Síndrome hemolítico-urêmica, susceptibilidade, atípica para, 2; AHUS2

Síndrome hemolítico-urêmica, susceptibilidade, atípica para, 2; AHUS2

Títulos alternativos; símbolos

SHUa, a susceptibilidade a, 2

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 1q32.2 {Síndrome hemolítico-urêmica, atípica, a susceptibilidade a, 2} 612922 MCP 120920

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque suscetibilidade ao desenvolvimento da síndrome hemolítica-2 atípico urêmica (AHUS2) pode ser conferido pela variação no gene da proteína cofator de codificação de membrana (CD46, MCP; 120.920 ). no cromossomo 1q32 Para uma descrição geral fenotípica e uma discussão de heterogeneidade genética de SHUa, ver AHUS1 ( 235,400 ), que é causada por mutação no gene CFH ( 134,370). Alguns pacientes com SHUa pode ter mutações em múltiplos genes envolvidos na via do complemento (Esparza- Gordillo et al., 2006) .

Características Clínicas

Pirson et al. (1987) descreveram 3 irmãos belgas que desenvolveram SHU atípicas nas idades de 27, 31 e 35 anos.Níveis de C3 na apresentação foi normal e não houve recuperação da função renal. Todos os 3 irmãos tiveram um transplante de rim de cadáver, e tudo tinha um enxerto funcionante sem recorrência da SHU 21 a 94 meses mais tarde. Duas irmãs, com idades entre 36 e 39 anos de idade, não desenvolvem HUS apesar da gravidez e contracepção oral prolongada. Estes irmãos foram posteriormente estudado por Warwicker et al. (1998) e Richards et ai. (2003) . Desde que o relatório original, um dos irmãos morreu de insuficiência hepática com hipertensão portal de etiologia desconhecida e outro macroglobulinemia de Waldenström desenvolvido. Em uma comparação de 14 pacientes com mutações AHUs MCP e 42 com mutações CFH, Caprioli et al. (2006) descobriram que pacientes com mutações MCP teve um prognóstico melhor. A remissão completa foi observada em 85,7% dos pacientes com mutações MCP em comparação com 17,5% dos pacientes com mutações CFH. Apenas 1 paciente com uma mutação MCP desenvolvido fase final de insuficiência renal e nenhum deles morreu durante o episódio agudo, enquanto fase final de insuficiência renal e morte ocorreu em 22% e 30%, respectivamente, de pacientes com mutações CFH. A maioria (85%) dos pacientes com mutações MCP retida função renal normal em comparação com 22,5% dos pacientes com mutações CFH. O início da doença foi associada com um evento infeccioso em todos os pacientes com mutações MCP, em comparação com 70% com mutações CFH. O tratamento com plasma de infusão não resultou em uma melhor resolução de doença em doentes com mutações MCP, talvez porque MCP é uma proteína ligada à membrana de plasma e de perfusão, ou troca não corrigir o defeito teoricamente.Transplante renal em pacientes com mutações MCP resultou em melhor sobrevivência a longo prazo do enxerto e melhor benefício clínico em comparação com aqueles com mutações CFH. C3 ( 120,7 mil ), os níveis foram reduzidos em 33,3% dos pacientes com mutações MCP.

Genética Molecular

Em 2 pacientes relacionados com história familiar de SHUa, Noris et al. (2003) identificaram uma mutação heterozigótica no gene MCP ( 120920,0001 ). Em 3 irmãos belgas com SHUa ( Pirson et al., 1987 ), Richards et ai.(2003) identificaram uma mutação heterozigótica no gene MCP ( 120920,0002 ). Esparza-Gordillo et al. (2005)identificaram um haplótipo SNP específica no gene MCP que foi acima da média nos pacientes AHUs e fortemente relacionada com a gravidade da doença. A análise do desequilíbrio de ligação sugerido que o haplótipo incluiu o CR1 ( 120,620 ), DAF (CD55; 125.240 ), e C4BPA ( 120,830 ) genes. Dois SNPs no haplótipo influenciou a actividade de transcrição do promotor de MCP em experiências de transfecção transiente. O bloco haplótipo SNP foi particularmente freqüente entre os pacientes que apresentaram mutações no CFH ( 134.370 ), MCP, ou TPI (217.030 ). Esparza-Gordillo et al. (2005) sugeriram que as moléculas reguladoras do complemento pode actuar como uma rede de proteína, e que as mutações múltiplas envolvendo plasma e associada à membrana das proteínas reguladoras de complemento são necessárias para prejudicar a protecção dos tecidos do hospedeiro e para conferir predisposição significativa para SHUa. Em membros afectados da 2 famílias AHUs e Richards et al. (2003)identificaram 2 diferentes mutações heterozigóticas no gene MCP: Uma deleção 6-bp ( 120920,0002 ) e uma substituição ser206-a-Pro (S206P; 120920,0003 ). Membros afetados de uma terceira família eram homozigotos para a mutação S206P. Caprioli et al. (2006) identificaram 14 mutações no gene MCP (ver, eg, 120920,0004 -120920,0006 ) em 20 (12,8%) de 156 pacientes com HUS atípicos. Três pacientes a partir de 1 família eram heterozigotos compostos, 2 pacientes a partir de 1 família carregava uma mutação homozigótica, e os outros eram heterozigotos. Os indivíduos afetados a partir de 2 famílias tinham mutações em ambos os MCP e genes CFH. A maioria das mutações (93%) de MCP agrupado nos 4 SCRs na região N-terminal da MCP, indicando a importância desta região para a regulação do complemento. As mutações resultou em qualquer expressão de proteína reduzida ou capacidade diminuída C3b ligação. As análises de parentes disponíveis revelou uma penetrância diminuiu de 54%. Esparza-Gordillo et al. (2006) relataram um grande pedigree espanhol com SHUa em que 2 membros afectados tiveram 3 factores de risco moleculares: uma mutação no gene MCP que a diminuição da expressão de MCP sobre a superfície da célula, uma mutação no gene TPI, que resultou na prematura truncamento, e uma SNP haplótipo de MCP que tinha sido mostrado para diminuir a atividade transcricional. Os membros da família com apenas 1 ou 2 desses defeitos moleculares não desenvolver a doença. Os resultados indicaram um efeito aditivo de mutações em genes do MCP e do TPI e, apoiou a idéia de que a resultados AHUs de defeito proteção de superfícies celulares de ativação do complemento. Esparza-Gordillo et al.(2006) também comentou que a concordância de vários hits nas proteínas reguladoras do complemento pode ser necessário conferir susceptibilidade à doença. Isso também explica a penetrância observada diminuição da maioria das mutações.

Referências

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Data de criação: Cassandra L. Kniffin: 2009/07/23 ▸ Editar História: carol: 2012/05/15