dos quais tinham tumores óptica quiasmáticas (Listernick et al., ( 1994 , 1995 )). Parazzini et al. (1995) documentada regressão espontânea das lesões da via óptica em 4 pacientes NF1 e advertiu contra o diagnóstico de glioma de nervo óptico, sem evidências de progressão. Parsa et al. (2001) observaram regressão espontânea de grande porte, clinicamente sintomáticos gliomas ópticos em 13 pacientes, com 5 e 8 sem NF1. Regressão manifestada como um encolhimento global no tamanho do tumor ou como uma mudança de sinal em MRI em série. A variável grau de melhora na função visual acompanhado de regressão. Os autores concluíram que a possibilidade de regressão espontânea de um glioma óptica deve ser considerado no planeamento do tratamento de pacientes com estes tumores. Balcer et al.(2001) examinaram os registros neuroftalmológico e cérebro / orbitais exames de ressonância magnética de 43 consecutivos pediátricos NF1 pacientes com gliomas da via óptica. O envolvimento das vias ópticas e outras estruturas postchiasmal foi associada com uma probabilidade significativamente maior de perda da acuidade visual. A perda visual foi observada em 47% dos pacientes com uma idade mediana de 4 anos. No entanto, 7% dos pacientes desenvolveram a perda visual inicial durante a adolescência. Os autores recomendaram acompanhamento rigoroso para além dos primeiros anos da infância, especialmente para as crianças com tumor postchiasmal. Singhal et al. (2002) comparou a história natural da esporádicos e NF1 associada gliomas ópticos em uma série de 52 pacientes do noroeste da Grã-Bretanha. A idade, na apresentação foram semelhantes, mas aqueles associados com NF1 foram menos propensos a apresentar problemas de visão. Embora NF1 gliomas ópticos eram menos agressivos, houve pouca diferença em 5 - e as taxas de mortalidade de 10 anos entre os 2 grupos de tumores.NF1 casos de glioma óptico foram igualmente o risco de um tumor primário segundo sistema nervoso central, em 2 de 5 casos isto ocorreu após a radioterapia, sugerindo uma ligação etiológico. Thiagalingam et al. (2004) revisou a história natural dos gliomas da via óptica em 54 pacientes com NF1. A idade média no momento do diagnóstico foi de 5,2 anos, com 32 pacientes com sinais ou sintomas no momento do diagnóstico. Dezessete pacientes foram diagnosticados após a idade de 6 anos. Vinte e dois pacientes tiveram progressão do tumor dentro de 1 ano de diagnóstico e 6 pacientes apresentaram progressão após 1 ano. A maioria das condições foram manejados de forma conservadora (68,5%). No seguimento, 17 pacientes (31,5%) tinham deficiência visual grave em seu olho pior e 16,7% tinham moderada bilateral à deficiência visual grave. Ao contrário dos relatórios anteriores (por exemplo,Balcer et al., 2001 ), estes resultados mostraram que os gliomas da via óptica em pacientes com NF1 freqüentemente apresentada em crianças mais velhas e pode progredir algum tempo após o diagnóstico. Dado o potencial de graves conseqüências visuais, os autores ressaltam a necessidade de acompanhamento oftalmológico regular dos pacientes com NF1 por um longo período. Liu et al. (2004) descreveu as características clínicas e radiológicos de 7 crianças com NF1 com gliomas da via óptica, envolvendo a via pregeniculate óptica para além das radiações ópticas. Dois dos pacientes tiveram expansão de lesões de massa dentro da substância branca dos lobos temporais ou parietal, que foram histopatologicamente demonstraram ser astrocitomas pilocíticos; a 5 tinham envolvimento radiográfico das radiações ópticas, mas não foi submetido à biópsia. Em 3 dos casos, a acuidade visual de 20/200 ou pior em cada olho. Liu et al. (2004) concluiu que os gliomas da via óptica em NF1 raramente envolvem as radiações ópticas, mas que o envolvimento de radiação óptica pode sinalizar um caminho mais agressivo glioma óptico em pacientes com NF1. tumor maligno da bainha de nervo periférico Um dos cânceres mais agressivos clinicamente associados a NF1 é o tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), estimada para ocorrer em 3 a 15% de pacientes com mais de um tempo de vida ( Knight et ai., 1973 ). King et ai.(2000) Comentários 1.475 indivíduos com NF1 de uma coorte de pacientes examinados por um único investigador, Vincent M. Riccardi, entre 1977 e 1996. MPNST foi identificada em 34 indivíduos (2%), obtendo-se um valor de risco relativo de 113. Lesões ocorreram nos membros em 18 pacientes (53%), e aqueles com lesões no aparelho locomotor sobreviveram mais do que aqueles com MPNSTs nonlimb. A dor associada com uma massa foi o mais forte sugestão de desenvolvimento MPNST. Leroy et al. (2001) realizaram um estudo retrospectivo de MPNST em uma coorte de 395 pacientes com NF1, seguido por 11 anos em um hospital de ensino. Dezessete pacientes (4,3%) desenvolveram tumores, com uma idade média de diagnóstico de 32 anos (DP = 14 anos). Doze pacientes tinham tumores de alto grau; todos os tumores, exceto 1, desenvolvido em neurofibromas preexistentes nodulares ou plexiforme. Dor e massa ampliação foram os primeiros sinais e predominante. Nenhum dos tumores benignos apresentados p53 significativa (TP53; 191170 ) mutações de coloração ou p53. Seis de 12 tumores malignos significativamente p53 overexpressed e 4 de 6 abrigou mutações missense do gene p53. A sobrevida média global foi de 18 meses, 53 meses em locais periféricos, e 21 meses em locais axiais. Leroy et al. (2001) concluiu que as investigações e profunda biópsia de dolorosas e ampliando neurofibromas nodulares ou plexiforme deve ser considerada em pacientes com NF1, e que a aparência final de mutações do gene p53 e superexpressão impede a sua utilização como preditores de transformação maligna. Evans et al. (2002) apurados NF1 pacientes com MPNST em uma tentativa de avaliar o risco de vida. Eles encontraram 21 NF1 pacientes que desenvolveram MPNST, equivalente a uma incidência anual de 1,6 por mil e um risco de vida de 8 a 13%. Havia 37 pacientes com MPNST esporádica. A idade média ao diagnóstico de NF1 em MPNST pacientes foi de 26 anos, em comparação a 62 anos em pacientes com MPNST esporádica. Na análise de Kaplan-Meier, a sobrevida em 5 anos após o diagnóstico foi de 21% para pacientes com NF1 MPNST, contra 42% para casos esporádicos. Um paciente desenvolveu NF1 2 MPNSTs separadas no campo de radiação de um glioma anterior óptico. McCaughan et al. (2007) pesquisou escoceses registros médicos em um período de 10 anos e identificou 14 pacientes NF1 com um diagnóstico coexistente de MPNST. O risco de desenvolver MPNST foi calculada de 5,9 para 10,3%, ea idade média ao diagnóstico dos tumores foi de 42,1 anos. Cinco anos de sobrevida após o diagnóstico de MPNST foi significativamente menor nos pacientes NF1 comparados aos pacientes sem NF1 (0% vs 54%, p inferior a 0,01).Susceptibilidade a outras neoplasias Crowe et al. (1956) encontraram 6 secundárias lesões malignas em 168 pacientes com neurofibromatose. D'Agostino et al. (1963) descobriu 21 casos de neoplasias secundárias em seu estudo de 678 casos de neurofibromatose. Knight et al. (1973) Comentários 69 pacientes com pacientes individuais e 45 com neurofibromas múltiplos. Cinco pacientes no grupo foram encontrados para ter um total de 11 secundárias lesões malignas, incluindo 3 fibrossarcomas, 3 carcinomas de células escamosas, e 1 neurofibrossarcoma, entre outras formas. Alguns estudos anteriores relataram principalmente sarcomas associados com neurofibromatose.Clark e Hutter (1982) relataram uma aparente associação entre a rara entidade juvenil da leucemia mielóide crônica e neurofibromatose. Eles sugeriram que outros tipos de leucemia não linfocítica têm uma frequência aumentada, mas Riccardi (1982) levantou a questão de saber se estas são as famílias com apenas café-au-lait spots.Kalff et al. (1982) encontrou feocromocitoma em 10 das 18 NF1 pacientes com hipertensão. Idade ao diagnóstico variou de 15 a 62 anos. As características clínicas da neurofibromatose não prever a presença de feocromocitoma.Um paciente sem feocromocitoma apresentavam coarctação de aorta e 1 tinha estenose da artéria renal; este paciente foi descrito como tendo o fenótipo Turner. Pelo menos 2 dos pacientes com feocromocitoma, estenose da artéria renal, e 3 tiveram intestino delgado e / ou neurofibromata estômago. Um paciente com feocromocitoma também teve hipernefroma com metástases e outro havia se disseminado metástases de um leiomiossarcoma indiferenciada são originários de seu trato gastrointestinal. Voutsinas e Wynne-Davies (1983) sugerem que o risco de malignidade em NF1 tinha sido exagerada e que a verdade valor foi de 2,0% (ou 4,2% das pessoas acima de 21 anos). Crawford (1986) relatou em um estudo de 116 pacientes com NF1 12 anos de idade e uma revisão da literatura. Entre as apresentações incomuns foi rabdomiossarcoma projetando a partir da uretra em uma menina que também teve pseudartrose congênita da tíbia. Crawford (1986) afirmou que «a maioria dos rabdomiossarcomas associados com neurofibromatose envolvem o trato geniturinário. Sayed et al. (1987) descreveu schwannoma maligno em 3 irmãos que tinha herdado de sua mãe neurofibromatose. Dois dos irmãos havia sido relatado por Herrmann (1950) . Griffiths et al. (1987) relatou 9 casos de NF1 com um tumor carcinóide no duodeno que teve ampla somatostatina (SST; 182450 ) imunorreatividade. O duodeno foi também o sítio primário em 18 de 20 publicado NF1 casos com tumor carcinóide. Feocromocitoma também esteve presente em 6 dos 27 casos com tumor carcinóide NF1 e duodenal. Em casos de von Hippel-Lindau ( 193,300 ), com o qual feocromocitoma também ocorre, Griffiths et ai. (1987) não encontraram tumores carcinóides, mas achou tumor de células em associação com feocromocitoma. Swinburn et al. (1988) relataram 2 pacientes com neurofibromatose e tumor carcinóide duodenal, elevando o número total de casos desta associação a 18. Os 2 casos, bem como outros 5 foram identificados como somatostatinomas. A descoberta histológica dos corpos psammoma é importante no diagnóstico de somatostatinomas duodenais. Um paciente teve também um adenoma da paratiróide, que foi encontrado postmortem. Embora NF1 tem sido chamado 'neurofibromatose periférica,' que tem sido associada com tumores do sistema nervoso central, que incluem astrocitomas das vias visuais, ependimomas, meningiomas, e alguns primitivas tumores neuroectodérmicos. O mais comum de neuroimagem anormalidade na NF1 é uma lesão de alta intensidade de sinal nos gânglios basais, tálamo, tronco cerebral, cerebelo, ou a matéria branca subcortical referido como um "objeto não identificado brilhante" (UBO). Estes UBOS são pensados ​​para representar locais da mudança vacuolar. Molloy et al. (1995) estudaram 17 pacientes com NF1 tumores do tronco cerebral, que também apresentou aumento T2 sinal de anormalidade na ressonância magnética. Quinze destes 17 pacientes apresentavam sinais neurológicos e sintomas indicativos de disfunção do tronco cerebral e 35% deles tinham evidência de progressão do tumor radiográfico. Nos 2 pacientes que tiveram ressecção cirúrgica parcial, patologia demonstrada quer um astrocitoma anaplásico ou fibrilar. Como 15 desses 17 pacientes permaneceram vivos após uma 52-meses de follow-up, este sugere que estas são muito menos agressivos do que as típicas tumores pontinas que deve ser distinguida das UBOS visto em outras partes dos cérebros de pacientes com neurofibromatose. Hunerbein et al.