Adrenoleucodistrofia; ALD

Adrenoleucodistrofia; ALD

Títulos alternativos; símbolos

Doença de Addison e cerebral ESCLEROSE  adrenomieloneuropatia; AMN  SIEMERLING-doença de Creutzfeldt  BRONZE SCHILDER DOENÇA  leucodistrofia melanodérmicos

Sinopse clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada por causa da evidência de que a adrenoleucodistrofia é causada por uma mutação no gene ABCD1 ( 300.371 ).

Descrição

Adrenoleucodistrofia é uma doença ligada ao cromossoma X que é secundária a uma mutação no gene ABCD1 e resultados no defeito aparente em beta-oxidação peroxisomal e a acumulação dos ácidos saturados de cadeia muito longa (VLCFA gordos) em todos os tecidos do corpo. As manifestações da doença ocorre principalmente no córtex supra-renal, a mielina do sistema nervoso central, e as células de Leydig dos testículos. ABCD1 é uma ATPase da proteína de cassete de ligação na mesma categoria de proteínas transportadoras, tais como a CFTR e proteínas MDR. Identificação de X-ALD como uma doença de armazenamento de lípidos, tal como um defeito na capacidade para degradar VLCFAs, e sua caracterização como uma desordem peroxissomal foi revisto por Moser (1997) . Moser et al. (2005) forneceu uma avaliação clínica de ALD.

