WAGR - Tumor de Wilms, aniridia, anomalias geniturinárias, e síndrome de retardo mental

SÍNDROME WAGR  CROMOSSOMO síndrome de deleção 11p13

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada, pois a síndrome de WAGR é uma síndrome gene contíguo devido ao apagamento, seja microscópica ou submicroscópicas, em 11p13 cromossômicas em uma região que contém o WT1 ( 607.102 ) e PAX6 ( 607.108 ) genes. A subphenotype de WAGR incluindo obesidade (WAGRO) tem sido associada com haploinsuficiência para o gene BDNF ( 113,505 ) e é discutido em 612.469 .

Características Clínicas

Miller et al. (1964) descrito pela primeira vez a associação de aniridia, hemi-hipertrofia, e outras anomalias congênitas com tumor de Wilms. A síndrome posteriormente ficou conhecida como a síndrome de WAGR. Além de "anomalias genito-urinárias, 'a' G 'na síndrome de WAGR pode se referir a" genitália ambígua "( Riccardi et al., 1978 ) ou "gonadoblastoma" ( Anderson et al., 1978 ). Riccardi et al. (1978) observaram uma tríade de aniridia, ambigüidade genital e retardo mental (AGR tríade) em 3 pacientes com uma deleção intersticial do braço curto do cromossomo 11. Um paciente também teve tumor de Wilms. Entre 6 casos de aniridia, Francke et al. (1978)mostraram que tumor de Wilms não estava presente em todos os casos: monozigóticos tinha aniridia e atraso mental, mas apenas 1 tinha tumor de Wilms, e apenas um dos outros 4 pacientes tiveram tumor de Wilms. O segmento eliminado comum a todos foi a meia distai do 11p13. Anderson et al. (1978) descreveu aniridia, catarata e gonadoblastoma em uma menina mentalmente retardada com uma deleção intersticial do braço curto do cromossomo 11. Gonadoblastoma ocorre como parte do complexo de WAGR ( Junien et al, 1980. ; . Turleau et al, 1981 ). Num relatório que se concentrou no componente aniridia da síndrome WAGR, Gilgenkrantz et al. (1982)analisou os casos de aniridia com intersticial del (11) p. Eles relataram uma observação única de cardiomiopatia hipertrófica, em associação com aniridia e catalase (CAT; 115.500 ). deficiência em um paciente com del (11) (p15.1p12) Riccardi et al. (1982) relataram um paciente com tumor de Wilms e displasia da íris, não aniridia. No Reino Unido, Shannon et ai. (1982) encontraram a incidência de aniridia em casos de tumor de Wilms será de 1 em 43. Uma pesquisa detectou 8 de estar e 3 crianças mortas com tumor de Wilms e aniridia. Todos os 8 filhos vivos tinham supressão de 11p13. A alta incidência de tumor de Wilms bilateral (36%), sexo masculino, apresentação precoce e idade materna avançada foram características dos casos combinados. Entre 49 crianças com tumor de Wilms sem aniridia, apenas 1 teve bilaterais tumores renais. Usando cromossomo alta resolução de bandas,Marshall et al. (1982) estudaram 14 pacientes com aniridia. Sete eram familiares e tinham cromossomos normais; de 7 casos esporádicos, 1 mostrou cromossomos normais e 6 tiveram deleção intersticial do 11p de vários comprimentos. 11p13 da banda foi incluído na supressão em todos os 6 casos. Little et ai. (1993) sugeriu que a nefropatia grave associada a síndrome de Denys-Drash ( 194.080 ), o que freqüentemente leva à insuficiência renal precoce, pode resultar da ação de WT1 alteradas em bloquear a atividade normal da proteína de tipo selvagem. Em contraste, por causa das anomalias menos graves genitais e aparente falta de nefropatia associada com WAGR, uma dosagem WT1 reduzida durante a embriogénese é pensado para ter um efeito menos pronunciado sobre o desenvolvimento, especialmente em que a do sistema renal. Breslow et al. (2000) Comentários cerca de 6.000 pacientes inscritos em 4 ensaios clínicos da Wilms Nacional dos EUA Grupo de Estudos de Tumores entre 1969 e 1995 que foram acompanhados até a morte ou por uma média de 11,0 anos de sobrevida para o início da insuficiência renal. Dos 22 pacientes com síndrome de Denys-Drash, 13 desenvolveu falência renal; de 46 pacientes com WAGR, 10 desenvolveram insuficiência renal. Os riscos cumulativos de insuficiência renal a 20 anos foram de 62% e 38%, respectivamente. Os achados sugerem que a nefropatia não está associada exclusivamente com mutações missense no gene WT1 e que os pacientes com tumor de Wilms e aniridia ou anormalidades geniturinárias deve ser seguido de perto por toda a vida a sinais de nefropatia. WAGR Síndrome de Down com alterações oculares atípicas Kawase et al. (2001) relataram um caso de síndrome de WAGR com alterações oculares atípicas. O menino apresentou no 1 º mês de idade, com microftalmia bilateral, microcórnea e cisto de córnea no olho direito e opacidade da córnea (consistente com a anomalia Peters) e da câmara anterior ausente no olho esquerdo. Eletrorretinograma foi normal no olho direito e subnormal no olho esquerdo, sugerindo disfunção da retina. A criança foi encontrada para ter tumores de Wilms bilaterais com a idade de 3 anos. Ele também tinha testículos que não desceram e retardo mental. Análise cromossômica revelou deleção do cromossomo 11p15.1-p13.