(1996) descreveu um homem de 56 anos com NF1 que tinha uma história de 6 meses de dor epigástrica recorrente e foi encontrado para ter um schwannoma maligno multifocal do duodeno causando obstrução biliar. Sakaguchi et al. (1996) descreveu um homem de 48 anos com hipertensão paroxística em NF1 e insuficiência respiratória progressiva. A investigação clínica apresentado tumores calcificados no mediastino anterior e região perirrenal. O exame histológico a autópsia revelou tumores compostas de feocromocitoma e tumor maligno de bainha de nervo periférico em 2 sites: a glândula adrenal esquerda e na região em torno da veia cava inferior, provavelmente correspondendo à glândula adrenal direita. Além disso, o tracto gastrointestinal foi envolvido com tumores mesenquimais mostrando diferenciação neurogénica. Coffin et ai. (2004) Comentários informações indicando que as crianças e jovens adultos com NF1 têm um risco maior de não-neurogênicos sarcomas que a população geral, além de um risco aumentado de tumor maligno da bainha de nervo periférico. Quando não neurogênicos sarcomas ocorrem na infância, uma posterior tumor maligno de bainha de nervo periférico pode ocorrer como uma segunda neoplasia maligna, especialmente após a quimioterapia alquilante agente e irradiação. Coffin et al. (2004)apresentou 4 pacientes. Em 1, rabdomiossarcoma embrionário foi diagnosticada na idade de 2 anos, e foi tratada com cirurgia, radioterapia, quimioterapia e. Um tumor maligno de bainha de nervo periférico foi detectada na idade de 13 anos. Um segundo paciente tinha igualmente o diagnóstico de rabdomiossarcoma embrionário com a idade de 2 anos e tinha a mesma terapia seguido por linfoma de células T linfoblástica com a idade de 7 anos.Oguzkan et al. (2006) descreveram 2 casos de NF1 com rabdomiossarcoma. A primeira foi a de uma criança com sobreposição de características fenotípicas de neurofibromatose e síndrome de Noonan (NS1; 163.950 ) (ver NFNS,601321 ) que se apresentou com rabdomiossarcoma da bexiga. A segunda criança também exibiu NF1 características e também foi associado com rabdomiossarcoma da bexiga. Perda de análise heterozigocidade (LOH) do gene NF1 usando 7 marcadores intragênicos e 1 marcador polimórfico extragenic detectada uma deleção no gene NF1 no caso NFNS associado com rabdomiossarcoma bexiga. Bausch et al. (2006) relataram que 15 (3%) de 565 casos de feocromocitoma num registo feocromocitoma tinha uma mutação NF1. Em 10 casos adicionais contribuiu especificamente para um estudo de feocromocitoma na NF1, eles encontraram 92% tinham mutações germinativas NF1. Os 25 pacientes com NF1 foram comparados com pacientes com outras síndromes associadas com feocromocitoma: 31 pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2; 171.400), devido à mutação no gene RET ( 164.761 ), 21 pacientes com paragangliomas-1 ( 168 mil ), devido a mutação no gene SDHD ( 602,690 ); 33 pacientes com paragangliomas-4 ( 115,310 ), devido a uma mutação no gene SDHB (185,470 ); 75 pacientes com doença de von Hippel-Lindau ( 193,300 ), devido a uma mutação no gene VHL (608,537 ) e 380 pacientes com feocromocitoma como uma doença esporádica. As características de pacientes com feocromocitoma relacionadas com NF1 foram semelhantes aos observados em doentes com feocromocitoma esporádico. Houve diferenças significativas entre o grupo de NF1 e os outros grupos respectivos na idade ao diagnóstico (von Hippel-Lindau e paragangliomas-1); na extensão de tumores multifocais (MEN2, doença de von Hippel-Lindau, e paragangliomas-1) , e no grau de tumores extraadrenal (MEN2, von Hippel-Lindau, paragangliomas-1, e paragangliomas-4). Pacientes com NF1 tinha uma prevalência relativamente alta (mas não significativo) de doença maligna (12%), apenas a segunda, que entre os pacientes com paragangliomas-4 que tinha uma mutação da linha germinativa no gene SDHB (24%). Tomados em conjunto, 33% de todos os pacientes sintomáticos com feocromocitoma na multicêntrico, multinacional registro realizado mutações germinativas em 1 dos 5 genes, incluindo o gene NF1. manifestações vasculares estenose da artéria renal devido a "neurofibromatose vascular" é uma causa relativamente comum de hipertensão em pacientes com NF1. Reubi (1945) descrita pela primeira vez NF1 vascular. Envolvimento do coração em neurofibromatose foi descrita e revisado por Rosenquist et al. (1970) , que também analisou o envolvimento da aorta abdominal e das artérias renais, carótidas, e outros.Salyer e Salyer (1974) encontrou peculiares lesões arteriais em 7 de 18 casos de autópsia de NF1 no Johns Hopkins Hospital. Eles propuseram que a patogênese das lesões arteriais foi a proliferação de células de Schwann em artérias com alterações degenerativas secundárias, por exemplo, fibrose, resultando em lesões com várias aparições. Entre 40 pacientes pediátricos (16 meninas e 24 meninos), com idade entre 22 meses a 17 anos , submetidos a operação para a hipertensão renovascular, Stanley e Fry (1981) constatou que 10 tinham neurofibromatose, incluindo 3 com anomalias da aorta abdominal. Coarctação da aorta abdominal afetado 5 outras crianças. Cura da hipertensão foi conseguida em 34 pacientes (85%); a condição foi melhorada em 5; e um caso foi classificado como um insucesso terapêutico. Casos isolados de hipertensão renovascular em neurofibromatose foram relatados por Allan e Davies (1970) , e Finley Dabbs (1988) , e outros. Brunner et ai. (1974) descreveu um caso incomum de insuficiência mesentérica crônica arterial causada pela neurofibromatose vascular em um homem de 50 anos de idade com uma história de 30 anos de má absorção crônica e paralisia pequena crônica intestinal. Dizia-se que não apresentam sinais de doença sistêmica ou café-au-lait spots. A pigmentação da área perioral e os lábios do paciente foram atribuídos à síndrome de má absorção de longa data. Zochodne (1984) relataram uma menina 16-year-old NF1 com aneurisma da artéria mesentérica superior complicando hipertensão renovascular associada a coarctação da aorta abdominal acima da tronco celíaca para acima da origem da artéria mesentérica inferior. A coarctação estava associada com estenose das artérias renais, doença celíaca e mesentérica superior. O paciente apresentou sinais de pele típicas da neurofibromatose e teve uma amputação abaixo do joelho direito na idade de 5 para não-união de uma fratura da tíbia. A mãe e 2 irmãos foram afetados. Um paciente muito semelhante com neurofibromatose vasculopatia, ou neurofibromatose vascular, foi relatada por Lehrnbecher et al. (1994) . O menino de 4 anos apresentou-se com pseudartrose congênita da tíbia direita, sugerindo a origem vascular desta complicação bem conhecida, várias café-au-lait spots, baixa estatura e hipertensão arterial sistêmica leve. A mãe e avó tinha NF1.Complicações posteriores da vasculopatia foram hipertensão, infecção séptica de um aneurisma no músculo deltóide, infarto de um segmento do cólon, aparecimento súbito de múltiplos aneurismas arteriais e trombose venosa. O exame histológico do espécime intestinal confirmou o diagnóstico clínico de NF1 vascular: as células em proliferação parecia ter se originado a partir de mioblastos ou miofibroblastos, e não a partir de células de Schwann. Craddock et al. (1988) relatou uma mulher de 24 anos, branco, com NF1 com hipertensão renovascular resultante de uma estenose da artéria renal proximal e degeneração aneurismática pós-estenótica. Sua irmã, com idade de 38 anos, apresentou semelhante, mas sem evidência clínica de neurofibromatose. Uren et al. (1988)encontrou um aneurisma congênito parede do átrio esquerdo em um paciente com neurofibromatose, no entanto, a associação pode ter sido coincidência. Fitzpatrick e Emanuel (1988) observaram a associação entre NF1 típico com cardiomiopatia hipertrófica em um irmão e uma irmã. Kousseff e Gilbert- Barness (1989) relataram que eles se referiam como "neurofibromatose vascular" em 2 pacientes que, como crianças desenvolveram idiopática gangrena com alterações vasculares semelhantes aos da NF1. Uma revisão adicional de 105 pacientes revelou um menino de 27 meses de idade, com NF1 e extensas alterações vasculares com hipertensão renal. Eles discutiram a possível relação com a displasia fibromuscular arterial. Stanley (1975) constataram que 5 de 25 crianças com displasia fibromuscular arterial teve NF1 também. Nopajaroonsri e Lurie (1996) descreveram aneurisma venoso, displasia arterial e hemorragias quase fatais em um 62 anos de idade que foi dito ter neurofibromatose familiar (sem história familiar foi dado). O paciente apresentou com um aneurisma da veia jugular interna que foi associado com displasia das artérias cervicais. Tecido Neurofibromatous foi encontrado na parede do aneurisma, bem como nas veias pequenas. Durante e após a excisão cirúrgica do aneurisma, o paciente evoluiu com hemorragias maciças que reexploração necessária e evacuação de hematomas cervicais. Durante a cirurgia, a hemorragia foi difícil de controlar porque de friabilidade excessiva dos vasos sanguíneos. Apesar da invasão vascular por um tumor, não houve evidência de malignidade ou transformação maligna no paciente após um ano 10-follow-up. Devido neurofibromina é expresso em vasos sanguíneos células endoteliais e musculares lisas, Hamilton e Friedman (2000)sugeriram que NF1 vasculopatia pode resultar de uma alteração da função neurofibromina nestas células. Riccardi (2000) suportada a opinião de que lesão endotelial e sua reparação, que parecem ser importantes na patogénese da aterosclerose, podem também desempenhar um papel na NF1 vasculopatia. Ele recomendou um regime de tratamento anti-hipertensivo agressivo de crianças com NF1 em quem quer hipertensão episódica ou persistente sistêmica é documentados. O objectivo seria para diminuir o trauma intravascular, com base na suposição de que esse tipo de trauma está directamente relacionada com a evolução da doença vascular em pacientes com NF1. Lin et al. (2000) Comentários casos de NF1 e malformações cardiovasculares entre 2.322 registros de pacientes da Fundação Nacional de Neurofibromatose Banco de Dados Internacional, coletados entre 1991 e 1998.Malformações cardiovasculares foram relatadas em 54 (2,3%) dos pacientes NF1, 4 dos quais tinham síndrome de Watson ( 193.520 ) ou neurofibromatose, síndrome de Noonan (NFNS; 601.321 ). Dos 54 pacientes, 25 apresentavam estenose pulmonar, e 5 apresentavam coarctação de aorta, o que representa uma proporção maior de todas as malformações cardiovasculares do que o esperado. Os autores recomendam que todos os indivíduos com NF1 têm ausculta cardíaca cuidadosa e monitorização da pressão arterial como parte de cada exame NF-relacionado. Hamilton et al. (2001) relataram um homem previamente saudável 33-year-old com NF1 que morreu de repente. A autópsia revelou várias anormalidades cardíacas, incluindo evidências de uma característica vasculopatia intramiocárdico da patologia vascular encontrado na NF1. Outros achados cardíacos incluídos inespecíficos mudanças cardiomiopatia, fibrose do miocárdio, e uma válvula mitral disquete. Os autores enfatizaram a importância do reconhecimento das lesões vasculares em pacientes com NF1 para que o gerenciamento adequado pode ser fornecido. Friedman et al. (2002) Comentários doença cardiovascular em NF1. A NF1 Task Force Cardiovascular sugeriu que todos os pacientes com NF1, especialmente aqueles com Watson ou NF1-Noonan fenótipos, tem um cuidadoso exame cardíaco com ausculta e medida da pressão arterial. Tomsick et al. (1976) relataram doença arterial intracraniana oclusiva em NF1. Erickson et ai. (1980) descreveram 2 irmãs com neurofibromatose e doença arterial oclusiva intracraniana levando ao padrão moyamoya de circulação colateral (MYMY1; 252.350 ). Quatro outros membros do seu sibship de 8, e os membros da 2 gerações anteriores, incluindo a mãe, tinha neurofibromatose. Yamauchi et al. (2000) afirmou que mais de 50 casos de associação de neurofibromatose tipo 1 e doença de moyamoya havia sido descrita, incluindo os casos relatados por Woody et al.(1992) e Barrall e Summers (1996) . Veja MYMY2 ( 607.151 ) para uma forma de doença de moyamoya mostrando a ligação a 17q25 do cromossoma. Benatar (1994) descreveu um homem de 27 anos com neurofibromatose que se apresentou com 3 aneurismas fusiformes intracranianos. Ele se referiu a 3 descrições anteriores de grandes aneurismas fusiformes intracranianas em pacientes com NF1, que ele considera ser consideravelmente menos comum do que as anomalias renais e lesões vasculares nesta doença. Schievink et al. (2005) detectou incidentais aneurismas intracranianos em 2 (5%) dos 39 pacientes com NF1 que foram hospitalizados por outros motivos.Limitar a população de pacientes para os 22 pacientes que tiveram uma ressonância magnética do cérebro resultou em uma taxa de detecção significativamente mais elevada de 9% comparado a 0% em 526 pacientes de controle com tumores cerebrais primários ou metastáticos que foram submetidos a ressonância magnética cerebral. Os resultados sugerem que os pacientes com NF1 possuem um risco aumentado de desenvolvimento de aneurismas intracranianos como uma manifestação vascular de NF1. Sistema Nervoso Central Anormalidades Adornato e Berg (1977) observaram a síndrome diencefálica em 2 crianças que tiveram tumores neurofibromatose e hipotálamo. Horwich et al . (1983) apresentaram provas de que a estenose aquedutal ocorre em neurofibromatose.Senveli et al. (1989) relataram 6 pacientes com NF1 que tinha estenose do aqueduto e hidrocefalia necessitando de intervenção cirúrgica. As idades variaram de 14 a 24 anos. Vinte e dois casos semelhantes foram encontrados na literatura. Inverno (1991) descreveu durai ectasia em neurofibromatose causar erosão óssea que era suficientemente grave para destruir a estabilidade da coluna vertebral. Eichhorn et al. (1995) descreveu dural ectasia em uma mulher de 20 anos com NF1 que se apresentou com dores nas costas e perna. Dor nas costas cada vez mais grave levou a investigações que mostraram múltiplas fraturas dos pedículos de L1 a L4 com ectasia dural penetrar no corpo de L2. O diâmetro transversal da dura-máter foi o dobro da do corpo vertebral a esse nível, alcançando e levantando psoas. Mukonoweshuro