Características Clínicas

Adrenoleucodistrofia pode apresentar em uma variedade de idades e com manifestações diferentes, dependendo da presença e tipo de resultados neurológicos. Moser et al. (2000)afirmou que há sete fenótipos que incluem a forma cerebral infantil, adrenomieloneuropatia (AMN), adulto cerebral, insuficiência adrenal adolescente sem doença neurológica, assintomáticos e heterozigotos. A apresentação clínica pode variar dentro de uma mesma família. Um macho pode ter a forma infantil da doença e seu irmão pode ter a forma adulta.É evidente que nem a mutação genética, nem o nível de anormalidade bioquímica prevê a apresentação fenotípica. Davis et al. (1979) observaram uma família com 4 casos de adrenoleucodistrofia e adrenomieloneuropatia de 1, o que sugere a identidade fundamental dos dois transtornos. O paciente com adrenomieloneuropatia estava bem até a idade de 21 anos, quando ele desenvolveu paraparesia espástica. Em seguida, ele foi pai de duas filhas e um filho natimorto. Ele tinha 41 anos de idade na época do estudo e não mostrou manifestações clínicas de insuficiência adrenal. Um irmão de sua paraparesia desenvolvido aos 13 anos e evoluíram para óbito aos 19 anos. Um sobrinho ficou doente aos 4 anos e morreu aos 7 anos. A necropsia revelou adrenais atróficas, embora sem sinais clínicos de insuficiência adrenal foram observados. O'Neill et al. (1982) estudou uma tribo em que 14 membros foram afetados com uma combinação variável de manifestações neurológicas e adrenal. Anormalidade foi identificado pelo conteúdo aumentado de C (26:0) de ácido gordo (ácido hexacosanóico) em fibroblastos de pele cultivados e anormais C26/C22 proporções de ácidos gordos. Os rácios últimos não foram proporcionais à gravidade da duração da doença, ou o caráter da síndrome neurológica. Na família relatada por O'Neill et al. ( 1980 , 1982 ), clinicamente aparente doença de Addison, sem envolvimento neurológico era a expressão de adrenoleucodistrofia em homens e paraplegia espástica e distúrbios do esfíncter ocorreu em mulheres portadoras. Berg et al. (1989) descreveu características fenotípicas de um membro-362 parentes abrangendo seis gerações. Eles observaram agrupamento de fenótipos dentro sibships individuais do pedigree. Willems et al. (1990) mostraram que os pacientes com ALD e AMN no pedigree mesmo tinha haplótipos idênticos, demonstrando que não são causados ​​por diferentes mutações alélicas. Holmberg et al. (1991) descreveram uma família notável na Suécia em que havia a doença de Addison, em um rapaz de 13 anos de idade, adrenomieloneuropatia em um homem de 58 anos de idade, e paraparesia espástica ea neuropatia periférica pelo menos em 3 fêmeas heterozigotas, incluindo o 85 anos de idade, mãe do homem com AMN. Sobue et al. (1994) descreveu heterogeneidade fenotípica considerável entre 2 comprovadas gêmeos monozigóticos, ambos tiveram myeloneuropathy. Desmielinização extensa no cérebro só foi destaque no gêmeo mais velho, enquanto insuficiência adrenal foi o destaque da gêmeo mais jovem. Eles sugeriram que fatores não genéticos foram os principais determinantes da variação fenotípica do gene adrenoleucodistrofia. Korenke et al. (1996) e Di Rocco et al. (2001) também relataram pares de gêmeos idênticos do sexo masculino com diferentes expressões clínicas de ALD.Wilichowski et al. (1998) não encontraram nenhuma diferença no DNA mitocondrial nos gêmeos relatados por Korenke et al. (1996) . Di Rocco et al. (2001) afirmou que os fenótipos adrenoleucodistrofia discordantes em 3 pares de gêmeos monozigóticos indica que genes modificadores não estavam envolvidos em determinar a ocorrência de degeneração do SNC.Eles sugeriram que a identificação de fatores ambientais pode ser importante para prevenir eficazmente a degeneração do SNC nesta desordem. Através de testes neuropsicológicos,Cox et al. (2006) encontraram função cognitiva normal em 48 dos 52 meninos neurologicamente assintomáticos com ALD (idade média, 6,7 anos). Todos os pacientes tiveram estudos normais do cérebro de MRI. No entanto, houve uma correlação negativa entre a idade ea percepção visual, bem como habilidades de idade e viso-motoras. Cox et al. (2006)concluíram que um subgrupo de pacientes com a forma infantil de ALD têm neurodesenvolvimento normal, apesar de um defeito inerente ao gene ABCD1. adrenoleucodistrofia cerebral infantil A apresentação clássica da infância ALD cerebral foi analisado em grandes séries de vários ( Schaumburg et al., 1975 ; Aubourg et al, 1982. ). Esta é a forma da doença, que foi originalmente descrito por Siemerling e Creutzfeldt (1923) e, até que foi possível fazer o diagnóstico bioquímico, era a única forma da doença reconhecido como adrenoleucodistrofia. É uma condição rapidamente progressiva desmielinizante afetando a substância branca cerebral. É, por definição, confinado aos meninos que desenvolvem comprometimento cerebral antes da idade de 10 anos. Os meninos são normais no nascimento e ter um desenvolvimento normal. A idade média de início é de aproximadamente 7 anos. A doença geralmente manifesta-se cedo com as manifestações comportamentais, incluindo desatenção, hiperatividade e labilidade emocional. Muitas vezes torna-se evidente através de dificuldades escolares. Ele avança em sintomas visuais, dificuldades de processamento auditivo, e perda da coordenação motora. Uma vez que as manifestações neurológicas aparecem, a progressão da doença é rápida e tragicamente a criança é muitas vezes em estado vegetativo dentro de 1 a 2 anos. ressonância magnética é muitas vezes o primeiro estudo de diagnóstico e mostra um padrão característico de envolvimento simétrico do branco posterior parietooccipital matéria em 85% dos pacientes, o envolvimento frontal em 10%, e um padrão de assimetria no resto. Adulto / adrenomieloneuropatia Budka et al. (1976) relataram um caso eles interpretaram como uma variante adulto de adrenoleucodistrofia. Na época, um geneticista pode aumentar a possibilidade de esta forma ser a consequência de uma mutação alélica, mas a variabilidade fenotípica dentro de famílias foi posteriormente demonstrada. O quadro neurológico foi dominado por paraplegia espástica. Clínica e patológica, a ausência de comprometimento cerebral difusa foi notável. A desordem endocrinológica foi a característica particularmente notável. Griffin et al. (1977) e Schaumburg et al. (1977) descreveram uma variante que chamaram adrenomieloneuropatia. Hipogonadismo estava presente em todos os casos estudados de forma adequada. Insuficiência adrenal começou na infância e paraparesia espástica progressiva na terceira década. Características neurológicas incluído neuropatia periférica, impotência e distúrbios do esfíncter. O'Neill et al. (1985) encontraram características bioquímicas de ALD em dois irmãos com paraplegia espástica de início na idade 40 e 50 anos. Um estudo mais aprofundado da família revelou dois sobrinhos que também foram afetadas, assim como portadores assintomáticos em um padrão X-linked típico pedigree. Nenhum deles tinha sintomas de insuficiência adrenal. Cotrufo et al. (1987) relataram os casos notáveis ​​de um tio e sobrinho, que estavam completamente assintomática em idades de 25 e 10, respectivamente, mas apresentaram níveis de ácidos graxos de cadeia muito longa no plasma consistentes com o estado hemizygote ALD. Ambos foram encontrados para ter insuficiência adrenocortical como evidenciado pela libertação de ACTH compensatória elevada. Uyama et al. (1993) descreveu um homem que teve início presenile (com a idade de 51 anos) de forma cerebral de ALD. A primeira manifestação foi a dificuldade em recordar onde tinha colocado as coisas. Pouco tempo depois, ele teve problemas de máquinas agrícolas e dificuldade operacional desenvolvido gradualmente ver claramente e escrever em velocidades normais. Ele poderia vestir-se, mas muitas vezes colocar vestes sobre para trás ou de dentro para fora. Mais tarde, ele desenvolveu a síndrome de Balint e demência. (Síndrome de Balint é um distúrbio adquirido visuoespacial caracterizada por paralisia psíquica da fixação visual, ataxia óptica e perturbação da atenção visual com visão relativamente intacta ( Hecaen e De Ajuriaguerra, 1954 ).) MRI demonstrou lesões desmielinizantes na questão bilateral parietooccipital posterior branco envolvendo esplênio do corpo caloso. O paciente não conseguia mover os olhos no comando ou acompanhar um objeto em movimento. Ele teve dificuldade em manter a fixação central. Ataxia óptica também foi mostrado por erros freqüentes quando ele tentou agarrar um objeto em que ele estava procurando. O paciente estava de cama por 54 anos e morreu aos 55 anos.Testes de função adrenal produziu resultados normais. Relações de C26: 0 a C22: 0 no plasma e nas membranas eritrocitárias estabelecido o diagnóstico de ALD no probando e demonstrou que sua mãe era uma heterozigoto. Van Geel et al. (2001) estudaram a evolução da doença em adultos. Eles estudaram 129 homens retrospectivamente, com um período de acompanhamento médio de 10,1 + / - 5,0 anos. Entre 32 pacientes neurologicamente assintomáticos, 16 (50%) desenvolveram algum envolvimento neurológico. Entre os 68 homens com AMN sem envolvimento cerebral, 13 (19%) desenvolveram clinicamente aparente desmielinização cerebral. Havia um risco elevado de pacientes adultos neurologicamente assintomáticos para desenvolver déficits neurológicos e para pacientes AMN para desenvolver desmielinização cerebral. Isto teve implicações para a classificação fenótipo, busca de fatores modificadores, eo desenvolvimento e avaliação de novas terapias. Eichler et al. (2007) avaliação exames cerebrais de ressonância magnética de série de 56 pacientes adultos com alterações na substância ALD e branco. Quarenta e dois (75%) destes pacientes tinha envolvimento do tracto corticospinal e 21 (50%) dos 42 apresentaram progressão da lesão ao longo de 3 a 5 anos de. A progressão da doença foi mais lento em comparação com os adultos que anteriormente observados em crianças afectadas. Apenas 3 pacientes adultos apresentaram lesões isoladas no joelho ou o esplênio, todos que se desenvolveu na infância ou adolescência. Os resultados sugeriram que a desmielinização inflamatória progressiva pode ocorrer com o axonopatia conhecido da idade adulta. Eichler et ai. (2007) sugere que a vulnerabilidade de feixes de fibras específicas em mudanças ALD com a idade. insuficiência adrenal doença de Addison em homens jovens deve levar à consideração da ALD como a anormalidade subjacente. Veja também Sadeghi-Nejad e Sênior (1990) . Laureti et al. (1996) realizaram análise bioquímica de ácidos graxos de cadeia muito longa em 14 pacientes do sexo masculino (idade variando 12-45 anos no momento do diagnóstico) previamente diagnosticados como tendo insuficiência adrenocortical primária idiopática. Em 5 dos 14 pacientes, os níveis elevados de ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFA) foram encontrados no plasma; nenhum tinha anticorpos adrenocorticais. Por testes eletrofisiológicos e de imagem de ressonância magnética, foi determinado que teve dois ALD cerebral, teve uma adrenomieloneuropatia com envolvimento cerebral, e 2 tiveram AMN pré-clínica. Desde a insuficiência adrenal pode preceder longo manifestações neurológicas e, talvez, podem ocorrer isoladamente, o cuidado deve ser exercido em a interpretação da doença de Addison isolado ligado ao X, como uma entidade separada. É claro, a autópsia confirmou-hipoplasia adrenal ( 300.200 ) é uma entidade bem estabelecida. A síndrome acalasia-Addisonian ( 231550 ), o que parece ser autossómico recessivo, é outro exemplo de conjunto adrenal e neurológicas envolvimento (autónomo). A síndrome postperfusion é um evento incomum após cirurgia de coração aberto com circulação extracorpórea. Ela está associada com uma idade precoce no momento da cirurgia (com menos de 1 ano) e bypass com duração superior a 60 minutos. Luciani et al. (1997)observaram a síndrome em um homem de 18 anos de idade, que foram submetidos ao reparo remendo transpulmonar de um defeito do septo ventricular com circulação extracorpórea por 50 minutos. No pré-operatório, o paciente apresentou uma alteração da marcha leve e normal EEG e de laboratório. Doze horas após a cirurgia, ele desenvolveu hipotensão e colapso circulatório. Esta foi tratada com sucesso, mas 10 dias após a alta do paciente foi internado com achados sugestivos de doença de Addison. Ele mostrou uma perturbação piora da marcha, com ataxia e anormalidades EEG. O diagnóstico de adrenoleucodistrofia foi suportada por ressonância magnética da cabeça e confirmado por níveis plasmáticos elevados de cadeia muito longa de ácidos gordos saturados. Assim, Luciani et al. (1997) concluíram que este era um caso de crise Addisonian precipitada por uma cirurgia em um paciente com a AMD não reconhecida anteriormente. heterozigoto Mulheres que são portadores para a condição pode se desenvolver paraparesia espástica com dificuldades intestinais e da bexiga. Isto parece ser parcialmente uma função da idade. Heffungs et al. (1980) observaram esclerose cerebral e doença de Addison em uma previamente saudável irmã de 14 anos de idade de um menino afetada. Eles sugeriram que este foi o primeiro exemplo documentado de adrenoleucodistrofia em um heterozigoto. Vários outros exemplos incomuns foram publicados. também ver O'Neill et al. (1982) . O paciente relatou por Noetzel et al. (1987) ilustra ainda mais a ocorrência de uma síndrome de medula espinhal nonprogressive crónica em mulheres heterozigotas para ALD. Hershkovitz et al. (2002) relataram uma menina de 8,5 anos de idade, que se apresentou com o desempenho escolar em declínio e desmielinização difusa da substância branca frontal. Ela era conhecida por estar em risco de heterozigosidade porque dois tios maternos tinha ALD. Os níveis de ácidos gordos de cadeia muito longa foram elevados. A análise do DNA do paciente e a mãe mostrou uma inserção citosina no codão 515 (515insC) do gene ABCD1, resultando num desvio de enquadramento após o aminoácido 171 (tirosina). Estudos imunocitoquímicos mostraram que a reactividade ALDP faltava em 99% dos fibroblastos analisados. A análise citogenética mostrou uma deleção em Xq27.2-qter. Ambos os pais eram normais. Ela foi submetida a transplante de medula óssea de um irmão normal e aos 18 meses era estável.Hershkovitz et al. (2002) recomenda que os estudos citogenéticos ser realizada em 1% de heterozigotos que mostram evidência de envolvimento cerebral. Jung et al. (2007) relataram duas mulheres não relacionados com mutações em heterozigose no gene ABCD1. O primeiro paciente foi diagnosticado com a idade de 8 anos com doença maníaco-hebefrênico e episódios psicóticos subseqüentes. Ela tinha paraparesia espástica aos 25 anos e desenvolveu déficits cognitivos, sinais cerebelares, e mais grave paraparesia espástica aos 45 anos. Ela morreu de pneumonia aos 52 anos. Seu irmão tinha doença de Addison, aos 47 anos, e mais tarde desenvolveu paraparesia espástica e polineuropatia. O segundo paciente desenvolveu incapacidade de executar com a idade de 35 anos, um ano depois que seu filho morreu de ALD. Ela estava em cadeira de rodas por 48 anos. Mais tarde funcionalidades incluídas perda visual bilateral e polineuropatia leve. Ela era cognitivamente intactos. Outras - espinocerebelar Kobayashi et al. (1986) descreveu dois adultos machos primos de primeiro grau com a degeneração espinocerebelar manifestada por membros progressiva e ataxia do tronco, fala arrastada, e espasticidade dos membros. As varreduras do cérebro CT mostrou atrofia da ponte e cerebelo. Os ácidos gordos de cadeia muito longa foram elevados no plasma e as membranas das células vermelhas dos pacientes afectados e foram aumentadas para níveis intermédios das portadoras.