Citogenética

Puissant et ai. (1988) relataram um paciente com WAGR e uma translocação de novo recíproco 46, XY, t (5; 11) (Q11; p13). Em Southern blot, o gene que codifica a catalase tinha sido suprimido, mas o gene que codifica a subunidade beta de hormona folículo-estimulante (FSHb) estava intacto. A evidência de estudos de translocações equilibradas e outras observações sugeriram que a displasia genito-urinário, como aniridia, foi devido a um gene separado em estreita proximidade com o gene WT1 na banda 11p13 ( Bickmore et ai, 1989. ; . Glaser et al, 1989 ) .Por HRAS1-selecionado transferência de cromossomos, Porteous et al. (1987) definiu 10 regiões distintas do braço curto do cromossomo 11, 5 dos quais 11p13 banda subdivididas. Eles também mapeada 2 independentes pontos de interrupção de translocação 11p13 para dentro da mais pequena região de sobreposição definidas pelas deleções WAGR. Uma delas veio de um paciente com aniridia familiar eo segundo de um paciente com fácies de Potter e displasia geniturinário (atresia de uretra e ureteral e criptorquidia bilateral). Porteous et al. (1987) levanta a questão de saber se tumor de Wilms e displasia genitourinário são manifestações alternativas de mutações no mesmo locus.Um gene que codifica para a displasia separado genitourinário (simbolizado GUD) também foi sugerido porBonetta et al. (1989) , que descobriu que o ponto de interrupção de eliminação de uma translocação t (11; 2) (p13; p11) em um paciente com fácies de Potter e displasia geniturinário mapeados para a 225-kb pulsado mesmo campo fragmento de eletroforese em gel como se o fragmento excluído em tumor de Wilms. No entanto, van Heyningen et al. (1990) sugeriram que o gene tumor de Wilms em si pode ser responsável por anormalidades de desenvolvimento genitourinário em WAGR como um efeito pleiotrópico. A sugestão foi baseada nas observações de que a predisposição do tumor e as malformações geniturinárias mapeiam precisamente a mesma área e que o gene candidato WT mostra a expressão em ambos rim em desenvolvimento e gónadas. Que não existe qualquer gene GUD separado a partir do gene WT1 é suportado pelo facto de o síndrome de Denys-Drash (nefropatia, tumor de Wilms, e anomalias genitais; 194,080 ) é causada por mutações pontuais específicas no gene WT1 (por exemplo,607102,0003 ).

Diagnóstico

Estreita ligação aparente da região a determinação do síndrome de WAGR ao locus da catalase (CAT; 115.500 ) significa que doseamento da actividade de catalase pode utilmente indicar os casos de aniridia nova mutação que deveriam ter vigilância para o desenvolvimento de tumores renais ou gonadal ( Junien et ai., 1980 ).

Genética Molecular

Na síndrome de WAGR, aniridia é devido ao gene PAX6, enquanto que as outras características são provavelmente devido ao gene WT1.