et al. (1999) analisou as manifestações centrais do sistema nervoso e os resultados neurorradiológicas em NF1. manifestações esqueléticas anomalias ósseas em NF1 incluem baixa estatura, escoliose, displasia da asa do esfenóide, e pseudartrose tibial, um arqueamento do osso longo que parece uma falsa articulação (revisões por Ferner et al., 2007 e Williams et al., 2009 ). Konishi et al. (1991) descreveram uma mulher de 40 anos com NF1 e típico osteomalacia hipofosfatêmica. Dor óssea, pseudofractures múltiplos, aumento significativo na osteóide por biópsia óssea e hipofosfatemia com perda de fosfato renal eram características. O tratamento com fosfato oral e de vitamina D foi eficaz. Eles encontraram relatos de 34 casos semelhantes e apontou que dos 67 pacientes coletados por Dent (1952) , 2 tiveram neurofibromatose. Em um pai e 3 filhos por 2 mulheres diferentes, Schotland et al. (1992) descrito co-segregação de NF1 e displasia fibrosa óssea. Nos 4 indivíduos com NF1, café-au-lait spots e neurofibromata estavam presentes em todos os 4, nódulos de Lisch e macrocrania em 3, e escoliose e curvatura dos ossos longos em 2. Schotland et al. (1992) encontrou pelo menos 8 relatos de NF1 e displasia fibrosa óssea associada em indivíduos, mas sem descrição anterior de uma associação familiar. A displasia óssea consistiu de lesões múltiplas nas extremidades distais dos veios dos fémures e as tíbias e em fíbulas, com encurvamento dos fíbulas. Stevenson et al. (1999) relataram uma análise descritiva de pseudartrose tibial em uma grande série de pacientes NF1. A predominância do sexo masculino foi observada entre os pacientes com pseudartrose, levando os autores a sugerir que o gênero masculino pode ser um fator de susceptibilidade. O exame da história natural da pseudartrose mostrou que metade dos pacientes que tinham sofrido uma fratura antes de 2 anos de idade, e que aproximadamente 16% dos pacientes Pseudartrose teve uma amputação. displasia de ossos longos, em torno de 2% ( Ferner et al. , 2007 ) para 5% ( Stevenson et al., 2006 ) dos pacientes com NF1, geralmente envolve a tíbia e freqüentemente apresenta-se curvando-se ântero-lateral que pode progredir para fraturas e pseudartroses. Displasia tibial é mais frequentemente unilateral, evidente no primeiro ano de vida e, normalmente, não associado com um neurofibroma no local, o que sugere um evento aleatório molecular.Stevenson et al. (2006) documentado inactivação dupla do gene NF1 no tecido pseudartrose, e sugeriu envolvimento da via de transdução de sinal neurofibromina-Ras. Tecido prospectivamente adquirido a partir do site pseudartrose de 2 indivíduos com NF1 não mostraram características típicas de imuno-histoquímica neurofibroma, mas os marcadores genéticos que medem o locus NF1 demonstraram perda de heterozigose. Paciente 1 deStevenson et al. (2006) era um homem de 42 anos de idade, com um pai com NF1 e um irmão com NF1 à pseudoartrose membros inferiores necessitando de amputação. O paciente 2 era um menino de 2 anos de idade, cuja tíbia e fíbula abaulamento apresentado no momento do nascimento, com fratura da fíbula posterior na idade de 2 semanas. Os achados clínicos consistentes com NF1 incluiu mais de 5 café-au-lait máculas e pseudartrose tibial. A mãe teve NF1. Lammert et al. (2006) encontraram significativamente menor níveis séricos médios de 25-hidroxivitamina D, em 55 pacientes NF1 comparação com os controlos (14,0 ng / ml em pacientes, 31,4 ng / ml nos controles). Entre os pacientes NF1, houve uma correlação altamente significativa inversa entre os níveis séricos de concentração de vitamina D e do número de neurofibromas dérmicos. Lammert et al. (2006) observou que anormalidades focais ósseas e diminuição da densidade mineral óssea são observados em pacientes com NF1, que podem ser relacionados com a circulação inadequada de vitamina D. A relação dos níveis séricos de vitamina D para neurofibromas não era clara. cognitivos e manifestações neuropsicológicas Doze NF1 famílias com 1 criança afetada, uma sib afetado, e ambos os pais naturais foram estudados por Hofman et al. (1994) para avaliar a presença de déficits cognitivos ou deficiência de aprendizagem. NF1 crianças com conhecidos problemas intracranianos foram excluídos, mas os membros da família com dificuldades de aprendizagem ou distúrbios de hiperatividade conhecidos não eram, tornando alguns dos resultados difíceis de interpretar. QI de escala completa variou de 70-130 entre as crianças com NF1 e 99-139 entre irmãos não afetados. Dezenas de pais com NF1 variou de 85-114 comparado com 80 para 134 em pais não afetados. Crianças com NF1 apresentou déficits significativos nas habilidades de linguagem e de leitura em comparação com irmãos, mas não em matemática. Eles também tinham prejudicado habilidades viso-espaciais e neuromotor. Em 11 dos 12 NF1 crianças, mas em nenhum dos irmãos não afetados, focos de alto sinal em T2 exame de ressonância magnética foram observados. A correlação estatisticamente significativa foi encontrada entre a redução dos défices visuo-espaciais e de QI eo número de focos visto na digitalização. Legius et al. (1994) estudou os perfis neuropsicológicos de 46 crianças com NF1. Eles descobriram uma redução no QI total, mas uma classificação significativamente melhor do que verbal avaliação de desempenho em todas as faixas etárias. Problemas de concentração eram especialmente significativa em crianças com QI mais alto. Legius et al. (1994) sugeriu que estas crianças podem se beneficiar do uso da Ritalina. T2 "objetos não identificados brilhantes 'são vistos em 50 a 75% das crianças com NF1, com mais freqüência no gânglio basal, cerebelo corpus, e do tronco cerebral. Legius et al. (1995) não encontraram diferenças na inteligência média de 18 crianças com tais lesões e 10 crianças neurofibromatose que não apresentaram tais lesões. Silva et al. (1997) referiu que dificuldades de aprendizagem são dito que ocorrem em 30 a 45% dos pacientes com NF1, mesmo na ausência de qualquer neuropatologia aparente. As dificuldades de aprendizagem podem incluir uma depressão nos escores médios de QI, problemas visuoperceptual e comprometimento em habilidades cognitivas espaciais. Schrimsher et al. (2003) encontraram uma associação entre déficits de desempenho viso-espaciais e déficit de atenção hiperatividade (TDAH; 143.465 ). em pacientes com NF1 características incomuns Neurofibromata do intestino é um reconhecido, embora rara característica, de von Recklinghausen neurofibromatosis. Hashemian ( 1952 , 1953 ) relataram pacientes com alterações cutâneas leves de NF1 que tiveram fibromatose intestinal. Neurofibromata do intestino levando a hemorragia gastrointestinal foram descritos por Manley e Skyring (1961) em um paciente com alterações da pele marcantes. Chu et ai. (1999) descreveu uma menina de 10 anos com NF1 que teve aa 9 meses de história de anemia e hemorragia digestiva baixa associada a um leiomioma jejunal. Massaro e Katz (1966)estabeleceu a associação da fibrose pulmonar idiopática (alveolite fibrosante) com NF1, com base em estudos de 76 pacientes. Porterfield et al. (1986) descreveu hipertensão pulmonar secundária à fibrose pulmonar intersticial.Hayes et al. (1961) relataram a hipoglicemia associado a tumor intraperitoneal maciça de origem mesodérmica em um paciente com lesões cutâneas típicas. Incomuns manifestações clínicas foram descritos por Diekmann et al.(1967) : hipertensão devido a estenose da artéria renal e hipertrofia do clitóris. Sutphen et al. (1995) descreveu clitoromegalia em 4 pacientes com NF1 e revisão da literatura documenta 26 NF1 pacientes com envolvimento do clitóris. Kurotaki et al. (1993) descreveu o caso de um menino de 13 anos, japonês que foi encontrado para ter pequenos nódulos no pulmão em radiografia de tórax. Ele era assintomático. Apesar de não haver histórico familiar de NF1, ele tinha várias café-au-lait spots todo o corpo desde o nascimento, e os tumores moles subcutâneos da testa e volta foram notados a partir da idade de 7 anos. Na biópsia das lesões pulmonares foram encontrados para ser adenomas papilares de pneumócitos tipo II. O paciente permaneceu assintomática durante 6 anos depois. Zacharin (1997) relataram a ocorrência incomum de puberdade precoce em uma menina de 5 anos e 8-year-old boy com NF1 em quem os estudos de imagem não conseguiram demonstrar qualquer anormalidade da óptica tratos ou quiasma óptico. Estudos anteriores indicaram que as lesões do trato óptico desenvolver em uma idade média de 3,6 anos, e estudos longitudinais não conseguiram demonstrar sintomáticos tumores do trato óptico que ocorram após 6 anos de idade. Os 2 pacientes de Zacharin (1997) foram envelhecidos 11 e 14,7 anos no momento do relatório.Bahuau et al. (2001) relataram uma família com neurofibromatose tipo I, em que 2 crianças do sexo feminino tinham megacólon congênito devido a displasia intestinal neuronal tipo B ( 601.223 ). Os lactentes afectadas foram encontrados ser duplamente heterozigotas para uma mutação no gene NF1 e no gene de GDNF ( 600,837 ).Neurofibromatous Neuropatia neuropatia Neurofibromatous, uma característica comum de NF2, mas uma complicação invulgar de NF1, é caracterizada por uma neuropatia sensório distai associado com mudança neurofibromatous difusa em nervos periféricos espessados ​​( Thomas et ai., 1990 ). NF2 neuropatia associada neurofibromatous é inteiramente diferente clinicamente e histologicamente a partir de NF1 neuropatia associada neurofibromatous ( Sperfeld et al., 2002 ). Ferner et al. (2004) descreveu 8 pacientes com NF1 e neuropatia neurofibromatous entre 600 NF1 pacientes a partir de 1 clínica, demonstrando assim uma freqüência de 1,3%. Os pacientes tiveram um indolente neuropatia predominantemente axonal sensorial simétrica e desenvolvimento inicial incomum de um grande número de neurofibromas. Os nervos biopsiados mostraram mudança neurofibromatous difusa e ruptura do perineuro. Dois pacientes desenvolveram um alto grau de tumor maligno de bainha de nervo periférico. Ferner et al. (2004) representado no lado do pescoço de um paciente com um espessado nervo auricular maior. Eles também retratado estudos da coluna lombar mostrando neurofibromas envolvendo todas as raízes nervosas, mas não causando compressão medular. Doenças que causam mutações foram identificadas em 2 indivíduos ( 613.113,0040 - 613.113,0041 ) e estudos moleculares não revelaram quaisquer deleções de genes inteiros. Ferner et al. (2004) sugeriram que a causa da neuropatia neurofibromatous pode ser um processo difuso neuropática resultante de sinalização inadequadas entre as células de Schwann, fibroblastos e células perineurais.segmentar Neurofibromatose Nicolls (1969) descreveram 2 casos de sectorial (ou segmentar) neurofibromatose, que ele plausivelmente interpretada como representando mutação somática. Um tinha um neurofibroma mediastinal e, na área de pele correspondente segmentally ao local da lesão interna, 5 neurofibromas pequenos.Miller e Sparkes (1977) também relataram sobre este fenómeno. Zonana e Weleber (1984) ilustrado um paciente que tinha café múltipla -au-lait manchas de von Recklinghausen tipo apenas no lado direito do corpo. Iris hamartomata (nódulos de Lisch) estavam presentes no olho direito apenas. Os achados foram consistentes com uma forma de segmentar NF1. Riccardi e Eichner (1986) referiu-se à forma como segmentar neurofibromatose tipo V. Combemale et al. (1994) apresentou 2 novos casos de NF1 segmentar relatórios e revistas sobre 88 casos. Um de seus pacientes era uma mulher de 71 anos de idade com tumores cutâneos múltiplos limitados para o lado esquerdo do tronco, que estavam presentes desde a idade de 41 anos. Em uma pesquisa de 56,183 homens jovens, com idades entre 17 e 18 anos, Ingordo et ai. (1995) encontraram 11 casos de NF1 e 1 caso de NF segmentar. Neste grupo, a freqüência relativa foi de 0,02% para NF e 0,0018% para NF segmentar. De novembro de 1988 a agosto de 1995,Wolkenstein et al. (1995) viu 308 pacientes com NF1 de acordo com os critérios do National Institutes of Health Consensus Development Conference (1988) e 9 pacientes com NF segmentar de acordo com a classificação deRiccardi (1982) . Estes resultados e os de Ingordo et al. (1995) sugeriu que a NF segmentar é cerca de 30 vezes menos freqüente do que NF tipo I. Tinschert et al. (2000) fornecido confirmação molecular que neurofibromatose segmentares representa uma mutação do gene postzygotic NF1. Usando peixes, eles identificaram uma microdeleção NF1 em um paciente com NF segmentar em quem café-au-lait manchas e sardas foram limitados a uma região do corpo único. O alelo mutante estava presente em um padrão de mosaico na cultura de fibroblastos a partir de uma lesão local café-au-lait, mas estava ausente nos fibroblastos de pele normal, bem como em leucócitos de sangue periférico.