Características bioquímicas

Uma observação importante foi a de Igarashi et al. (1976) . Eles descobriram que os ésteres de colesterol no cérebro, supra-renais e estes pacientes tinham um número excepcionalmente elevado de ácidos gordos com um comprimento de cadeia de 24-30 átomos de carbono, em vez do comprimento usual de menos do que 20. Isto pode interferir com a formação de mielina no sistema nervoso central e na esteroidogênese adrenal. estudos bioquímicos da matéria branca cerebral mostraram maiores quantidades de saturados de cadeia longa de ácidos gordos em ésteres de colesterol. ALD é caracterizada pela acumulação de ácidos gordos saturados não ramificados com um comprimento de cadeia de 24-30 carbonos, especialmente hexacosanoato (C26), nos ésteres de colesterol de matéria branca do cérebro e no córtex supra-renal e, em certos esfingolípidos do cérebro. Acumulação também ocorre em fibroblastos plasma-cultivadas na pele e este facto pode ser utilizado para o diagnóstico (incluindo o diagnóstico pré-natal) e para o estudo dos mecanismos básicos da doença ( Moser et al., 1980 ). Afigura-se que o defeito é no catabolismo de os muito longos ácidos graxos de cadeia (ver 603314 ) em si. Um paralelo ao Refsum doença ( 266,500 ), em que um ácido gordo de origem dietética acumula devido a deficiência de uma enzima para o seu catabolismo é sugerida pela descoberta de que os ácidos que se acumulam gordos de cadeia longa são, pelo menos em parte, de origem exógena ( Moser , 1980 ). Esta descoberta e analogia sugerem que a modificação da dieta pode ser benéfica em ALD.Moser et al. (1981) investigaram um possível defeito em um sistema de beta-oxidação peroxisomal. O trabalho de Hashmi et al. (1986) e de Singh et al. (1988) sugeriram que o defeito básico na X-linked ALD é uma actividade deficiente de lignoceroyl-CoA-ligase. Singh et al. (1988) e Lazo et al. (1988) apresentaram dados que demonstram que a acumulação de ácidos gordos de cadeia muito longa em ALD é o resultado da actividade de ligase deficiente peroxisomal lignoceroyl-CoA. É que se pensava anteriormente que o mesmo ligase foi responsável pela activação de C16: 0 (ácido palmítico) e C24: 0 (ácido lignocérico). Mais tarde, os dados indicaram que as enzimas são separadas. Wanders et al. ( 1987 , 1988 ) interpretou os seus resultados como indicando que o defeito básico na X-linked ALD reside em peroxisomal muito longa cadeia de sintetase de acil-CoA gordo. Esta enzima está presente não só nos peroxissomas, mas também em microssomas. A identificação do defeito genético e proteína anormalidade na ALD resultou, no entanto, bastante diferentes. O defeito não é uma enzima, mas em uma proteína, ABCD1, que tem um papel na beta-oxidação peroxisomal. Tem sido sugerido que a proteína tem um papel no transporte. Beta-oxidação de ácidos gordos ocorre através de uma via dependente de carnitina na mitocôndria e uma via independente-carnitina nos peroxissomas. Em culturas de células e tecidos do mouse, McGuinness et al. (2003) mostraram que a proteína de transporte de ALDP pode facilitar a interacção entre os peroxissomas e mitocôndrias, que é perturbado em X-linked ALD. Stradomska e Tylki-Szymanska (2001) descreveram os resultados de medição de soro muito longas cadeias de ácidos gordos em concentrações 59 fêmeas de várias idades com risco maior do estado de portador de ALD. Nos portadores do sexo feminino entre 22 e 50 anos, encontraram concentrações séricas VLCFA em uma característica gama de heterozigotos; níveis VLCFA foram normais em mulheres portadoras de 55 a 64 anos. Em mulheres com idade entre 37 a 50 anos, nos quais as concentrações de repetir os estudos foram realizados após VLCFA 5 anos, uma redução na VLCFA foi observada. Stradomska e Tylki-Szymanska (2001) sugeriram que os resultados apontam para uma redução das concentrações séricas VLCFA como X- ALD heterozigotos idade.