Referências

1. Anderson, SR, Geertinger, P., Larsen, H.-W., Mikkelsen, M., Parving, A., Vestermark, S., Warburg, M.aniridia, catarata e gonadoblastoma em uma menina mentalmente retardada com deleção do cromossomo 11: relato de caso clinico. Ophthalmologica 176: 171-177, 1978. 2. Bickmore, WA, Porteous, DJ, Christie, S., Seawright, A., Fletcher, JM, Maule, JC, Couillin, P., Junien, C., Hastie, ND, van Heyningen, V. ilhas CpG cercam um DNA segmento localizado entre os pontos de interrupção de translocação associados com displasia geniturinário e aniridia. Genomics 5: 685-693, 1989 [PubMed: 2556343 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 3. Bonetta, L., Huang, A., Gregoris, M., Yeger, H., Williams, BRG Caracterização de um mapa de deleção homozigótica para a região do tumor de Wilms em 11p13. (Resumo) Cytogenet. Célula Genet. 51: 965 apenas, 1989. 4. Breslow, NE, Takashima, JR, Ritchey, ML, forte, LC, Verde, DM A insuficiência renal na Denys-Drash e tumor de Wilms aniridia "síndromes. Res do cancro. 60: 4030-4032, 2000. [PubMed: 10945603 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 5. Francke, U., Riccardi, VM, Hittner, HM, Borges, W. intersticial del (11p) como causa da associação tumor aniridia-Wilms: localização banda e uma base hereditária. (Resumo) Am. Hum J.. Genet. 30: 81A, 1978. 6. Gilgenkrantz, S., Vigneron, C., Gregoire, MJ, Pernot, C., Raspiller, A. Associação de del (11) (p15.1p12), aniridia, catalase deficiência, e cardiomiopatia. Am. J. Med. Chem. Genet. 13: 39-49, 1982. [PubMed:6127950 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 7. Glaser, T., Jones, CA, Lewis, WH, Call, K., Rose, EA, Buckler, A., Ito, C., Housman, DE A estrutura ultrafina do complexo de genes WAGR. (Resumo) Cytogenet. Célula Genet. 51: 1005 apenas, 1989. 8. Junien, C., Turleau, C., de Grouchy, J., Said, R., Rethore, M.-O., Tenconi, R., Dufier, JL atribuição Regional de catalase gene (CAT) para a banda 11p13: associação com o "aniridia-tumor de Wilms gonadoblastoma complexo (WAGR). Ann. Genet. 23:. 165-168, 1980 [PubMed: 6252821 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 9. Kawase, E., Tanaka, K., Honna, T., Azuma, N. Um caso de síndrome de WAGR atípico com anomalia do segmento anterior e microftalmia. Arch. Ophthal. 119:. 1855-1856, 2001 [PubMed: 11735802 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 10. Little, MH, Williamson, KA, Mannens, M., Kelsey, A., Gosden, C., Hastie, ND, van Heyningen, V. A prova de que WT1 mutações em pacientes com síndrome de Denys-Drash pode agir de uma forma dominante negativo . Hum. Moles. Genet. 92: 259-264, 1993. 11. Marshall, LS, Qureshi, AR, DiGeorge, AM, Kistenmacher, ML, Punnett, HH Aniridia e a exclusão 11p13.(Resumo) Am. Hum J.. Genet. 34: 74A, 1982. 12. Miller, RW, Fraumeni, JF, Jr., Manning, MD Associação de tumor de Wilms com aniridia, hemi-hipertrofia e outras malformações congênitas. New Eng. J. Med. Chem. 270:. 922-927, 1964 [PubMed:14114111 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 13. Porteous, DJ, Bickmore, W., Christie, S., Boyd, PA, Cranston, G., Fletcher, JM, Gosden, JR, Rout, D., Seawright, A., Simola, KOJ, van Heyningen, V. , Hastie, ND transferência de cromossomos HRAS1-selecionado gera marcadores que colocalize aniridia e geniturinárias breakpoints displasia associadas translocação e do gene tumor de Wilms dentro de 11p13 banda. Proc. Nat. Acad. Sci. 84:. 5355-5359, 1987 [PubMed: 3037545 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 14. Puissant, H., Azoulay, M., Serre, J.-L., Piet, L., Junien, C. Análise molecular de um recíproco translocação t (5; 11) (Q11; p13). em um paciente WAGR Hum . Genet. 79:. 280-282, 1988 [PubMed: 2841227 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 15. Riccardi, VM, Hittner, HM, forte, LC, Fernbach, DJ, Lebo, R., Ferrell, RE tumor de Wilms com aniridia / iris displasia e cromossomos aparentemente normais. J. Pediat. 100:. 574-577, 1982 [PubMed: 6278119 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 16. Riccardi, VM, Sujansky, E., Silva, AC, Francke, U. desequilíbrio cromossômico na aniridia - associação de tumor de Wilms: deleção intersticial 11p. Pediatrics 61: 604-610, 1978. [PubMed: 208044 e citações relacionados ] [Texto completo: Pubget ] 17. Shannon, RS, Mann, JR, Harper, E., Harnden, DG, Morten, JEN, Herbert, A. tumor de Wilms e aniridia:. características clínicas e citogenéticas Arch. Dis. Criança. 57: 685-690, 1982. [PubMed: 6289758 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 18. Turleau, C., de Grouchy, J., Dufier, JL, Phuc, LH, Schmelck, PH, Rappaport, R., Nihoul-Fekete, C., Diebold, N. Aniridia, pseudo-hermafroditismo masculino, gonadoblastoma, retardo mental, e del 11p13. Hum.Genet. 57:. 300-306, 1981 [PubMed: 6114032 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 19. van Heyningen, V., Bickmore, WA, Seawright, A., Fletcher, JM, Maule, J., Fekete, G., Gessler, M., Bruns, GAP, Huerre-Jeanpierre, C., Junien, C., Williams, BRG, Hastie, ND papel para o gene tumor de Wilms no desenvolvimento genital? Proc. Nat. Acad. Sci. 87:. 5383-5386, 1990 [PubMed: 1973540 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ]