Herança

Crowe et ai. (1956) estimou que cerca de 50% de pacientes NF1 têm novas mutações. Crowe et ai. (1956) estimou a fertilidade relativa de machos e fêmeas afectadas para ser 0,41 e 0,75, respectivamente. Samuelsson e Akesson (1988) estimou que a fertilidade relativa dos casos neurofibromatose é 78% ea taxa de mutação algures entre 2,4 e 4,3 x 10 (- 5). Miller e Hall ( 1978 , 1978 ) relataram um possível efeito materno sobre a gravidade da NF1. Eles descobriram que os pacientes nascidos de mães afetados tiveram uma doença mais grave do que aqueles nascidos de pais afetados. Em sua série de 62 pacientes de 54 famílias, apenas 16 eram novas mutações. Ritter e Riccardi (1985) estudou 111 3-geração de famílias com NF1 e não encontrou nenhuma instância de geração ignorada. Eles sugeriram que a penetrância da NF1 autossômica dominante é completa e que as impressões anteriores em contrário não conseguiram reconhecer a heterogeneidade, a expressão clínica mínima, e nonpaternity. Clementi et al. (1990) utilizaram os métodos de análise de segregação clássico para testar se houve um desvio em relação à taxa de segregação esperada mendeliana para NF1 em uma amostra de 129 sibships italianas. Com esta abordagem, obtiveram uma estimativa da probabilidade máxima de a proporção de casos esporádicos, e estimou a taxa de mutação para NF1 para ser 6,5 x 10 (-5) gametas por geração. Jadayel et al. (1990) utilizaram métodos moleculares para identificar a origem parental de mutações novas em NF1. Eles descobriram que a mutação nova era de origem paterna em 12 dos 14 famílias com NF1. A taxa de mutação estimada, 1 em cada 10.000 gametas, foi uma das mais altas para uma desordem humana ( Huson et al., 1989 ) e sugeriu que o gene NF1 é grande ou tem alguma outra peculiaridade estrutural. O mesmo viés em direção a origem paterna de novas mutações foi demonstrada para retinoblastoma ( 180.200 ). Nem desordem mostra um efeito da idade paterna da incidência de mutações. ( Riccardi et al. (1984) , no entanto, relataram um efeito o aumento da idade paterno.) em 10 famílias com uma mutação NF1, Stephens et ai. (1992) descobriu que a mutação tinha ocorrido no cromossoma 17 paternalmente derivado. A probabilidade de se observar este resultado por acaso foi estimada em menos de 0,001, assumindo igual freqüência de mutação paterna e materna NF1 genes. Eles sugeriram um papel para impressão genômica, os quais podem aumentar a mutação do gene NF1 paternal ou conferir protecção contra a mutação no gene NF1 materno. Easton et ai. (1993) estudou a variação na expressão de 3 caracteres quantitativos (número de café-au-lait patches, número de neurofibromas cutâneos e perímetro cefálico) e 5 traços binários (presença ou ausência de plexiformes, gliomas ópticos, escoliose, epilepsia e encaminhamento para ensino de recuperação). Para o café-au-lait patches e neurofibromas, a correlação foi maior entre gêmeos MZ, menos elevada entre parentes de primeiro grau, e ainda menor entre os parentes mais distantes. Quanto maior a correlação entre gêmeos MZ sugeriu um forte componente genético na variação de expressão, mas a baixa correlação entre parentes distantes sugeriu que o tipo de mutação no locus NF1 se desempenha apenas um papel menor. Todos os 5 traços binários, com excepção de plexiformes, também mostrou um agrupamento familial significativa. Os efeitos familiares para essas características foram consistentes com os efeitos poligênicos, mas não havia dados suficientes para excluir a possibilidade de outros modelos, incluindo um efeito significativo de mutações NF1. Não houve evidência de associação entre características diferentes em indivíduos afetados. Easton et al. (1993) concluíram que a expressão fenotípica de NF1 é, em grande medida determinada pelo genótipo em outros modificadores dos loci e que estes genes modificadores são característica específica. Lázaro et ai. (1994) observou uma família na qual os pais completamente normais tiveram um filho e uma filha com uma forma clinicamente grave de neurofibromatose tipo 1. Os irmãos mostraram nenhuma herança de alelos paternos para um marcador no intron 38 do gene NF1, enquanto eles receberam alelos de ambos os pais para outros NF1 marcadores. Análise com sondas a partir desta região do gene NF1 mostrou uma deleção de 12 kb que envolve os exões 32 a 39, na descendência afectada. Em espermatozóides do pai, 10% foram encontrados para transportar a supressão NF1 mesma, mas a anormalidade não foi detectada em DNA a partir de seus linfócitos. Assim, este pareceu ser um exemplo de mosaicismo gonadal.

Diagnóstico

Com base na 1988 National Institutes of Health Consensus Development Conference em Neurofibromatose, o diagnóstico da NF1 é feito em um indivíduo com qualquer duas das seguintes características clínicas: (1) 6 ou mais café-au-lait spots, axilar (2) ou freckling virilha, (3) 2 ou mais nódulos de Lisch, (4) 2 ou mais neurofibromas, (5) gliomas da via óptica (OPGs), (6) displasia óssea, e (7) a relação familiar de primeiro grau com NF1 (Comentários por Ferner et al., 2007 e Williams et al., 2009 ). Crowe et al. (1956) sugerem que a presença de 6 pontos, cada um mais de 1,5 cm de diâmetro, é necessário para o diagnóstico da neurofibromatose. Crowe (1964) considerado axilar sardas ser uma pista especialmente útil para o diagnóstico. Características ocasionais incluído pseudartrose escoliose, da tíbia, feocromocitoma, meningioma, glioma, neuroma do acústico, neuroma óptico, retardo mental, hipertensão e hipoglicemia. Johnson e Charneco (1970) sugeriu que a mancha café-com-leite de neurofibromatose podem ser distinguidos a partir do ponto inocente que ocorre em pessoas normais e das áreas pigmentadas de McCune-Albright síndrome (MAS; 174800 ) pela presença de um grande número de DOPA-positivas melanócitos que têm grânulos de pigmento gigantes no citoplasma. O neuroma plexiforme é específico para a doença de von Recklinghausen: somente neste recurso pode o histopatologista fazer um diagnóstico definitivo. Ward et al. (1990)estimou que firmemente ligada, flanqueando marcadores de ADN de predição permitido disponível de NF1 em uma criança com maior do que 98% de precisão. Eles previram que, mesmo após o gene NF1 é clonado, o teste de ligação, provavelmente, continuam a ser importantes. Marcadores ligados podem permanecer mais rentável do que de triagem para 1 evento genética entre um grande número de possíveis mutações que poderiam ser responsáveis ​​pela NF1 em uma família particular. Gutmann et al. (1997) forneceu orientações para a avaliação de diagnóstico e gestão multidisciplinar de ambos NF1 e NF2. Cnossen et al. (1998) relataram um 10-year estudo de acompanhamento prospectivo de 209 crianças com suspeita de NF1, 150 dos quais foram finalmente dado o diagnóstico. Características da doença menores de macrocefalia, baixa estatura, hipertelorismo e anomalias do tórax foram altamente prevalentes em crianças com NF1 e significativamente associada com o diagnóstico de NF1 em 6 anos de idade. Além disso, crianças com 3 ou mais características da doença menores foram todos diagnosticados com NF1 sob a idade de 6 anos. Cnossen et al. (1998) concluiu que, em crianças com menos de 6 anos, com insuficiência de critérios diagnósticos, a documentação de suas características menores pode ser útil em predizer o diagnóstico de NF1. Park e Pivnick (1998) usaram um teste de proteína truncada para triagem de mutações em 15 NF1 pacientes e obtiveram resultados positivos em 11 (73%) deles. A sequenciação de cDNA e DNA genómico rendeu identificação de 10 mutações diferentes. Não houve correlação entre genótipo e fenótipo eram aparentes. Ablon (2000) entrevistou 18 pais não afetados de uma criança afetada para documentar as suas experiências em receber o diagnóstico de seu filho de NF1. O autor descobriu que os métodos de divulgação eram muitas vezes em desacordo com as sugestões feitas nos últimos anos para a transmissão de 'más notícias'. Ela também descobriu que alguns fatores ajudar os pais em receber e adaptar de forma mais positiva para o diagnóstico de seu filho. Esses fatores incluem a atenção dos médicos para a definição e estilo de divulgação, dando informação adequada e positiva, permitindo mais tempo para explicação cuidadosa, e agendar uma consulta de acompanhamento. DeBella et al. (2000) estudaram 1.893 pacientes NF1 menos de 21 anos de idade, da Fundação Nacional de Neurofibromatose base de dados internacional para determinar a idade em que os recursos incluídos nos critérios diagnósticos do NIH aparecer. Aproximadamente 46% dos casos esporádicos NF1 não cumprem os critérios do NIH de diagnóstico por 1 ano de idade. Quase todos (97%, 95% CI, 94-98) NF1 pacientes preencheram os critérios de diagnóstico por 8 anos de idade, e todos o fizeram em 20 anos de idade. A ordem habitual de aparecimento das características clínicas listadas como critérios do NIH foi café-au-lait máculas, sardas axilares, nódulos de Lisch e neurofibromas. Glioma óptico sintomático foi diagnosticado geralmente por 3 anos de idade, e lesões ósseas características eram geralmente aparente no primeiro ano de vida. Ferner et al. (2007) forneceu orientações para o diagnóstico e tratamento de NF1 de acordo com o sistema de órgãos, bem como sugestões para o aconselhamento genético.