Herança

Fanconi et al. (1963) sugeriram ligada ao X herança recessiva de uma síndrome de doença de Addison e esclerose cerebral. Todos os casos haviam sido macho, e em muitos casos, um irmão, e / ou um tio materno do probando foi igualmente afectados. Utilizar um conteúdo de ácidos gordos C26 em cultura de fibroblastos, Migeon et al. (1981) demonstraram dois tipos de clones nos heterozigotos, corroborando ligação X-e demonstrando lyonization do locus ALD. A presença de mais do que os clones de tipo selvagem mutante nas culturas da maioria dos heterozigotos sugeriu uma vantagem proliferativa das células mutantes. Esta vantagem parece existir in vivo também porque a maioria dos heterozigotos apresentaram níveis aumentados de ácidos gordos no plasma e, em uma família, das heterozigotas para ambos ALD e G6PD mostrou um excesso de glóbulos G6PD do tipo A (em vez de B), o qual foi em acoplamento com o gene mutante. (Em Lesch-Nyhan ( 308.000 ), são os precursores de células de tipo selvagem vermelho que gozam de uma vantagem selectiva, de modo que em heterozigotos dos níveis de glóbulos vermelhos em HPRT são normais.) Utilizando a sonda de M27-beta, Watkiss et al. (1993) não encontrou evidências para enviesada X-inactivação em 12 mulheres portadoras de ALD. A sonda detecta M27-beta lócus DXS225, que contém uma sequência de VNTR altamente polimórficos. Além disso, o local contém sítios de MspI que são metilados no cromossoma X activo mas não metilado no cromossoma X inactivo. Porque esses sítios são vulneráveis ​​à digestão pela HpaII isoesquisômero apenas quando não metilados, isto é, quando eles se encontram no cromossoma X inactivo, M27-beta pode ser utilizado para diferenciar entre os cromossomas X activo e inactivo. Nos cinco famílias, eles observaram três heterozigotos manifestando que apresentaram a um neurologista, independentemente da doença em homens afetados na família. Apenas uma das três operadoras manifestando mostrou equivocadamente, mas dois de nove operadoras nonmanifesting fez também. Maestri e Beaty (1992) analisou as implicações de um modelo 2-locus para explicar a heterogeneidade em ALD, ou seja, a ocorrência de forma severa na infância (ALD ) e da forma mais branda na idade adulta (AMN) na mesma família, ou mesmo a sibship mesmo. Eles consideraram dois modelos. Sob um modelo dominante epistática, um alelo M único, com um modificador de lócus autossômico melhora os efeitos mais graves da doença alelo, conduzindo assim para o fenótipo mais suave AMN; apenas machos com genótipo milímetros teria ALD. Com um modelo recessivo epistática, duas cópias do alelo M seria necessário ter o fenótipo mais suave AMN. Maestri e Beaty (1992) mostrou que o risco de recorrência para um segundo macho afectado depende da frequência do alelo de protecção neste locus modificador . Eles sugeriram amostragem discordantes pares de irmãos afetados, como estratégia para a detecção de ligação entre um marcador de DNA polimórfico e um gene modificador possível.

Mapeamento

Ligação estreita de ALD e G6PD foi indicada pela ausência de recombinação em 18 oportunidades. Isto significa que o locus ALD é no segmento terminal do braço longo do X, isto é, Xq28. Que o locus não está intimamente ligada à Xg tinha sido mostrado por Spira et al. (1971) . Feche a ligação a DXS52 (máximo lod score = 4,17 em teta = 0,0) foi encontrado porvan Oost et al. (1987) . ligação próxima de ALD para o aglomerado de genes daltonismo é indicado pelo aumento da frequência de daltonismo em homens afectados e pela demonstração de deleção de genes de pigmentos de cone com o uso de sondas de DNA ( Aubourg et al., 1988 ). Aubourg et al. (1988) estudou os genes de vermelho e verde pigmentos visuais em 8 famílias com ALD e demonstrou freqüentes mudanças estruturais, incluindo eliminações e recombinações intragênicos. Sack et al. (1989) encontraram aumento da frequência de visão de cores anormais em homens com adrenomieloneuropatia e apontou para estes resultados como suportar ligação muito próxima do ALD e os loci daltonismo, dando assim a oportunidade para que os defeitos genéticos contíguos. Aubourg et al. (1990) relataram estudos sobre um grande número de pacientes com ALD. Não foi encontrada deleção com sondas que estão 3-prime dos genes de pigmentação verde. Um dos oito pacientes previamente relatados ALD teve uma exclusão longa 5-prime do gene do pigmento vermelho, causando uma supressão monocromacia cone azul. Esta descoberta e a descoberta anterior de uma frequência de 45% de defeitos de cor fenotípicas de visão em pacientes com AMN sugerido para Aubourg et al. (1990) que o gene ALD / AMN pode estar 5-prime para o gene do pigmento vermelho e que as freqüentes anomalias fenotípicas de visão de cores devem sua origem ao DNA apagado que inclui genes reguladores de visão de cores. Em estudos de um paciente que também tinha ALD monocromacia cone azul, Feil et al.(1991) caracteriza um rearranjo complexo cromossômico na banda Xq28. Duas ilhas CpG foram mapeados, a 46 e 115 kb a montante dos genes de pigmento visual, um ou o outro dos quais pode marcar a localização do gene da ALD. Sack et al. (1993) , proporcionou uma análise molecular do rearranjo cromossómico em kindred 'O' relatado por Aubourg et al.(1988) . Alpern et al. (1993) caracterizou o defeito fisiológico na visão de cores. O DNA de um macho hemizigótica mostraram tamanhos de restrição alterados fragmentos compatíveis com uma delecção que se estende desde a extremidade 5-prime do agrupamento de genes de cor pigmento. A mudança de DNA tinha removido o gene de pigmento vermelho e justapostos de uma sequência de ADN de 15 kb para o gene de pigmento remanescente. Sack et al. (1993) demonstraram a ligação com o gene ALD, localizado centromérico ao cluster gene da cor pigmento; máximo lod = 3,19 na teta = 0,0. Em testes fisiológicos, Alpern et al. (1993) descobriu que a correspondência de cor interpretada como indicando a presença de um pigmento rudimentar anormal visual. Eles sugeriram que isto possa reflectir a presença de um pigmento visuais regulação de proteína recombinante ou alteração de genes de pigmentos residuais devido à alteração do ADN:. Deleção do gene do pigmento de ondas longas sequências e reorganizadas 5-prime para o agrupamento de genes de pigmento em diversas grandes famílias com ALD, Oost van et al. (1991) estendeu o vínculo de ALD para DXS52 e chegou a um lod score máximo de 22,5 a 1 cm. Eles também encontraram ligação estreita de ALD para F8C e mostrou que tanto ALD e F8C são distal para DXS52. Não rearranjo estrutural importante em Xqter foi observado, em particular, não foram observadas alterações nos genes visão de cores. A ocorrência de vários casos em que tanto a distrofia ALD e muscular de Emery-Dreifuss ( 310300 ) foram pensados ​​para serem presentes sugerem que esses loci estão intimamente situado ( Moser, 1987 ), no entanto, o diagnóstico de ALD não foi confirmado nos pacientes, e em testes de pacientes adicionais com EMD, nenhum foi diagnosticado com ALD ( Moser, 1989 ). Usando sonda ST14 (DXS52), Boue et al. (1985) e Aubourg et al. (1987) encontraram um lod score total em suas famílias combinadas de 13,766 na teta = 0. Em uma análise de 59 famílias ALD, Sack e Morrell (1993) encontrou hibridização normal, utilizando uma sonda situado a 30 kb centroméricas aos genes de pigmento de cor. No entanto, usando uma sonda localizado a 100 kb mais centromérica, eles encontraram duas eliminações sobrepostas em 2 pacientes. Estudo adicional indicou que as extremidades das duas teloméricas deleções foram 8 kb separados. Assim, a localização do gene ALD parecia ter sido definida como de cerca de 150 kb centroméricas dos genes de pigmento de cor. Mosser et al. (1993) identificaram o gene ALD por clonagem posicional. Sarde et al. (1994) determinaram que o gene ALD é de 720 kb proximal para os genes de I / GCP e outros genes se encontram entre os dois. Assim, a ocorrência de anormalidades da visão de cores em ALD não é secundário a localização.