▸ Colaboradores: Victor A. McKusick - actualização: 2005/04/26 Data de criação: Victor A. McKusick: 1994/04/06 Características Clínicas Gul et al. (2002) descreveu um paciente com a síndrome WAGR combinado com obesidade grave e encontrou relatos de 2 pacientes (tais Marlin et ai, 1994. ; . Tiberio et al, 2000 ). A sua paciente eo paciente de Marlin et ai.(1994) tiveram supressão do 11p14-p12. Eles sugerem a existência de um gene da região 11p14-p12 responsável para a obesidade e propôs a sigla WAGRO (O para a obesidade) para a associação de WAGR com a obesidade.Bremond-Gignac et al. (2005) relataram um paciente demonstrando WAGRO, que tinha sido previamente indicado relatado em 4 casos. Genética Molecular Devido à sido implicadas BDNF ( 113,505 ) na homeostase de energia nos seres humanos, Han et al. (2008) a hipótese de que o subphenotype de hiperfagia e obesidade visto num subgrupo de pacientes com síndrome de WAGR é atribuível a deleções que induzem haploinsuficiência de BDNF. Han et al. (2008) estudou a relação entre o genótipo eo índice de massa corporal (IMC) em 33 pacientes com síndrome de WAGR que foram recrutados através da Síndrome de WAGR Internacional Association. A extensão de cada deleção foi determinada com a utilização de hibridação genómico oligonucleótido comparativo. Exclusões de 11p cromossômicas nos pacientes estudados variou de 1,0 a 26,5 Mb, 58% dos pacientes apresentavam deleções BDNF heterozigotos. Esses pacientes tinham significativamente maiores escores z de IMC durante a infância do que os pacientes com BDNF intacta: média + / - desvio padrão (SD) escore Z de 8 a 10 anos de idade, 2,08 + / - 0,45 em pacientes com deleções heterozigotas BDNF, contra 0,88 + / - 1,28 em pacientes sem eliminações do BDNF, P = 0,03. Por 10 anos de idade, 100% dos pacientes com deleções BDNF heterozigotas (intervalo de confiança de 95% 77 a 100) eram obesos (IMC maior do que 95 ° percentil para a idade e sexo), em comparação com 20% das pessoas sem deleções BDNF (95% intervalo de confiança, 3 a 56; P inferior a 0,001), uma taxa que Han et al. (2008) observou foi semelhante ao relatado na população em geral pediátrica. A região crítica para início na infância a obesidade na síndrome de WAGR foi localizado dentro de 80 kb do exon 1 de BDNF. As concentrações séricas de BDNF foram aproximadamente 50% menor entre os pacientes com a deleção do BDNF heterozigotos (P = 0,001). Embora muitos outros genes deitar no intervalo entre WT1 e BDNF, apenas os pacientes sem deleção BDNF eram de peso normal. terry: 2009/08/18