Mapeamento

Por análise de ligação de 15 famílias de Utah com NF1, Barker et al. ( 1987 , 1987 ) encontraram um locus no cromossoma 17, cerca de 4 cm do centrómero (pontuação LOD de 4,21 a teta = 0,04). Não houve evidência de heterogeneidade genética. Seizinger et al. ( 1987 , 1987 ) apresentaram provas de que o gene NF1 está ligada ao nervo gene do receptor do factor de crescimento (NGFR; 162.010 ) em 17q12-q22 (pico pontuação LOD de 4,41 a teta de 0,14). No entanto, de cruzamentos entre os 2 loci sugerido que uma mutação no NGFR não era o defeito fundamental. Com base da ocorrência de neurofibromatose e deficiência galactoquinase ( 230,200 ) em uma família relatado por Fanconi (1933) , e Stambolian Zackai (1988) sugeriram que o locus NF1 podem estar intimamente ligado ao gene GALK1 ( 604,313 ) em 17q24. Um dos irmãos afetados na família foi o primeiro caso identificado de enzimaticamente galactoquinase deficiência ( Gitzelmann, 1965 ). Os pais desse sibship eram primos em primeiro grau e que a mãe tinha NF1. Ledbetter et al. (1989) descreveu um paciente com NF1 que tinha uma translocação cromossômica equilibrada entre 17q11.2 e cromossomo 22. Humano-rato somáticas estudos de hibridação de células permitiu a localização de ERBA1 (THRA; 190.120 ), ERBB2 ( 164,870 ), e (CSF3; 138.970 ) distai para o ponto de interrupção 17q11.2, e HHH202 (D17S33) e beta-crystallin (CRYB1; 123.610 ) proximal para o ponto de interrupção 17q11.2. Schmidt et al. (1987) relataram uma família em que uma mãe e 2 crianças com NF1 tinha uma translocação balanceada t (1; 17) (p34.3; q11.2). Menon et al. (1989) estudaram ainda mais a translocação t (1; 17) descrito por Schmidt et al. (1987) . Em uma linha de células somáticas híbrido contendo apenas cromossoma do derivado de 1, mostraram que o ponto de interrupção ocorreu entre Src2 ( 164,940 ) e D1S57, que são separados por 14 cm. O ponto de interrupção de translocação foi localizado no cromossoma 17 entre D17S33 e D17S58, marcadores que também flanco NF1 dentro de uma região de 4 cm. Vance et al. (1989) relataram estudos de ligação em 6 famílias multigeracionais com NF1 com 9 marcadores conhecidos mapear na região pericentromérica do cromossomo 17. O mais próximo marcador foi HHH202 (lod score de 3,86). Pontuações de dois pontos LOD para NF1 contra todos os marcadores estudados foram apresentados, e da ordem do gene mais provável determinada. Estudos semelhantes foram relatados por Seizinger et al. (1989) , que realizou uma análise de ligação multiponto com 6 marcadores estreitamente ligados no cromossomo 17 (lod score de 3,83 em HHH202). Os autores concluíram, com base dos dados de ligação, que os NF1 mapas de genes para o braço longo, em vez de no braço curto do cromossoma 17. estudos de ligação posteriores envolvendo o locus NF1 e marcadores pericentroméricas no cromossoma 17 foram relatados por Diehl et al. (1989) , Mathew et al. (1989) , Upadhyaya et al. (1989) , Kittur et al. (1989) , Goldgar et ai. (1989) , e Stephens et ai. (1989) . Goldgar et ai. (1989) resumiu os resultados do consórcio internacional para NF1 ligação. As 8 equipes de pesquisadores estudaram 142 NF1 famílias com mais de 700 pessoas afetadas, usando 31 marcadores na região pericêntrica do cromossomo 17. A fim de melhor gene derivado a partir desses estudos foi pter - PA10-41 - EW301 - cen - pHHH202 - NF1 - EW206 - EW207 - EW203 - CRI-L581 - CRI-L946 - HOX2- -NGFR -. qter dados mapeamento físico sobre a região NF1 no cromossomo 17 foram relatadas por O'Connell et al. (1989) , Fountain et ai. (1989) , Fain et al. (1989) , e Upadhyaya et al. (1989) . Wallace et ai.(1989) descreveu um fragmento de Notl de cromossoma 17q11.2 humano que detectou pontos de interrupção nas 2 NF1 pacientes com translocações que envolvem 17q ( Ledbetter et al, 1989. ; . Schmidt et al, 1987 ). Fountain et ai.(1989) mapeado uma série de cromossoma 17 NotI-ligando clones de 17q proximal e estudou-los por electroforese em campo pulsado, a fim de definir a região do ponto de interrupção envolvido num presente translocação 17q11.2 equilibrada em 2 NF1 pacientes. Um clone, D17S133, identificado o ponto de interrupção em um dos 2 pacientes.Um mapa de campo pulsado indicaram que o ponto de interrupção foi dentro de 10 a 240 kb do segmento clonado. Do mesmo modo, O'Connell et al. (1989) isolado cosmídeos humanos e mapeados-los para a proximidade imediata de NF1. Uma sonda de cosmídeo demonstraram que o ponto de interrupção em ambos os pacientes e, presumivelmente o gene NF1, estava contido dentro de um fragmento Nrul 600-kb. Yagle et al. (1990) isolou 5 cosmideos que mapeados directamente proximal a 2 NF1 translocações e 11 cosmídeos que mapeados directamente distai para eles. Destes, 2 cosmídeos em cada região, foram encontradas para ser ligado ao locus da doença e 3 destes 4 cosmídeos não mostrou nenhuma recombinação. Um cosmídeo distai detectado os 2 NF1 translocações por análise de campo pulsado e foi usado por Yagle et al. (1990) para produzir um mapa de restrição de longo prazo que abrangeu os translocações.