Patogênese

Hoefnagel et al. (1962) descreveram as características histológicas nas glândulas endócrinas, especialmente a pituitária e adrenal. Ropers et al. (1977) descreveu típicas alterações morfológicas na cultura de fibroblastos em microscopia de luz. As alterações, visto apenas 4 ou 5 dias após a subcultura, consistiu de expansão das células, que apareceu anormalmente grande. Lyonization foi demonstrado em culturas de fibroblastos da mãe. Ho et al. (1995) previu que os efeitos negativos da acumulação de cadeia muito longa de ácidos gordos saturados na estrutura da membrana celular e pode explicar a função das manifestações neurológicas de pacientes ALD. Especialmente o ácido 26-carbono, ácido hexacosanóico, está envolvido. Eles estudada a interacção de ácido hexacosanóico radiomarcada com membranas modelo e de soro de albumina de bovino por espectroscopia de RMN para comparar as propriedades do ácido hexacosonoic com aqueles típicos de ácidos gordos dietéticos. Dessorção de ácido hexacosanóico das membranas era ordens de grandeza menor do que a de menor ácidos graxos de cadeia e ligação à albumina sérica foi ineficaz. Federico et al. (1988) adicionado à evidência para auto-imunes factores na patogénese da ALD pela descrição de um homem de 53 anos de idade com CNS desmielinização da matéria branca e evidência de uma doença imunológica multissistêmica incluindo tiroidite auto-imune, os anticorpos antigástrica mucosa, e anticorpos musculares antismooth . O fluido cerebrospinal mostrou um aumento marcado em índice de IgG e várias bandas oligoclonais com um ponto isoelétrico alcalino. Numa análise de material de autópsia de cérebros dos 9 casos de ALD, Eichler et ai. (2008) observaram lesões demyelinative marcados na substância branca, com preservação da substância branca subcortical. Um caso adicional de adrenomieloneuropatia puro não mostrou desmielinização da substância branca. As bordas da lesão foram as regiões de desmielinização ativa com macrófagos contendo grânulos consistindo de inclusões lipídicas consistentes com os restos de mielina. Densos agregados perivasculares de macrófagos e linfócitos estavam mais próximos à lesão, mas macrófagos eram menos proeminentes dentro dos núcleos de lesões. Estes resultados sugeriram que os macrófagos desempenhou um papel fagocitária, mas não um papel na destruição da mielina activa. Outros estudos mostraram que as áreas da substância branca para além da borda activa desmielinizante eram essencialmente desprovido de microglia por apoptose, enquanto que a densidade da microglia foi normal em tecido cerebral remoto normal. Injeção de lisofosfatidilcolino em cérebros de camundongos induzida apoptose microglial. Eichler et al. (2008) concluíram que a apoptose microglial resultante da acumulação de ácidos muito-gordos de cadeia longa pode ser uma alteração precoce na patogénese da ALD, que ocorre antes de desmielinização, e que a perda de microglia impede de proteger os oligodendrócitos e axónios. Hein et al. (2008) descobriram que os oligodendrócitos e astrócitos de rato expostos a VLCFA em cultura morreram dentro de 24 horas, com o maior efeito sobre produtoras de mielina oligodendrócitos. VLCFA causou um aumento de cálcio intracelular em oligodendrócitos, astrócitos e neurónios.VLCFA também induziu a despolarização da permeabilidade mitocondrial e promoveu da membrana mitocondrial interna. Hein et al. (2008) concluíram que VLCFAs são potencialmente citotóxico devido a uma disfunção mitocondrial e desregulamentação de cálcio. Fourcade et al. (2008) descobriram que os fibroblastos XLD mostraram diminuição potencial mitocondrial e aumento da sensibilidade ao estresse oxidativo. In vitro, o alfa-tocoferol analógico Trolox foi capaz de reverter estes defeitos oxidativos, medidos por diminuição dos níveis de proteína lipoxidative danos.

Diagnóstico

Moser et al. (1981) desenvolveram um método de plasma para a detecção de ácidos gordos de cadeia muito longa prestam para o diagnóstico de indivíduos afectados e auxiliar na identificação de suporte. Moser et al. (1999) relataram os resultados dos testes com este ensaio, o processo mais amplamente utilizado para o diagnóstico de X-ligados ALD e outros distúrbios peroxissomais, em 3000 e 29.000 pacientes controles. VLCFA níveis são elevados ao nascimento, eo ensaio é altamente preciso em hemizigotos. Oitenta e cinco porcento dos heterozigotos obrigatórios terá um nível elevado, mas um resultado normal não exclui o estado de portador. Uma variedade de outros distúrbios peroxissomais, incluindo síndrome de Zellweger e outras deficiências enzimáticas individuais na beta-oxidação peroxisomal, compartilham também uma elevação dos níveis de VLCFA, mas podem ser facilmente discernidos a partir de ALD com a situação clínica. Moser e Moser (1999) forneceu uma discussão autoritativa do diagnóstico pré-natal de X-linked ALD. Eles concluíram que a medição dos níveis de VLCFA em amniócitos cultivadas e células de vilo corial (procedimento mais utilizado) é fiável desde que seja tomado cuidado para minimizar o risco de resultados falso-negativos pelo desempenho das subculturas em mídia apropriada. O procedimento pode ser complementado por meio de ensaios de oxidação de VLCFA, e sob certas circunstâncias, os ensaios imunocitoquímicos para a expressão de ALDP. A análise de mutações é o procedimento de diagnóstico mais fiável quando a natureza da mutação na família em risco é conhecido. Inoue et al. (1996) encontraram a oxidação de ácidos anormal lignocérico em 19 dos 19 pacientes ALD e em 3 de 3 obrigatórios mulheres portadoras heterozigotas. Entre as 10 mulheres em risco de ser portador, 3, com níveis normais de VLCFA tinha oxidação do ácido anormal lignocérico. Inoue et al. (1996) sugeriram que este procedimento combinado bioquímico pode melhorar a precisão da detecção de portadores de ALD. Diversas técnicas têm sido desenvolvidas para identificar portadores de ALD com mais precisão. Boehm et al. (1999) desenvolveram e validaram um teste de DNA robusto de diagnóstico envolvendo a amplificação do genoma não aninhados do gene ALD, seguido de sequenciação de corante-primer e análise de fluorescência. Lachtermacher et al. (2000) observou que uma percentagem muito pequena (0,1%) do sexo masculino afectados tinham plasma C26: 0 níveis que estão no limite normal, e 15% de mulheres portadoras obrigatórios apresentam resultados normais. Detecção de mutações eficaz nessas famílias é, portanto, fundamental para a determinação inequívoca de status genético. De particular interesse são membros do sexo feminino de famílias segregantes X-ALD mutações, porque os níveis normais VLCFA não garantem falta de estado de portador. Lachtermacher et al. (2000) descreveram um método rápido para a detecção de X-ALD mutações. O método é baseado na análise de SSCP dos fragmentos de PCR aninhados seguido de determinação de sequência de reacções. Usando este método, eles encontraram X-ALD mutações em 30 famílias, incluindo 15 não relatado anteriormente. Usando registros do Instituto Kennedy Krieger, entre 1981 e 1998 e da Mayo Clinic de Rochester 1996-1998, Bezman et al. (2001) estimaram que a frequência mínima de X-ALD ligados hemizigotos em os EUA é 1:42,000, e que de hemizigotos mais heterozigotos é 1:16,800. Cinco por cento de probandos masculinos foram estimados a ter novas mutações. Testes de família identificado hemizigotos assintomáticas, que poderiam se beneficiar da terapia, e heterozigotos, que poderiam se beneficiar do aconselhamento genético.

