Transplante de Medula Ossea

Denomina-se transplante de medula óssea ao procedimento terapêutico onde é realizada a infusão venosa de células do tecido hematopoiético, com a finalidade de restabelecimento da hematopoiese após a aplasia medular, seja ela de causa benigna primária (ex. anemia aplásica), secundária à neoplasiamaligna (ex. leucemias e linfomas) ou ainda relacionada ao tratamento realizado para estas neoplasias (ex. radioterapia ou quimioterapia). Dessa maneira, o papel do transplante de medula óssea varia de acordo com a sua indicação, desde o restabelecimento da hematopoiese na anemia aplásica ao suporte hematopoiético para viabilizar a administração de regimes de altas doses de quimioterapia para o tratamento das neoplasias malignas. As células progenitoras do sistema hematopoiético que farão o repovoamento medular podem ser obtidas basicamente de duas fontes: células diretamente aspiradas da medula óssea ou células tronco periféricas (stem cell) mobilizadas do compartimento medular para o sangue periférico. Este ensaio pretende cobrir tópicos gerais do procedimento e suas complicações mais freqüentes.
2. Histórico
O primeiro relato de administração de células hematopoiéticas com finalidade terapêutica, data de 1891, quando Brown-Sequard e D'Arsonaval administraram medula óssea por via oral em pacientes com anemia secundária à leucemia. Em 1937, Schretzenmayr, foi o primeiro a administrar por via intramuscular, medula óssea fresca autóloga ou alogênica em pacientes com anemias relacionadas à malária ou infestação por helmintos. Em 1940, Marrison e Samwick descreveram pacientes com anemia aplásica que se recuperaram após três infusões intramedulares de apenas 13 ml de aspirado de medula óssea dos seus irmãos. Experimentalmente, Jacobson e colaboradores demonstraram que era possível evitar aplasia medular em camundongos que recebiam radioterapia, com a infusão de células esplênicas. Em trabalhos subseqüentes, Lorenz, Congdon e Uphoff (1952) e Lorenz e Congdon (1954), relataram a eficácia terapêutica da suspensão de células de medula óssea no tratamento de anemia aplásica. As décadas de 50 e 60 foram marcadas por frustrações e desapontamentos, a maioria dos transplantes eram feitos em doentes terminais que não tinham sobrevida suficiente para avaliação da eficácia do enxerto. Os enxertos com sucesso, geralmente resultavam em reação enxerto-hospedeiro ou septicemias, sempre letais. Em 1957, Goren descobriu alo-antígenos relacionados ao complexo de histocompatibilidade em camundongos (denominado H2) e Dausset, em 1964 descreveu o antígeno leucocitário humano (HLA-A2 human leukocyte antigen). Somente em 1972, Thomas e colaboradores, relataram o primeiro transplante de medula óssea alogênico com sucesso para anemia aplásica com doador HLA genotipicamente idêntico.
3. Tipos de transplante de medula óssea
Os transplantes de medula óssea, podem ser divididos basicamente em dois tipos: o alogênico, onde o doador apresenta compatibilidade com o receptor em termos de HLA e o transplante autólogo onde não existe doador e as células utilizadas são provenientes do próprio paciente. Quando realizado entre irmão gêmeos, o transplante alogênico é denominado de singênico. Existem ainda os transplantes alogênicos entre pessoas não relacionadas (de outras famílias), onde a célula doada pode vir de um "banco" de medula óssea. Mais recentemente, descobriu-se que o sangue existente no cordão umbilical é muito rico em células progenitoras da medula óssea (células denominadas de CD34+), abrindo uma nova possibilidade de transplantes, denominado de transplante com células de cordão. Para a realização do transplante alogênico, é fundamental que o doador apresente o HLA idêntico ao do receptor, de acordo com uma análise dos loci A, B, DR e DQ, que constituem o que se denomina de tipagem de HLA classe 1 e 2. Este exame é complementado pela cultura mista de linfócitos, onde se utilizam células do doador e do receptor, para que se determine as chances de desenvolvimento de rejeição entre a medula doada e o organismo do receptor. Este fenômeno denomina-se doença enxerto contra hospedeiro sendo mais conhecida pela abreviação em inglês GVHD (graft versus host disease) e será discutida com maiores detalhes mais adiante neste ensaio. Infelizmente, um grande número de pacientes não dispõe de doadores compatíveis e este problema estimulou o desenvolvimento do transplante autólogo, onde realiza-se a coleta das células-tronco do próprio paciente. Nesta situação, após a administração de altas doses de quimioterapia, associada ou não à radioterapia, realiza-se a infusão da "medula" autóloga. O maior obstáculo deste método é a contaminação da medula óssea por células neoplásicas; que inviabilizariam o tratamento. Na tentativa de solucionar este problema, foram desenvolvidos vários métodos de purificação destas células, que são conhecidos como purging da medula óssea. Os métodos mais utilizados, empregam a quimioterapia in vitro e anticorpos monoclonais.