Genética Molecular

As mutações da linha germinativa no gene NF1 Wallace et ai. (1990) identificaram uma grande transcrição da região candidata no cromossoma 17q11.2 NF1 que foi interrompida em 3 pacientes com NF1. Dois dos pacientes tinha sido previamente relatado por Ledbetter et al.(1989) e Schmidt et al. (1987) como tendo translocações envolvendo t (17; 22) e t (1, 17), respectivamente. O terceiro paciente foi encontrado para ter uma inserção 0,5-kb. As alterações interrompido expressão do transcrito NF1 em todos os 3 pacientes, consistentes com a hipótese de que ele actua como um supressor de tumor. Usando electroforese em gel de campo pulsado, Upadhyaya et al. (1990) identificaram uma deleção de 90 kb, na porção proximal de 17q em 1 de 90 pacientes não relacionados com NF1. Viskochil et al. (1990) detectado delecções de 190, 40 e 11 kb no gene localizado no ponto de interrupção de translocação 17q em 3 pacientes com NF1. Em um paciente NF1, Wallace et ai. (1991) identificaram uma inserção de uma sequência Alu de um intrão do gene NF1, resultando em deleção do exão jusante durante o splicing e um frameshift ( 613113,0001 ). Cawthon et al. (1990)identificaram 2 mutações pontuais diferentes no gene NF1 (L348P, 613113,0003 e R365X, 613113,0004 ) em pacientes com NF1. Upadhyaya et al. (1992) identificaram múltiplos da linha germinativa NF1 mutações (ver, eg,613113,0006 - 613113,0009 ) em pacientes com NF1. Heim et ai. (1994) afirmou que, embora mutações tinha sido pedida em várias centenas de NF1 pacientes, em agosto de 1994, apenas 70 mutações germinativas havia sido relatado em um total de 78 indivíduos, apenas o R1947X ( 613.113,0012 mutação) tinha sido visto em até seis relacionado pacientes. NF1 mutações que haviam sido identificadas incluiu 14 grandes (mais de 25 pb) deleções, inserções 3 grandes, 18 pequenas (menos de 25 pb) exclusões, 8 inserções pequenas, 6 mutações nonsense, 14 mutações missense e 7 mutações intrônicas. Pelo menos 56 (80%) dos 70 mutações potencialmente codificar uma proteína truncada por causa de terminação prematura da tradução. Heim et ai. (1995) utilizado um ensaio de proteína truncada para identificar polipéptidos anormais sintetizados in vitro a partir de 5 produtos de RT-PCR que representavam a região de codificação completa NF1. Polipeptídeos truncados foram observados em 14 dos 20 pacientes com NF1 familial ou esporádica diagnosticados clinicamente e em 1 paciente com apenas café-au-lait spots e nenhum outro critério de diagnóstico. Mutações responsáveis ​​para a geração de polipéptidos anormais foram caracterizadas por sequenciação de ADN; 13 mutações não publicadas anteriormente foram caracterizados nos 14 indivíduos. Como a região de codificação completa NF1 foi estendido em cada indivíduo, a distribuição de NF1 mutações truncada foi discernido pela primeira vez: as mutações foram relativamente uniformemente distribuído por toda a região de codificação. Upadhyaya et al. (1995) afirmou que menos de 90 mutações já haviam sido notificados do consórcio NF1 mutação análise e detalhes de apenas 76 destas mutações haviam sido publicados. Descreveram 5 novas mutações identificadas por SSCP A análise e análise heteroduplex, bem como 3 deleções intragênicos identificados através da análise de famílias com marcadores microssatélites intrão específicos.Upadhyaya et al. (1997) rastreados 320 independentes NF1 pacientes quanto a mutações no GAP (RASA1; 139,150)-relacionada região do gene NF1, que é codificada por exões 20-27a e tem uma função biológica conhecida.Dezasseis diferentes lesões na região NF1-GRD foram identificados em um total de 20 pacientes. Dessas lesões, 14 eram novos e em conjunto representam 3 missense, 2 nonsense, e 3 mutações sítio de splice mais 6 exclusões de entre 1 e 4 pb. Klose et al. (1998) identificaram uma mutação no gene missense NF1 (R1276P; 613113,0022 ) em um paciente com um clássico NF1 fenótipo multisymptomatic, incluindo um schwannoma maligno. A mutação especificamente abolida a função de Ras-GTPase de ativação de neurofibromina, fornecendo evidências diretas de que a falha de neurofibromina atividade GAP é um elemento crítico na patogênese NF1. Os resultados também sugerem que as abordagens terapêuticas que visa a redução dos níveis de Ras-GTP em crista neural células derivadas seria eficaz. Upadhyaya et al. (2003) descreveram uma família Português em que 3 membros tinham características clínicas da NF1, mas cada um tinha um defeito subjacente diferente no gene NF1, ver 613.113,0030 -613.113,0032 . Os autores especulam sobre o mecanismo desta situação incomum. Kluwe et al. (2003) examinaram 20 pacientes com tumores medulares de 17 famílias para os sintomas clínicos associados com NF1 e para NF1 mutações. Características típicas NF1 foram encontrados em 12 pacientes de 11 famílias, e NF1 mutações foram identificadas em 10 dos 11 pacientes índices desse grupo, incluindo 8 mutações truncada, 1 mutação missense e 1 deleção do gene NF1 inteiro. Oito pacientes de 6 famílias tiveram nenhum ou apenas alguns outros sintomas associados à NF1, além de vários tumores medulares, que foram distribuídos simetricamente em todos os casos e afetou todas as raízes nervosas 38 em 6 pacientes. Apenas leves NF1 mutações foram encontradas em 4 dos 6 pacientes de índice no último grupo, incluindo uma mutação de splicing, 2 mutações missense, e uma mutação sem sentido no exão 47, no final 3-privilegiada do gene. Os dados indicaram que pacientes com tumores da coluna vertebral pode ter vários sintomas NF1 e mutações NF1, no entanto, pacientes com nenhuma ou apenas alguns adicionais NF1 sintomas podem ser um subgrupo ou pode ter uma forma distinta de NF1, provavelmente associada a mutações NF1 mais leves ou outros alterações genéticas. mosaicismo somático Colman et al. (1996)relataram um paciente que estava NF1 somaticamente mosaico para uma grande eliminação de origem materna na região do gene NF1. A supressão estendida pelo menos a partir de exão 4 perto da extremidade 5-privilegiada do gene para intrão 39 perto da extremidade 3-prima, e incluídos pelo menos 100 kb. Colman et ai. (1996) sugeriram que ocorreu a eliminação num ponto de tempo relativamente precoce do desenvolvimento, uma vez que os sinais de NF1 nesse paciente não eram segmentar e ambos mesodermally e células derivadas ectodermally foram afectados. Vandenbroucke et al. (2004) descreveu um paciente com NF1 manifestações por todo o corpo, mas deixando alguns segmentos nitidamente delineadas da pele não afetadas, sugestivos de mosaicismo com mutação reversa. Uma deleção grande intragênica foi encontrado por análise de mutação utilizando longo alcance RT-PCR.Os pontos de interrupção intra-exônicas foram identificados no exão 13 e exão 28, resultando em uma deleção de 99,571 pb no nível do genoma. Análise de vários tecidos demonstrou a presença de 2 populações de células geneticamente distintas, confirmando mosaicismo somático para esta mutação NF1. Mosaicismo revertentes foi excluído, demonstrando heterozigose para os marcadores que residem na região de exclusão. Os resultados foram significativos, pois o paciente foi severamente afetada e, geralmente, e não podia ser distinguido clinicamente de clássicos pacientes NF1, mas mostrou mosaicismo genético no nível celular. Mutações somáticas no gene NF1: Perda de heterozigosidade Skuse et al. (1989) observou perda de marcadores de ADN a partir da região NF1 de 17q em DNA a partir de tumores malignos de pacientes com NF1, em comparação com o ADN a partir de tecido nontumor dos mesmos pacientes. Nos casos hereditários, o alelo NF1 remanescente no tumor foi derivado a partir do pai afectado. Os resultados sugerem que os tumores malignos em NF1 surgir como resultado de deficiência homozigótica de um gene supressor de tumor, ou seja, perda de heterozigocidade. No entanto, LOH não foi detectada em neurofibromas benignos. Esta constatação sugeriu que neurofibromas são ou policlonal ou monoclonal na origem, mas surgem por um mecanismo diferente da de NF1 malignidades. Menon et ai. (1990)não encontraram deleções na região proximal do 17q em NF1 derivados de amostras de tumor benigno. No entanto, neurofibrosarcomas de pacientes NF1 exibido perda de alelos de marcadores de ADN polimórficas na 17p fora da área de mapeamento de NF1. Uma vez que a região comum de deleção incluído o local do gene p53 (191,170 ), que procurou por alterações no gene p53 neurofibrosarcomas por sequenciação directa de DNA amplificado por PCR. Em 2 de 7 neurofibrosarcomas eles descobriram mutações pontuais no exão 4 do gene p53.Shannon et ai. (1992) analisou a ocorrência de leucemia em NF1. Em 16 dos 21 casos de leucemia mielóide crônica juvenil em crianças com NF1 familiar, a desordem genética foi herdada da mãe. Das 21 crianças, 17 eram meninos.Leucemia mielóide desenvolvido em 12 meninos e 4 meninas que herdaram de suas mães NF1, e em 5 meninos que herdou a doença de seus pais. Pai-à-filha de transmissão não foi observado. Shannon et al. (1992) constatou que, entre 5 crianças com medula óssea monossomia 7 (Mo7), 3 tinham NF1 e 2 outros tinham evidências sugestivas de NF1. Tomados em conjunto, a presença do cromossomo 7 supressões nas leucemias de crianças com NF1, um padrão de herança favorecendo a transmissão materna da NF1, ea predileção acentuada para os meninos para desenvolver leucemia monossomia 7 sugeriu um mecanismo de várias etapas de oncogênese em que fatores epigenéticos podem desempenhar um papel. Em um fibrossarcoma neural de um paciente com NF1, Legius et al.(1993) encontraram uma deleção somática do gene NF1 em um cromossomo e LOH para todos os polimorfismos cromossômicos 17. Assim, a inativação de homozigotos NF1 foi demonstrado em nível molecular, proporcionando forte apoio à visão de que NF1 é um gene supressor de tumor. Shannon et al. (1994) encontraram LOH para NF1 na medula óssea a partir de 5 de 11 NF1 crianças com distúrbios mielóides malignas. Em cada caso, o alelo NF1 foi herdada de um progenitor com NF1 eo alelo normal foi suprimido. Perda de heterozigocidade constitucional não tinha sido relatado nos tumores benignos associados com NF1 e que tinha sido detectada apenas em alguns tumores malignos da crista neural e em algumas linhas de tumor de células derivadas. Os dados forneceram evidências de que NF1 pode funcionar como um alelo supressor de tumor em doenças malignas mielóides e que neurofibromina é um regulador da RAS no mielopoese precoce. Colman et ai. (1995) examinou a hipótese de '2-hit 'em relação aos neurofibromas benignos em NF1. Utilizando ambas as NF1 polimorfismos intragênicos bem como marcadores de acompanhamento e mais distal regiões do cromossomo 17, que investigou a perda de heterozigosidade em 22 neurofibromas de 5 alheios pacientes NF1. Oito destas tumores revelou deleções somáticas envolvendo NF1, indicando que a inactivação da NF1 é associado a pelo menos alguns neurofibromas. Por outro lado, Stark et ai. (1995) encontraram uma única célula de PCR em células de Schwann neurofibroma e descobriram que ambos os alelos do gene NF1 estavam presentes, isto é, não houve evidência de perda de heterozigocidade por uma disjunção, grandes deleções, ou de recombinação somática. Eles concedida que as mutações inactivantes pequenas do alelo de tipo selvagem não pode ser excluída. Shen et ai. (1996) especularam que pode ser que uma segunda mutação em outro gene é necessário para génese de neurofibromas, ou que podem surgir devido à perda de um alelo. Outra possibilidade é que uma segunda mutação no gene NF1 foi requerido.Embora várias observações suportam a conclusão de que o produto do gene NF1 é um supressor de tumor envolvida na via de transdução de sinal RAS, mutações não tinha sido identificado em ambos os alelos em NF1 neurofibromas dérmicos até o relatório por Sawada et ai. (1996) . A sua paciente foi previamente demonstrado que têm grandes deleções submicroscópicas do locus NF1 por tanto a análise de células somáticas híbrido ( Kayes et al., 1994 ) e FISH de células linfoblastóides ( Leppig et al., 1996 ). A eliminação estendido pelo menos 125 kb e 135 kb centroméricas teloméricas para NF1. Como parte de sua assistência médica, o paciente eletivo teve um neurofibroma couro cabeludo removido cirurgicamente. Sawada et al. (1996) mostrou que o ADN do tumor nutria uma deleção 4-bp em NF1 4b exão no outro alelo. Os autores afirmam que este era o primeiro relatado identificação definitiva de uma mutação somática limitado ao locus NF1 em um neurofibroma benigna a partir de um indivíduo em quem NF1 a mutação NF1 constitucional era conhecido. O risco de distúrbios mielóides malignas em crianças jovens com NF1 é de 200 a 500 vezes o risco normal. Side et al. (1997) descobriram que NF1 alelos foram inativadas em células da medula óssea de crianças com NF1 complicadas por distúrbios mielóides malignas.Usando uma transcrição in vitro e do sistema de tradução, eles amostras de medula óssea de rastreados 18 crianças tais para NF1 mutações que causam uma proteína truncada. As mutações foram confirmadas por sequenciação directa de ADN genómico a partir dos pacientes, e entre os pais afectadas em casos de NF1 familiar. O alelo normal de NF1 estava ausente em amostras de medula óssea de 5 de 8 crianças que tinham truncando mutações do gene NF1. tumores Submalignant que ocorrem em pacientes NF1 foram encontrados para mostrar a perda de heterozigocidade consistente com a hipótese de 2-batida de Knudson, com 1 alelo constitucionalmente inactivado ea outra somaticamente mutado. Somáticas NF1 deleções em neurofibromas benignos foi descrito por Colman et al.(1995) e mutações em ambas as cópias do gene NF1 em um neurofibroma dérmica foram relatados por Sawada et ai. (1996) . Serra et al. (1997) realizaram análise LOH em ​​60 neurofibromas derivados de 17 pacientes, dos quais 9 tinham um histórico familiar da doença e 8 representadas casos esporádicos. LOH foi encontrada em 25% da neurofibromas (correspondente a 53% dos pacientes). Além disso, eles descobriram que nos neurofibromas de pacientes de casos familiares, as deleções ocorreu no alelo que não foi transmitido com a doença, o que indica que ambas as cópias do gene NF1 foram inactivados nestes tumores. Os autores concluíram que parece haver inativação dupla do gene NF1 em neurofibromas benignos. Skuse e Cappione (1997) analisou a possível base molecular da grande variabilidade clínica na NF1 observadas até mesmo entre os membros afetados de uma mesma família ( Huson et al. , 1989 ). As complexidades de splicing alternativo e edição de RNA podem estar envolvidos. Skuse e Cappione (1997) sugeriu que o modelo 2-hit clássico para inativação supressor de tumor usado para explicar NF1 tumorigênese poderia ser expandida para incluir pós-transcricional mecanismos que regulam a expressão do gene NF1. Aberrações nestes mecanismos podem desempenhar um papel na variabilidade observada clínica. Kluwe et al. (1999) referiu que plexiforme pode ser encontrada em cerca de 30% de pacientes NF1, causando frequentemente graves sintomas clínicos. Usando 4 intragênicos marcadores polimórficos, eles identificaram LOH em ​​8 de 14 neurofibromas plexiformes de pacientes NF1. Os resultados sugerem que a perda do alelo segundo, e, assim, a inactivação de ambos os alelos do gene NF1, está associada com o desenvolvimento de plexiformes. Os 14 plexiformes também foram examinados para a mutação no gene TP53; sem mutações foram encontradas. Eisenbarth et al. (2000) descreveu uma abordagem sistemática de procurar somática inativação do gene NF1 em neurofibromas. No decurso destes estudos, identificaram 2 polimorfismos novos intragênicos: Uma repetição tetranucleotídeo e uma duplicação 21-bp. Entre 7 neurofibromas de 4 tipos diferentes de pacientes NF1, detectou-se 3 mutações tumor-específicos de ponto e 2 eventos LOH. Os resultados sugerem que as pequenas mutações subtis ocorrer com frequência semelhante à de LOH em ​​neurofibromas benignos e que inactivação somática do gene NF1 é um evento geral nestes tumores. Eisenbarth et al. (2000) concluíram que o espectro de mutações somáticas que ocorrem em vários tumores a partir de individuais NF1 pacientes podem contribuir para a compreensão de expressividade variável do fenótipo NF1. neurofibromas presumivelmente surgir a partir NF1 inactivação em células S100 + de Schwann. Rutkowski et al. (2000) demonstraram que os fibroblastos isolados a partir neurofibromas realizado, pelo menos, um alelo normal e NF1 expresso tanto mRNA NF1 e proteína, enquanto que os S100 + de células a partir de 4 de 7 destes tumores mesmas faltava a transcrição NF1 completamente. Os autores foram incapazes de segundo documento NF1 mutações no S100 + linhas celulares de tumores, e especulou que adicionais acontecimentos moleculares de lado a partir de NF1 inactivação em células de Schwann e / ou outros derivados da crista neural contribuem para a formação neurofibroma. Para identificar mutações somáticas responsáveis ​​pela tumorigénese em NF1, John et ai. (2000) estudou o DNA de 82 tumores e de sangue de 45 pacientes com NF1. Perda de heterozigose (LOH) foi encontrada em 10 (12%) dos 82 tumores estudados, e SSCP / heteroduplex análise identificou mutações somáticas 2 e 5 novas mutações germinativas. John et al. (2000) sugeriram que a taxa de detecção de baixa de mutações somáticas pode indicar que um mecanismo alternativo, tais como a metilação está envolvida na formação de tumores em NF1. No entanto, eles também reconhecido que as mutações podem estar presentes, mas não identificados pela razão do tamanho, localização, ou a sensibilidade do método de triagem. Serra et al. (2000) cultivadas populações puras de células de Schwann (SCS) e fibroblastos derivados de 10 neurofibromas com caracterizadas NF1 mutações e descobriu que SCS, mas não fibroblastos, nutria uma mutação somática no locus NF1 em todos os tumores estudados. Por cultura neurofibroma derivados SC sob diferentes condições in vitro, 2 subpopulações geneticamente distintas SC foram obtidos: NF1 - / - e NF1 + / -. Os autores a hipótese de que mutações no NF1 SCS, mas não em fibroblastos, correlacionam-se com a formação de neurofibroma e que apenas uma parte de SCS no neurofibromas possuem mutações em ambos os alelos NF1. Serra et al. (2001) observou que o grande tamanho do gene NF1, em conjunto com a composição multicelular de neurofibromas, que prejudica consideravelmente a caracterização da segunda batida, uma mutação somática NF1, nestes tumores. Eles apresentaram a análise de mutação somática NF1 de todo o conjunto de neurofibromas estudados por seu grupo e composto de 126 tumores derivados de 32 pacientes NF1. Eles identificaram 45 independentes mutações somáticas NF1, 20 dos quais foram relatadas pela primeira vez. Entre as mutações pontuais, aqueles que afetam o splicing correta do gene NF1 eram comuns, coincidindo com os resultados reportados na linha germinativa NF1 mutações. Na maioria dos casos, eles foram capazes de confirmar que ambas as cópias do gene NF1 foram inactivados. O estudo de mais de 1 tumor derivado do mesmo paciente era útil para a identificação da mutação da linha germinativa, ea cultura de neurofibromas com a limpeza de fibroblastos facilitados detecção LOH em ​​casos em que tinha sido de outro modo difícil de determinar. Wiest et al.(2003) realizaram uma tela de mutação de neurofibromas numerosas de 2 NF1 pacientes, encontraram uma predominância de mutações pontuais, pequenas deleções e inserções como mutações segundo hit em ambos os pacientes. Sete novas mutações foram relatadas. Juntamente com os resultados de estudos que demonstraram LOH como o hit predominante segundo em neurofibromas de outros pacientes, estes resultados sugerem que os factores diferentes podem influenciar a taxa de mutação somática e, assim, a gravidade da doença em pacientes diferentes.Maertens et al. (2007) relataram 3 pacientes não relacionados com NF1: 1 foi levemente afetadas com ambos os neurofibromas e alterações pigmentares da pele, e 2 haviam isolado neurofibromas e alterações pigmentares da pele, respectivamente, compatíveis com doença segmentar. Análise molecular detalhada de vários tecidos e tipos celulares mostraram inativação NF1 bialélica em células de Schwann de neurofibromas e inativação NF1 bialélica nos melanócitos de café-au-lait nódulos. Os dados fornecidos evidência molecular que a imagem clínica distinta dos pacientes era devido a mosaicismo somático para as mutações NF1 e que o fenótipo mosaico reflectida temporização embrionário. Bausch et al. (2007) realizada mutação de leitura do gene NF1 e perda de heterozigosidade-análise utilizando marcadores e em torno do gene NF1 em 37 pacientes, com idades entre 14 a 70 anos, com feocromocitoma e NF1. Dos 21 pacientes com tumor correspondente disponível, 67% mostrou somática perda do alelo nonmutated no locus NF1 versus 0 de 12 tumores esporádicos (p = 0,0002). No geral, 86% dos 37 pacientes tinham mutações no local exônicas ou emenda, e 14% tinham grandes deleções ou duplicações, 79% das mutações eram novidade. O domínio cisteína serina-rico (CSR) foi afetada em 35%, mas o RAS domínio GTPase proteína ativadora (RGD) em apenas 13%. Não parece ser uma associação entre as características clínicas, apresentação especial feocromocitoma e gravidade, e NF1 genótipo mutação.