Gestão Clínica

Kolodny (1987) concluiu que os indivíduos assintomáticos com o gene adrenomieloneuropatia, bem como pacientes com este transtorno e heterozigotos, podem beneficiar de um ácido oléico combinado, VLCFA dieta restrita. Moser (1993) avaliação "Óleo de Lorenzo", o filme de ficção conta de pesquisa de uma família de um tratamento de ALD, que atinge, neste caso, um menino chamado Lorenzo Odone. Moser (1993) concluiu que exagerada do sucesso que pode ser conseguido com o óleo, inventado conflitos entre os pais e os estabelecimentos médicos , e apresentou um retrato impreciso e malicioso da Fundação Leucodistrofia Unidos. 'Dr. Nicolai ", interpretada no filme por Peter Ustinov, copiado Moser" aparência e fala com precisão notável. " Em um ensaio aberto em 14 homens com adrenomieloneuropatia, 5 sintomáticos mulheres heterozigotas, e 5 meninos (idade média de 13 anos) com pré-clínico adrenomieloneuropatia, Aubourg et al. (1993) não encontrou evidências de um benefício clinicamente relevante do tratamento dietético com ácidos oléico e erúcico (gliceril trierucate e óleo trioleato; "óleo de Lorenzo"). Trombocitopenia assintomática foi observado em seis pacientes. Poulos et al. (1994) analisou a composição de ácidos graxos do cérebro pós-morte e do fígado de um paciente que havia recebido adrenoleucodistrofia óleo de Lorenzo por 9 meses. Houve melhora na composição de ácido gordo do plasma e fígado, mas não no cérebro. Isto indicou que muito pouco ácido erúcico atravessou a barreira hemato-encefálica. Estes resultados sugerem aos autores que a suplementação dietética com óleo de Lorenzo é de valor limitado a corrigir a acumulação de ácidos saturados de cadeia muito longa graxos no cérebro de pacientes com adrenoleucodistrofia.tratamento com óleo de Lorenzo normaliza o nível de VLCFA no plasma dentro de 4 semanas. Apesar deste efeito promissor bioquímica, os resultados clínicos têm sido decepcionantes quando os óleos foram alimentados a pacientes sintomáticos ( Aubourg et al., 1993 ). Moser et al. (1994) relataram um resultado positivo nos pacientes em que a terapia foi iniciada antes de os sintomas neurológicos estavam presentes, sugerindo que o ácido gordo anormalidade é de importância patogénica. No entanto, um 3-ano de acompanhamento com somatossensorial-potenciais evocados e potenciais evocados motores de 8 pacientes por Restuccia et al. (1999) não mostraram nenhuma evidência de qualquer benefício do tratamento dietético, mesmo quando iniciada no início da doença antes do aparecimento de lesões inflamatórias. Moser et al. (2005) identificou os meninos assintomáticos com X-adrenoleucodistrofia ligada que teve uma ressonância magnética normal e avaliou o efeito do óleo de Lorenzo (4:1 gliceril trioleato-glicerilo trierucate) na progressão da doença. Por um plasma muito longa cadeia de ácidos graxos de ensaio utilizado para rastrear os meninos em situação de risco, 89 affecteds foram identificados, e todos foram tratados com óleo de Lorenzo e restrição de gordura moderada. Ácidos graxos plasmáticos e condições clínicas foram seguidos por 6,9 + / - 2,7 anos. Dos 89 meninos, 24% desenvolveram anormalidades de ressonância magnética e 11% desenvolveram anormalidades neurológicas e ressonância magnética. Moser et al. (2005) concluíram que a redução do ácido hexacosanóico por óleo de Lorenzo foi associado a um risco reduzido de desenvolver alterações à RM. Eles recomendaram o tratamento com óleo de Lorenzo em meninos assintomáticos com X-adrenoleucodistrofia ligada que tiveram resultados normais do cérebro MRI. Sua experiência com outros pacientes que o ALD e de Rizzo et al. (1989) indicaram que o consumo de gordura total em excesso de 30 a 35% do total de calorias pode neutralizar ou anular o efeito de C26 :0-redução de óleo de Lorenzo. Aqueles pacientes que desenvolveram progressivas alterações à RM deve ser considerado para transplante de células hematopoiéticas (TCTH) como recomendado por Peters et al. (2004) . Função adrenal deve ser monitorada, já que 80% dos pacientes assintomáticos com ALD desenvolver evidência de insuficiência adrenal ( Dubey et al., 2005 ) e terapia de reposição hormonal adrenal deve ser fornecida quando indicado por exames laboratoriais. Assim, uma abordagem de 3 pinos terapêutico é recomendado. Aubourg et al. (1990) apresentou reversão da neurológico cedo e características neurorradiológica em um menino de 8 anos de idade, que receberam transplante de medula óssea (TMO) de seu irmão gêmea. Malm et al. (1997)descreveu experiências com o transplante de medula óssea em três crianças com ALD. Eles concluíram que o TMO deve ser considerado muito cedo, mesmo em uma criança sem sintomas, mas com sinais de desmielinização na ressonância magnética, se um doador adequado. Shapiro et al. (2000) discutiram a experiência de BMT em 12 pacientes durante um período prolongado de tempo e chegaram à conclusão de que não tenha resultado em resultado melhorado se for realizada no início do curso da doença sintomática. Kruse et al.(1994) estudou sistematicamente 25 pacientes com adrenoleucodistrofia. Usando multislice espectroscopia de ressonância magnética de protão, que demonstraram uma redução da N-acetil-aspartato, um aumento de colina, e, ocasionalmente, um aumento na concentração de lactato. Eles concluíram que a ressonância magnética espectroscópica é um indicador mais sensível de envolvimento neurológico cedo do que é a ressonância magnética e, portanto, uma medida mais útil de desmielinização pelo qual abordagens terapêuticas poderiam ser julgados. causa da evidência circunstancial de que fatores imunológicos contribuir para a patogênese da as lesões do sistema nervoso central em ALD, Naidu et al. (1988)administrada ciclofosfamida, durante 5 a 11 dias a 4 pacientes com ALD infância e para um paciente com a forma adulta cerebral. A taxa de progressão neurológica nos 4 pacientes com doença da infância não diferiu do que em 167 pacientes não tratados com doença da infância pesquisados ​​anteriormente. Cappa et al. (1994) deu intravenosas altas doses de imunoglobulinas para 6 pacientes com adrenoleucodistrofia que já estavam em uma longa cadeia de dieta restrita ácido graxo suplementado com trioleato glicerol / ácido erúcico. A ressonância magnética e sintomas deteriorou neste grupo com a mesma taxa, como fizeram em 6 pacientes de controle sobre a mesma dieta restrita / complementado que não receberam imunoglobulinas. El-Deiry et al. (1997) estudaram a prevalência da disfunção adrenal em 71 mulheres que eram portadores obrigatórios da característica ligada ao cromossoma X e por análise do pedigree cujo plasma de grande comprimento da cadeia de níveis de ácidos gordos foram consistentes com um estado heterozigótico. Os autores concluíram que, em heterozigotos ALD, insuficiência adrenal cortical raramente se desenvolve, embora insuficiência mineralocorticóide isolado pode ocorrer nesses indivíduos. Além disso, eles se inferir que os heterozigotos ALD pode estar predisposto à hipoaldosteronismo relacionada com a utilização de agentes anti-inflamatórios não esteróides. Uma diminuição subclínica em reserva de glucocorticóides, tal como medido por testes de ovino sintético hormona de libertação da corticotropina, pode estar presente na maioria destas mulheres. Os autores sugeriram que os níveis de aldosterona ser incluídas no teste de estimulação do ACTH feito para detectar insuficiência adrenal em mulheres afetadas. Agentes anti-inflamatórios não esteróides deve ser considerado um factor de risco para o desenvolvimento de hipoaldosteronismo em mulheres heterozigotas para ALD. Peters et al. (2004) analisou resultados em 126 meninos com X-ALD que recebeu transplante de células hematopoiéticas 1982-1999. Os dados completos disponíveis e analisados ​​por 94 meninos com cerebral X-ALD. A estimativa de 5 - e 8 anos de sobrevivência foi de 56%. A principal causa de morte foi a progressão da doença. Doador-derivado enxerto ocorreu em 86% dos pacientes.Desmielinização envolveu-parietal occipital lobos em 90%, levando a visual e distúrbio de processamento auditivo em muitos meninos. Peters et al. (2004) concluíram que os meninos com estágio inicial benefício doença do transplante de células hematopoiéticas, enquanto os meninos com doença avançada podem ser candidatos a terapias experimentais.Schonberger et al. (2007) relataram um menino com ALD infância que foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoéticas, mas morreu de complicações relacionadas com o transplante de 76 dias mais tarde. Exame post-mortem mostrou quimerismo misto dos alelos mutantes e tipo selvagem em 23 amostras de tecido examinado, incluindo 12 amostras de SNC. Proteínas ALD normal foi localizada dentro de peroxissomos vários tipos de células, incluindo neurônios. Schonberger et al. (2007) observaram que a detecção de proteínas ALD logo após o transplante pode indicar que células de doadores saudáveis ​​assistida células receptoras afetadas em função metabólica. As amostras de sangue periférico de um primo afectada do sexo masculino que teve sucesso HSCT mostrou que o alelo do tipo selvagem ALD exclusivamente. Não havia nenhuma progressão da doença clínica após o transplante. Os resultados em ambos os pacientes indicaram que o transplante pode resultar na restauração e presença difundida de proteína intacta doador ALD em tecidos receptores diferentes. Cartier et al. (2009) iniciou um estudo de terapia gênica em dois pacientes ALD para quem não havia doadores combinados para o transplante de células tronco hematopoiéticas. As células autólogas CD34 (+) foram removidos dos pacientes, geneticamente corrigidos ex vivo com um vector lentiviral de codificação do tipo selvagem ABCD1, e, em seguida, reinfundido nos pacientes depois de terem recebido o tratamento mieloablativo. Durante um período de 24 a 30 meses de follow-up, Cartier et al. (2009) detectado reconstituição policlonal, com 9-14% de granulócitos, monócitos e linfócitos T e B que expressam a proteína ALD. Cartier et al. (2009) concluíram que os seus resultados sugerem fortemente que as células-tronco hematopoiéticas foram transduzidas nos pacientes. Começando de 14 a 16 meses após a infusão das células geneticamente corrigidos, desmielinização cerebral progressivo nos 2 pacientes parado, um resultado clínico semelhante ao obtido por transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas. Assim,Cartier et al. (2009) concluíram que a terapia génica mediada lentiviral de células-tronco hematopoiéticas podem proporcionar benefícios clínicos em ALD. Engelen et al. (2010)relataram os resultados de um ensaio clínico aleatório de 40 lovastatina mg por dia em 14 pacientes com ALD. O tratamento com lovastatina resultou num pequeno decréscimo de plasma C24: 0 e C26: 0, provavelmente devido a uma diminuição do colesterol LDL. Os níveis de C18: 1, foram também ligeiramente reduzido. No entanto, não houve qualquer efeito no C26: 0 em eritrócitos ou linfócitos ou em VLCFAs na fracção de lipoproteínas de LDL. Estes dados indicaram a lovastatina não deve ser prescrita como uma terapia para os níveis mais baixos de VLCFAs em pacientes com ALD. Não foram observados efeitos adversos.