4. Etapas do transplante de medula óssea
O procedimento pode ser dividido nas seguintes fases: Mobilização e coleta da medula óssea ou células tronco, Condicionamento com quimioterapia com ou sem radioterapia, Pega e recuperação medular. 4.1 Coleta da medula óssea ou célula tronco. A coleta das células pode ser realizada de duas formas: cirúrgica, por meio de múltiplas punções aspirativas de medula (preferencialmente em crista ilíaca posterior) em ambiente cirúrgico, sob anestesia geral e a coleta através do sangue periférico (aférese de células mononucleares). Através da abordagem cirúrgica, o objetivo é coletar entre 10 a 15 ml de medula óssea por Kg de peso do doador ou receptor, ou o equivalente a 3 x 108 de células medulares nucleadas por Kg de peso. O material coletado é armazenado em recipientes contendo anti-coagulante (heparina) e conservantes específicos. Através deste método, a medula pode ficar congelada por cerca de 10 anos. Há cerca de 8 anos, descobriu-se que as células da medula óssea poderiam ser mobilizadas para o sangue periférico através da estimulação com fatores de crescimento hematopoiéticos. O mais importante e mais amplamente utilizado é o rhuG-CSF (fator de crescimento de colônia de granulócitos recombinante humano), que estimula as células tronco a "saírem" do compartimento medular e circularem no sangue periférico, onde são coletadas através de aférese. Dependendo da indicação, a medula óssea ou as células tronco podem ser "purificadas" para remoção de células indesejadas (neoplásicas ou linfócitos T). O material coletado é criopreservado em nitrogênio líquido e, no momento oportuno, infundido através de veia central. 4.2 Condicionamento A quimioterapia de altas doses associada ou não a radioterapia, administrados previamente à infusão da medula óssea, tem três objetivos: erradicação da medula doente do receptor, erradicação do sistema imune do receptor para que as células do doador sejam aceitas e, proporcionar "espaço" para a nova medula. Existem inúmeros regimes de condicionamento com radioterapia de corpo inteiro associados ou não à quimioterapia. As drogas mais usadas são: ciclofosfamida, BCNU, cisplatina, carboplatina, etoposide, thiotepa, bussulfan, melfalan e ifosfamida. A toxicidade relacionada ao condicionamento varia de acordo com a combinação de drogas utilzada. A quase totalidade dos pacientes desenvolve mucosite grave (grau 4) em algum momento pós-condicionamento, associada ou não a febre. Esta complicação nos remete ao item abaixo, onde estas toxicidades devem ser controladas. 4.3 Pega e recuperação medular Após o regime de condicionamento, o paciente passa por um período de aplasia medular onde é necessário suporte hemoterápico adequado. Os candidatos à quimioterapia de alta dose devem ser identificados precocemente, evitando-se assim efeitos adversos relacionados à transfusão, aloimunização, exposição ao citomegalovírus (CMV) e doença enxerto contra hospedeiro associada à transfusão (TA-GVHD). Estratégias para evitar aloimunização (sensibilização do HLA) incluem a utilização de um doador único (para plaquetas e glóbulos), irradiação dos hemoderivados e utilização de filtro de leucócitos. Estes procedimentos, permitem o aumento da meia-vida das plaquetas infundidas e otimiza sua eficácia, relacionando-se também com a diminuição do risco de soro-conversão e infecção por CMV. É recomendado que pacientes com sorologia negativa para CMV, que receberam