Patogênese

Benedict et ai. (1968) estudaram a anomalia pigmentar da neurofibromatose em relação à de Albright displasia fibrosa poliostótica. Aparência bruta das áreas pigmentadas nem sempre foi confiável. No entanto, especiais estudos microscópicos mostraram grânulos de pigmento gigantes em células de Malpighi ou melanócitos de pele normal e de pontos de neurofibromatose, mas raramente na síndrome de Albright. Fialkow et al. (1971) concluiu análise dos neurofibromas de G6PD AB heterozigotos com doença de von Recklinghausen que cada tumor devem ser originários de muitas células, talvez, pelo menos, 150. Embora os tumores benignos da neurofibromatose são multiclonal na natureza, a lesão maligna (neurofibrossarcoma) é monoclonal ( Friedman et ai., 1982 ). Schenkein et al. (1974) relataram um aumento de crescimento do nervo estimular a actividade no soro de pacientes com doença de von Recklinghausen. Kanter et al. (1980) mostraram um aumento apenas em actividade antigénica de factor de crescimento do nervo na região central da neurofibromatose e apenas na actividade funcional em periférica neurofibromatose. Em 8 de 30 fêmeas não relacionados com NF1, Skuse et al. (1989) encontraram heterozigocidade para um (PGK 311.800 ) RFLP, o que poderia ser usado para testar a clonalidade. Em todos os casos, os 8 neurofibromas pareceu ser monoclonal na origem. Estes resultados suportam a sugestão de que neurofibromas benignos em NF1 surgir por um mecanismo que é diferente da dos tumores malignos. Todas as lesões da NF1, os tumores benignos e malignos, as manchas café-au-lait, os nódulos de Lisch da íris, etc ., são presumivelmente o resultado de mutações 2, a mutação herdada e uma segunda mutação no homólogo normal.Collins (1993) sugeriram que a variabilidade das manifestações clínicas em membros da mesma família está relacionado com o elemento de acaso na determinação do que células estão envolvidas pela segunda mutação e em que estágio de desenvolvimento. A natureza progressiva da desordem é também indicada. utilizando anticorpos policlonais para a proteína NF1, Koivunen et ai. (2000) encontrou aumento da expressão da proteína NF1 em cultura de queratinócitos humanos, quando induzidas a se diferenciar em media elevados de cálcio. A proteína NF1 pareceu estar associado com o citoesqueleto filamento intermediário e foi expressa em níveis mais elevados durante o período de formação desmossomo. Cultura de queratinócitos de pacientes com NF1 mostrou variabilidade aumentado em tamanho e morfologia celular, em comparação com os queratinócitos de controlo, o que sugere que NF1 mutações podem alterar a organização do citoesqueleto. Os autores propuseram que a NF1 gene supressor de tumor exerce os seus efeitos, em parte, através do controlo organização do citoesqueleto durante a formação dos contactos celulares. Cook et al. (1998) apresentaram a hipótese de que alguns haploinsuficiência resultado doenças de uma susceptibilidade aumentada para atrasos estocásticos de iniciação do gene ou interrupções de expressão do gene, eventos que são normalmente tamponadas por aumento do número de genes de cópia e relativamente insensível a compensação de dosagem. Kemkemer et al. (2002) aplicaram esta linha de pensamento para o gene supressor de tumor NF1 e demonstraram que haploinsuficiência do gene resulta em uma variação maior de formação de dendrite em cultura NF1 melanócitos. Estas diferenças morfológicas entre NF1 e melanócitos de controlo foram descritos por um modelo matemático na qual a célula é considerado ser um autómato auto-organizado. O modelo descrito o ajustamento das células para um ponto de ajuste e incluiu um termo de ruído permitido para que os processos estocásticos. Ele descreveu os dados experimentais de controle e NF1 melanócitos.Nas células haploinsufficient para NF1, Kemkemer et al. (2002) encontraram uma relação sinal-ruído alteração detectável como aumento da variação na formação dendrite em 2 de 3 investigados parâmetros morfológicos.Sugeriram que in vivo NF1 resultados haploinsuficiência em um aumento de ruído na regulação celular e que este efeito de haploinsuficiência também pode ser encontrada em outros supressores de tumor.

Genética de Populações

Littler e Morton (1990) analisaram dados de 4 estudos sobre NF1, com os seguintes resultados: a incidência transportadora ao nascimento foi 0,0004; a frequência do gene foi 0,0002; ea proporção de casos devido a mutação fresco foi de 0,56. Lázaro et ai. (1994) deu a incidência de NF1 como cerca de 1 em 3500 e indicou que cerca de metade dos casos são o resultado de novas mutações. Garty et al. (1994) encontrou uma alta freqüência de NF1 em adultos jovens israelenses. Eles examinaram 374,440 17-year-old recrutas judeus para o serviço militar e concluiu que 390 deles tiveram NF1. A prevalência foi de 1,04 / 1,000 (0,94 / 1000 para os machos e 1,19 / 1.000 para as fêmeas), que foi de 2 a 5 vezes maior do que a prevalência anteriormente relatados. NF1 foi mais comum em adultos jovens, cujos pais eram de origem Norte Africano e Asiático (1,81 / 1.000 e de 0,95 / 1.000, respectivamente) e menos comum em pessoas de origem europeia e norte-americano (0,64 / 1.000). Todas essas diferenças foram estatisticamente significativas; Garty et al. (1994) sugeriu que pode ser parcialmente explicado pela idade mais avançada dos pais do grupo NF (como sugerido pelo maior número de crianças no Norte Africano e famílias asiáticas) ou por efeito fundador ou ambos. Poyhonen et al. (2000) estudou a epidemiologia da NF1 no Norte da Finlândia. A prevalência observada global de NF1 era de 1 em 4436 ea incidência de 1 em 3647. Não houve evidência de aglomeração geográfica de NF1, nem havia qualquer sinal de desequilíbrio de ligação em estudos de DNA.