Genética Molecular

Consulte a seção de genética molecular em 300371 .

Genética de Populações

Moser et al. (1991) relataram que o laboratório tinha identificado mais de 900 mil hemizigotos e heterozigotos. Cerca de 50% dos hemizigotos teve uma infância rapidamente progressiva ou forma adolescente da doença. Em 25% dos homens, uma paraparesia lentamente progressiva foi o quadro clínico. A doença ocasionalmente apresentados como a doença de Addison, sem envolvimento neurológico aparente. Aproximadamente 15% de heterozigotos desenvolvido moderadamente grave paraparesia espástica. Nos estudos de 30 famílias holandesas, van Geel et al. (1994) fenotipados 77 homens afetados e descobriram que 35 (46%) tiveram adrenomieloneuropatia e 24 (31%) tiveram a infância ou ALD cerebral do adolescente. Estas percentagens significativamente diferente dos anteriores em que 25 a 28% dos pacientes desenvolveram AMN e 53 a 57% a infância desenvolvidos ou ALD cerebral do adolescente. Nos estudos de Austrália e Espanha, Kirk et al. (1998) e Ruiz et al. (1998) , respectivamente, forneceu novas informações sobre a epidemiologia da ALD e da freqüência relativa de fenótipos ALD. O primeiro estudo teve origem a partir da unidade que tinha servido como o Centro de Referência ALD na Australásia nos últimos 15 anos.Com base no número de casos de ALD identificados durante este período eo número de nascidos vivos, eles chegaram a uma mínima incidência de 1,6 por 100.000 nascidos vivos, um pouco maior do que o de 1,1 por 100.000 com base em análises semelhantes nos Estados Unidos ( Moser et al ., 1995 ) e é consideravelmente maior do que o número estimado de 1 por 200,000 homens nos Países Baixos ( van Geel et al., 1994 ). Dos 95 homens afetados estudados por Kirk et al. (1998) , 51 tinham adrenoleucodistrofia cerebral, 24 tinham adrenomieloneuropatia, 15 tinham apenas a doença de Addison, e 5 permaneceram assintomáticos, quando passado examinado. Dos 60 pacientes pertencentes a 48 famílias estudadas por Ruiz et al. (1998) , 33% tiveram infância ALD cerebral mais adolescente ALD cerebral, 16% tinham adulto ALD cerebral, 27% ​​tinham adrenomieloneuropatia, 12% tinham doença de Addison só, e 12% tinham ALD pré-sintomático. Bezman e Moser (1998) analisou a relação freqüência de fenótipos em 388 pacientes de 253 sibships dos Estados Unidos e Canadá, em que o genótipo e fenótipo de cada homem era conhecido. A determinação de cada macho eliminado o enviesamento averiguação introduzido por outras séries em que estado ALD não era conhecido. Quando o probando foi excluída, a repartição fenotípica foi de 33% com a infância cerebral ALD, 26% com adrenomieloneuropatia, 14% Addison apenas, 13% assintomáticos, 4% dos adolescentes e adultos de 2% cerebral. Estes números foram muito semelhantes aos da série da Holanda, em que houve uma tentativa de identificar todos no país com ALD. Bezman et al. (2001) determinou a freqüência mínima de hemizigotos nos Estados Unidos para ser 1:42,000 e de hemizigotos e heterozigotos para ser 1:16,800. Em um estudo retrospectivo-hospitalar e clínicas, envolvendo 122 crianças com uma leucodistrofia herdada, Bonkowsky et al. (2010) descobriram que os diagnósticos mais comuns foram a leucodistrofia metacromática ( 250100 ) (8,2%), doença de Pelizaeus-Merzbacher ( 312080 ) (7,4%), as doenças mitocondriais (4,9%), e a adrenoleucodistrofia (4,1%). Sem diagnóstico final foi relatada em 51% dos pacientes. O distúrbio foi grave: a epilepsia foi encontrado em 49%, a mortalidade foi de 34%, ea média de idade no momento da morte foi de 8,2 anos. A incidência da população leucodistrofia em geral verificou-se ser 1 em 7663 nascimentos vivos.

Modelo Animal

Forss-Petter et al. (1997) e Lu et al. (1997) camundongos gerados deficientes em ALDP pela ruptura alvo. Funções motoras em Aldp camundongos deficientes desenvolvidas no horário, e inesperadamente, os animais adultos apareceu afetado por sintomas neurológicos até 6 meses de idade. As análises bioquímicas demonstraram prejudicada beta-oxidação de fibroblastos mutantes e acumulação anormal de ácidos gordos de cadeia muito longa no SNC e nos rins. Em seis meses de idade, mutantes, as células do córtex adrenal exibida uma morfologia inchou e agulha-como lipídeos, também encontrado no testículo e ovários. No entanto, as inclusões lipídicas e lesões desmielinizantes do SNC não fosse uma característica. Contrariamente à sugestão original que não houve fenótipo associado com estes ratos, Pujol et al. (2002) determinou que os ratos mais velhos têm alterações semelhantes AMN. Mais velhos Aldp camundongos deficientes exibiu um fenótipo anormal neurológico e comportamental, a partir de cerca de 15 meses. Isto correlacionou-se com a condução mais lenta do nervo e com mielina e anomalias axonais detectáveis ​​na medula espinal e do nervo ciático, mas não no cérebro. 'bubblegum' The Drosophila mutante recessivo (BGM) exibe neurodegeneração adulto, com dilatação marcada de axônios fotorreceptoras. Este mutante mostra níveis elevados de VLCFAs, como visto em ALD. Min e Benzer (1999) encontrou que a alimentação de uma mosca mutante dos componentes de "óleo de Lorenzo, 'glicerilo óleo trioleato, bloqueou a acumulação de VLCFAs excesso, assim como o desenvolvimento de a patologia. ABCD1 Em mata-mata-ratos, Pujol et al. (2004) demonstraram que a lesão axonal foi o primeiro evento patológico, neste modelo, seguida por degeneração da mielina. O fenótipo pode ser modulada através de níveis de expressão de Abcd2 ( 601,081 ). A sobre-expressão de Abcd2 em ABCD1 knockout-mice impedida tanto VLCFA acumulação e características neurodegenerativas, enquanto que mutantes duplos Abcd1/Abcd2 exibiu um início mais precoce e mais grave da doença. Oezen et al.(2005) relataram níveis normais VLCFA na mitocôndria de ABCD1 camundongos deficientes. A análise polarográfica da cadeia respiratória, assim como os ensaios enzimáticos de mitocôndrias isoladas de músculo não revelaram diferenças entre ratinhos deficientes em ABCD1 e controle. Análise ultraestrutural revelou tamanho normal, estrutura e localização das mitocôndrias no músculo de ambos os grupos. Actividade das enzimas mitocondriais, em homogeneizados de cérebro de animais deficientes em ABCD1 e do tipo selvagem, também não diferiram, e os estudos sobre a fosforilação oxidativa mitocondrial em permeabilizadas fibroblastos de pele humana de pacientes ALD e controlos não revelou anormalidades. Oezen et al. (2005) concluiu que a acumulação de VLCFA por si só não causa anormalidades mitocondriais, e vice-versa anormalidades mitocondriais não são responsáveis ​​pela acumulação de VLCFA em ABCD1 camundongos deficientes. Fourcade et al. (2008) encontrou evidência de danos proteína lipoxidative na espinal medula de ratinhos nulos ABCD1 tão cedo quanto 3,5 meses de idade, antes do início de sintomas neurológicos. Em 12 meses, ABCD1 nulos ratos tinham acumulado proteínas adicionais afetados por danos oxidativos. ABCD1 nulos ratos, fatias da medula espinhal de ratos, esses humanos e fibroblastos ALD todos mostraram uma resposta antioxidante defeituoso para VLCFA. No início de sintomáticos Abcd1/Abcd2 duplo knockout-ratos, Mastroeni et al. (2009) demonstraram que a injecção intracisternal de um vector viral adeno-associado manipulada para expressar humano IGF1 ( 147,440 ) e NTF3 ( 162,660 ), dois indutores potentes da mielina formação e sobrevivência de oligodendrócitos, resultou em efeitos protectores contra o processo de desmielinização e melhoria da doença progressão. Estudos de CSF mostrou expressão persistente dos genes após 20 semanas, o que sugere a transdução eficiente de células leptomeninges e um efeito de longa duração.

Moser (1997) sugeriu que o primeiro paciente com X-ALD foi descrito por Haberfeld e Spieler (1910) . Um menino previamente normal desenvolveu distúrbios no movimento dos olhos e da visão, com a idade de 6 anos, tornou-se apático, e mostrou deterioração do trabalho escolar. Quatro meses mais tarde se tornou sua marcha espástica, e isso evoluiu para uma incapacidade de caminhar. Ele foi hospitalizado em 7 anos de idade. Pele escura foi observada. Ele morreu oito meses depois. Um irmão mais velho tinha morrido de uma doença semelhante em 8,5 anos. O cérebro pós-morte foi estudada por Schilder (1913) e relatado como o segundo dos três casos que ele se referia como "encefalite periaxialis diffusa," caracterizada por envolvimento difuso dos hemisférios cerebrais em crianças com grave perda de mielina, que se assemelhava a esclerose múltipla causa da relativa preservação dos axônios e acúmulo de linfócitos, gordura carregadas de fagócitos e células gliais. As descobertas na glândula adrenal não foram relatados. Comprometimento da glândula adrenal foi relatado por Siemerling ea doença de Creutzfeldt (1923) . Blaw (1970 ) cunhou o nome 'adrenoleucodistrofia. Gumbinas et al. (1976) sugeriram que a paraparesia espástica progressiva com insuficiência adrenal é "uma doença distinta, diferindo importante de adrenoleucodistrofia.