Modelo Animal

Hinrichs et al. (1987) mostraram que o gene tat de tipo de vírus T-linfotrópico humano 1 (HTLV-1) sob o controle do seu próprio repetição terminal longa foi capaz de induzir tumores em ratinhos transgénicos. As propriedades morfológicas e biológicas desses tumores indicaram uma estreita semelhança com NF1. Desenvolvido tumores múltiplos simultaneamente nos ratinhos transgénicos tat em cerca de 3 meses de idade, eo fenótipo com êxito foi passada através de 3 gerações. Os tumores surgiu a partir das bainhas nervosas dos nervos periféricos e foram compostas de células perineurais e fibroblastos. No entanto, a evidência de HTLV-1 em pacientes com infecção neurais e outros tumores de tecidos moles seria necessária a fim de estabelecer uma ligação entre a infecção por este retrovírus humano e da doença de von Recklinghausen. Silva et ai. (1997) descobriram que heterozigotos NF1 nocaute-mouse (NF1 + / -) apresentou um défice de aprendizagem e memória semelhantes aos seres humanos com NF1. Os déficits eram restritas a tipos específicos de aprendizagem, foram totalmente penetrante, poderia ser compensada com a formação ampliada, e não envolvem déficits de aprendizagem associativa simples. Vogel et al.(1999) constataram que 100% dos camundongos portadores de NF1 nulos e p53 ( 191.170 ) alelos em cis desenvolvido sarcomas de tecidos moles entre 3 e 7 meses de idade. Os sarcomas exibiu perda de heterozigocidade (LOH) em ambos os loci genéticos, e expressou características fenotípicas característicos dos derivados da crista neural e humanos NF1 malignidades. Vogel et ai. (1999) concluíram que os seus dados e os dados de Cichowski et al. (1999) indicaram que uma mutação adicional no gene supressor de tumor p53 é necessário para predispor NF1 + / -. rato da crista neural células derivadas para a transformação maligna Vogel et ai. (1999) referiu que as suas análises forneceram evidências de que NF1 associadas rabdomiossarcomas e leiomiossarcomas pode ser de origem da crista neural e forneceu uma explicação possível para o desenvolvimento de tumores malignos, ou Triton MTTs.Linhas de células isoladas de MTTs expressa tanto de células de Schwann e marcadores de músculo liso, muitas vezes na célula mesmo tumor. O fenótipo destes tumores é consistente com a imortalização de uma célula estaminal neural crista pluripotentes, o que em circunstâncias normais adopta um músculo, glial lisa, ou destino neuronal. Ao contrário de seres humanos, os ratinhos que são heterozigóticos para a mutação no NF1 não desenvolvem neurofibromas. Cichowski et al. (1999) demonstraram que ratinhos quiméricos compostos em parte da NF1-/ - células se desenvolvem neurofibromas, o que demonstrou que a perda do alelo de tipo selvagem NF1 é limitante da velocidade na formação de tumores. Além disso, Cichowski et al. (1999) mostrou que os ratos que carregam ligados mutações germinativas em NF1 e p53 desenvolver tumores malignos de bainha de nervo periférico, que apoiou um papel cooperativo e causal de mutações do gene p53 em tumor maligno periférica desenvolvimento da bainha nervosa. Cichowski et al. (1999) concluíram que os modelos de 2 de rato, quer quiméricos para a perda completa de NF1 ou carregando NF1 e LOH p53, proporcionam os meios para dirigir os aspectos fundamentais do desenvolvimento da doença e para testar estratégias terapêuticas. Humanos com NF1 têm um risco aumentado de gliomas óptica , astrocitomas e glioblastomas. O supressor de tumor TP53 é frequentemente mutado em um subconjunto de astrocitomas que se desenvolvem em idade jovem e progride lentamente para glioblastoma (denominado glioblastomas secundários, em contraste com glioblastomas primários que se desenvolvem rapidamente de novo). Reilly et ai. (2000) apresentou um modelo do rato de astrocitoma envolvendo mutação de 2 genes supressores de tumores e NF1 e Trp53 (TP53). que mostrou uma gama de fases de astrocitomas, a partir de baixo grau de astrocitoma glioblastoma multiforme, e assim pode modelar com precisão humanos glioblastomas secundários envolvendo TP53 perda. Este foi o modelo de rato relatada pela primeira vez, de astrocitoma iniciada por perda de supressores tumorais, em vez de sobre-expressão de oncogenes transgénicas.Costa et ai. (2001) camundongos gerados sem o splicing alternativo exon 23, que modifica a GTPase ativador de proteína de domínio (GAP) da NF1, por rompimento alvejado. NF1 (23a) - / - ratinhos eram viáveis ​​e fisicamente normal e não têm aumentado disposição do tumor, mas mostrou específicas dificuldades de aprendizagem. Estes ratos não tinha especificamente o tipo neurofibromina II isoforma. Costa et al. (2001) descobriram que o aprendizado espacial foi prejudicada na NF1 (23) - / - ratos, mas que o treinamento adicional aliviado déficits de aprendizagem. NF1 (23) - / - ratos foram prejudicadas em discriminação contextual e atrasou aquisição de habilidades motoras. A NF1 (23) - / - mutação não afetou todas as formas de aprendizagem. Costa et al. (2001)demonstraram que o tipo II isoforma de neurofibromina é importante para a função cerebral, mas não para o desenvolvimento embriológico ou supressão tumoral. Os seus dados indicaram que as deficiências de aprendizagem causadas por mutações que inactivam NF1 em ratos e seres humanos não são o resultado de défices de desenvolvimento ou tumores não detectados. Em vez disso, eles sugeriram que déficits de aprendizagem em indivíduos com NF1 são causados ​​pela ruptura de neurofibromina função no cérebro adulto, uma descoberta com implicações importantes para o tratamento das deficiências de aprendizado associadas com NF1. Exão 23a modifica o domínio de GAP NF1, indicando que a modulação da via RAS é importante para a aprendizagem ea memória. Embora aproximadamente 10% da NF1 + / - ratinhos são propensos ao desenvolvimento de leucemia mielomonocítica juvenil, eles não se manifestam anormalidades pigmentares ou desenvolver neurofibromas.Neurofibromina regula negativamente a actividade de Ras em células de ratinho hemopoiéticas através do Kit (164,920 ) da quinase de tirosina receptora, que é codificada pelo dominante manchas brancas locus (W). Ingram et ai. (2000) gerado ratos com mutações em ambos o locus W (val831 para Met, denominado W41, o que resulta em uma mosqueada anormal, branco a cor da pelagem) eo gene NF1. Ratos homozigóticos para a mutação heterozigótica e W41 em NF1 tinha restauração 60 a 70% de cor da pelagem. No entanto, haploinsuficiência NF1 aumentou peritonial e cutâneo números de mastócitos em camundongos tipo selvagem e W41, e aumentou tipo selvagem e W41/W41 óssea mastócitos da medula óssea em culturas in vitro que contenham fator de Aço ( 184.745), o ligante Kit mouse e um mitógeno de células mastro. Ingram et ai. (2000) propuseram que o aumento da GAP-neurofibromina específico para a actividade de Ras pode ser uma estratégia para a prevenção ou tratamento das complicações da NF1. Gutmann et al. (1999) relataram que os astrócitos de ratinhos heterozigóticos para a mutação alvo no gene NF1 (NF1 + / - astrócitos) mostrou uma vantagem de crescimento de células autónoma associada com a activação aumentada via RAS. Além disso, Gutmann et al. (2001) demonstraram que a NF1 astrócitos exibem diminuição da adesão celular, anormalidades do citoesqueleto de actina durante as fases iniciais da célula se espalhando, e aumento da motilidade celular. Considerando que essas anormalidades do citoesqueleto também foram observadas na NF1 - / - astrócitos, os astrócitos expressam uma molécula constitutivamente ativa RAS mostrou motilidade celular aumentou e organização do citoesqueleto de actina anormal durante o espalhamento das células, mas exibiu anexo célula normal. A expressão aumentada de 2 proteínas envolvidas na adesão celular, espalhando, motilidade e foram vistos na NF1 + / - e NF1 - / - astrócitos: GAP43 ( 162.060 ) e T-caderina (CDH13; 601.364 ). Os autores teorizam que a heterozigosidade do gene supressor de tumor pode resultar em alterações na função das células que podem contribuir para a patogênese da fenótipos nontumor em NF1.Costa et al. (2002) cruzou NF1 ratinhos heterozigóticos com ratinhos heterozigóticos para a mutação nula no gene Kras ( 190,070 ) e testaram os NF1 descendentes. Eles descobriram que os heterozigotos duplos com diminuição da função Ras tinha melhorado em relação ao aprendizado NF1 camundongos heterozigotos. Costa et al. (2002)também mostraram que as NF1 + / - ratinhos aumentaram GABA mediada inibição e défices específicos em potenciação a longo prazo, ambos os quais pode ser invertida por diminuição da função Ras. Costa et ai. (2002)concluíram que os défices de aprendizagem associadas com NF1 pode ser causada pela actividade de Ras excessiva, o que leva a deficiências na potenciação de longo prazo causada por inibição GABA mediada aumentada. Através da utilização de um alelo (CRE / lox) condicional, Zhu et al . (2002) demonstraram que a perda de NF1 na linhagem de células de Schwann é necessária, mas não suficiente, para gerar tumores. Além disso, a tumorigenicidade NF1 mediada completa requer tanto a uma perda NF1 em células destinada a se tornar neoplásica, bem como heterozigocidade em células não neoplásicas, particularmente células mastro. Zhu et al.(2002) concluíram que o requisito para um ambiente permissivo haploinsufficient para permitir tumorigénese pode ter implicações terapêuticas para NF1 e outros cancros familiares. Zhu et al. (2002) identificou um papel não-célula-autónomo para o desenvolvimento de tumores em NF1. O início, o potencial de crescimento, e da natureza multicelular da NF1 - / - neurofibromas foi suprimida quando o ambiente celular retida ambos os alelos funcionais NF1. Zhu et al. (2002) descartou explicações triviais para a diferença observada na incidência de tumores que se relacionam com a ineficiência potencial relativa do transgene Cre. O fato de que NF1 + / - mastócitos invadir nervos pré-neoplásicas e permanecem presentes durante todo o desenvolvimento do tumor é em contraste com a ausência de NF1 + / + mastócitos na flox NF1 / flox; Krox20-Cre hiperplasias que não conseguem formar frank neurofibromas. Zhu et al. (2002) sugeriram que os mastócitos sensibilizados heterozigotas homing para nullizygous células de Schwann NF1 em nervos periféricos criaria um microambiente citocina-rico que é aparentemente permissivo para o crescimento do tumor. Embora NF1 é caracterizada por proliferação e transformação maligna de neural-crista derivados, os indivíduos afectados muitas vezes têm doenças que parecem não relacionados à crista neural, incluindo hipertensão arterial, estenose da artéria renal, aumento da incidência de doença cardíaca congênita ( Friedman et al., 2002 ), especialmente estenose pulmonar valvular, e alterações vasculares no SNC conhecidas como moyamoya ( 252350 ) . Tentativas para produzir modelos animais de NF1 têm sido dificultada pelo facto de que a inactivação da NF1 em ratinhos leva a letalidade midgestation de anormalidades cardiovasculares. Estes defeitos incluem malformações estruturais da via de saída do coração e ampliadas coxins endocárdicos, que são o primórdio de válvulas cardíacas. Usando tecido específico inactivação do gene, Gitler et al. (2003) mostrou que a inativação do endotélio específico de NF1 aspectos recapitula-chave do fenótipo nulo completo, incluindo múltiplas anomalias cardiovasculares que envolvem os coxins endocárdicos e do miocárdio. Este fenótipo é associado com um nível elevado de Ras sinalização na NF1 - / - células endoteliais, e com maior localização nuclear do factor de transcrição NFATC1 ( 600,489 ). Inativação de NF1 na crista neural não causar defeitos cardíacos, mas os resultados em tumores de origem neural da crista se assemelha aos observados em humanos com NF1. Estes resultados estabelecido um novo papel e essencial para NF1 em células endoteliais e confirmou a exigência de neurofibromina na crista neural. Somatic inactivação de NF1 murino em células de Schwann é necessário, mas não suficiente, para iniciar a formação de neurofibroma ( Zhu et al., 2002 ).Neurofibromas ocorrer com alta penetração em ratinhos em que NF1 é ablacionada em células de Schwann no contexto de um heterozigoto mutante (NF1 + / -) microambiente. Os mastócitos infiltrado neurofibromas, onde eles secretar proteínas que remodelar a matriz extracelular e iniciar a angiogénese. Yang et ai. (2003) mostraram que homozigótica NF1 mutante (NF1 - / -) células de Schwann secretam Kit ligando (KITLG; 184.745 ), também conhecido como factor de crescimento de mastócitos (MGF), que estimula a migração de células mastro. Eles também mostraram que NF1 + / - mastócitos são hypermotile em resposta ao ligando Kit. Assim, esses estudos identificaram uma interação romance entre as células de Schwann portadores de uma mutação NF1 nulo homozigoto e mastócitos heterozigotos para a mutação NF1. Viskochil (2003) apontou que Riccardi (1981)apresentaram uma "NF hipótese de interação celular", implicando que o mastócito é um jogador importante na formação de neurofibroma. Ele postulou que "a célula mastro agora é visto não como uma chegada secundário em um neurofibroma em desenvolvimento, mas como um fator de incitar contribuindo de forma primária, direto ao desenvolvimento de tumores." Tong et al. (2007) investigaram a patofisiologia da NF1 em Drosophila melanogaster por inactivação ou sobre-expressão do gene NF1. NF1 mutantes do gene tinham encurtado a expectativa de vida e maior vulnerabilidade ao calor e ao estresse oxidativo em associação com a respiração mitocondrial reduzida e elevada produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Moscas superexpressão NF1 havia aumentado a expectativa de vida, aptidão reprodutiva melhorado, aumento da resistência ao estresse oxidativo e calor em associação com a respiração mitocondrial maior e uma redução de 60% ​​na produção de ROS. Estes efeitos fenotípicos provou ser modulada pela adenilil ciclase / AMP cíclico (cAMP) da proteína quinase A (ver 176.911 via) não, a via de Ras / Raf. Tratamento de tipo selvagem D. melanogaster com análogos do cAMP aumentou sua expectativa de vida e tratamento de NF1 mutantes com compostos antioxidantes catalíticos metaloporfirinas restaurado a sua vida. Assim, Tong et ai. (2007) concluiu que neurofibromina regula a resistência da longevidade e do stress através da regulamentação cAMP da respiração mitocondrial e produção de ROS. Sugeriram que NF1 pode ser tratável utilizando catalítica antioxidantes. Yan et al. (2008) afirmou que os osteoclastos de pacientes NF1 e NF1 + / - camundongos mostram Ras anormal (veja 190020 ) dependente da reabsorção óssea. Eles descobriram que NF1 + / - osteoclastos progenitores havia elevado Rac1 ( 602048 ) ativação GTPase. Knockdown de Rac1 na NF1 + / - ratos corrigiu os defeitos dos osteoclastos e ERK normalizado (ver MAPK3; 601795 ) ativação na NF1 + / - osteoclastos. anomalias esqueléticas, como a baixa estatura ou curvando pseudoartrose / da tíbia, são relativamente comuns em neurofibromatose Tipo I. Kolanczyk et al. (2007) criaram ratos com NF1 nocaute direcionado para células mesenquimais indiferenciadas dos membros em desenvolvimento. Inativação de NF1 em membros resultou em encurvamento da tíbia, o crescimento diminuiu, e vascularização anormal de tecidos esqueléticos, consistente com os achados em pacientes com neurofibromatose tipo I. No entanto, a fusão das articulações do quadril e outras anormalidades articulares também foram observados em camundongos mutantes, a conclusão de que não tinha sido relatada em pacientes com neurofibromatose tipo I. Tibial curvando foi causada por uma estabilidade diminuída do osso cortical, devido a um elevado grau de porosidade, diminuição da rigidez, e redução do teor de mineral, bem como hyperosteoidosis. Assim, os osteoblastos cultivados mostrou proliferação aumentada e diminuição da capacidade de diferenciar e mineralização. A redução do crescimento em NF1 knockout-ratinho foi reduzido devido a proliferação e diferenciação de condrócitos.

História

Embora o Homem Elefante ( Howell e Ford, 1980 ) tem sido muitas vezes Pensa-se que tinha doença de von Recklinghausen, tem sido sugerido ( Pyeritz, 1987 ) que síndrome de Proteus ( 176,920 ) é um diagnóstico mais provável. Depois de considerar várias possibilidades de diagnóstico, Cohen (1988) também concluíram que os resultados do esqueleto em Joseph Merrick são mais consistentes com a síndrome de Proteus. Ele ressaltou que os 'mocassim de lesões dos pés são particularmente característica de que o transtorno. Ver o estudo de caso de Joseph Merrick por Graham e Oehlschlaeger (1992) . Ruggieri e Polizzi (2003) encontrou vários exemplos históricos de que eles interpretaram como mosaicismo em neurofibromatose. Eles sugerem que as lesões segmentares pode ser limitada, quer para a área afectada mostrando o mesmo grau de gravidade como a encontrada no traço nonmosaic correspondente (envolvimento do tipo 1 segmentar) ou pode ser marcadamente mais pronunciado e sobreposto, mais suave, manifestação, não segmentar heterozigótica da mesma característica (envolvimento segmentar tipo 2).Estudos de exclusão de mapeamento Usando RFLPs, Darby et al. (1985) excluídos do gene para o crescimento do nervo factor de beta-(NGFB; 162.030 ) em 1p13 cromossómicas como o local da mutação em 4 famílias com Neurofibromatose tipo 1. estudos familiares por Dunn et ai. (1985) excluiu a ligação estreita da NF1 (lod score menor que -2,0) com 8 marcadores (ABO, Rh, MNSs, GC, PGP, ACP, GPT, e HP). Pontuações negativas Lod em todos os valores de teta foram obtidos com ambas GC (em 4) e Se (em 19), que tinha proposto outros estavam ligados a NF. Dietz et al. (1985) excluídos ligação de NF com GC. Apreciação do DiLiberti et al. (1982) trouxe o lod score total sobre 3.0 para ligação de NF com distrofia miotônica (DM1; 160.900 ). No entanto, Huson et al. (1986)excluídos ligação com cromossomo 19 marcadores ligados à distrofia miotônica. Assim, os relatos de coinheritance de MS e NF não podia ser ser explicado pela ligação estreita dos 2 loci. Korenberg et al. (1989) e Pulst et al. ( 1990 ,1991 ) estudaram marcadores flanqueando o locus de NF1 em famílias multiplex com acondroplasia (ACH;100.800 ). Por análise de ligação, excluíram o locus acondroplasia a partir da região entre os 2 grupos de marcadores que flanqueiam NF1. Assim, a concordância de acondroplasia e NF1 é um único paciente era uma questão de chance.

Veja também:

Abeliovich et al. (1995) ; Allanson et al. (1985) ; Bidot-Lopez e Frankel (1983) ; Boudin et al. (1970) ; Buntin e Fitzgerald (1970) ; Charron e Gariepy (1970) ; Clark et al. (1977) ; Cotlier (1977) ; Fabricant e Todaro (1981) ; Fain et al. (1989) ; Ferner (1998) ; Fienman e Yakovac (1970) ; Gervasini et al. (2002) ; Gutzmer et al. (2000) ; Hochberg et al. (1974) ; Holt (1978) ; Izumi et al. (1971) ; Kaneko et ai. (1989) ; Kaplan et ai. (1982) ; Kohn (1979) ; Lund e Skovby (1991) ; Miles et ai. (1969) ; Muller-Wiefel (1978) ; Nager (1964) ; Newman e So (1971) ; O'Connell et al.(1989) ; Obringer et al. (1989) ; Pellock et al. (1980) ; Philippart (1961) ; Riccardi (1981) ; Riccardi e Mulvihill (1981); Rockower et al. (1982) ; Sands et ai. (1975) ; Satran et al. (1980) ; Siggers et al. (1975) ; Skuse et al. (1991) ; Smith et al. (1970) ; Taylor (1962) ; Upadhyaya et al. (1989) ; von Recklinghausen (1882) ; Wallace et ai. (1990) ; Wallis et al. (1970) ; Xu et al. (1989) ; Yagle et al. (1989)