medula também negativa, recebam somente produtos de doadores soro-negativos. O TA-GVHD pode ser efetivamente prevenido pela irradiação de produtos sangüíneos antes da transfusão. Estudos recentes sugerem que a dose de 1500 a 2000 cGy podem reduzir "mitogen-responsive lymphocytes" por 5 a 6 logs comparados com produtos não irradiados. Os grupos e subgrupos sangüíneos, tanto do doador como do receptor, bem como títulos de anticorpos devem ser pesquisados. Diante da incompatibilidade ABO, pode ser feita plasmaférese do receptor ou remoção das hemácias da medula a ser infundida. Do ponto de vista prático, é necessário que se mantenha um nível de hemoglobina acima de 10.0 g/dl e 20.000 plaquetas/mm3. Contagens abaixo desses níveis indicam a necessidade de transfusão. Denomina-se "pega" medular, o momento onde a contagem plaquetária é mantida acima de 20.000/mm3por três dias seguidos sem a necessidade de transfusão e os granulócitos estão acima de 500/mm3, também por 3 dias consecutivos.
5. Complicações do transplante de medula óssea
As principais complicações do transplante de medula óssea, podem ser divididas de uma maneira didática em: associadas ao regime de condicionamento, associadas à infusão das células tronco ou medula óssea, doença do enxerto contra hospedeiro, doença venoclusiva, sangramentos e, infecções. 5.1 Toxicidades relacionadas ao regime de condicionamento 5.1.1. Toxicidade cardíaca: cerca de 90% dos regimes contendo ciclofosfamida apresentam um quadro de pequenas alterações eletrocardiográficas, arritmias supraventriculares ou pericardites sem comprometimento hemodinâmico. Porém, 5 a 10% dos regimes contendo ciclofosfamida apresentam eletrocardiograma com baixa voltagem, insuficiência cardíaca progressiva e até pericardite com ou sem tamponamento. Carmustine (BCNU) é outro agente quimioterápico muito usado em regimes de condicionamento e tem sido associado à toxicidade cardíaca aguda. 5.1.2. Aparelho urinário: a toxicidade urotelial é uma das complicações mais freqüentes da ciclofosfamida em altas doses. A acroleína, um dos metabólitos finais da ciclofosfamida, quando exposta ao urotélio, resulta em hiperemia e até ulceração da mucosa com hemorragia e necrose focal. Estratégias para prevenção de cistite hemorrágica, consistem em diurese forçada e administração de Mesna. O tratamento de cistite hemorrágica severa requer correção de plaquetopenia, hidratação generosa e irrigação da bexiga. 5.1.3. Toxicidade renal: insuficiência renal depois do transplante de medula pode ser resultado de nefrotoxicidade direta da radioterapia ou dos agentes quimioterápicos, estes incluem cisplatina, ifosfamida e ciclofosfamida. Além disso, lise tumoral, depleção do volume intravascular e outras drogas nefrotóxicas tais como anfotericina B, aminoglicosídeos e ciclosporina, também podem causar insuficiência renal. Usualmente, a insuficiência renal após o transplante de medula óssea, é o resultado de múltiplos insultos ao rim. Em um estudo de 272 pacientes (Fred Hutchinson Cancer Research Center), 53% tinham dobrado o nível basal de creatinina e 24% necessitaram de hemodiálise. 5.1.4. Toxicidade pulmonar: pneumonia não infecciosa ou relacionada ao regime ocorre em cerca de 8 a 18% dos pacientes que recebem transplante de medula óssea. Esta incidência parece não diferir entre as modalidades de transplante alogênico, autólogo ou singênico. O quadro clínico clássico consiste de dispnéia, infiltrado pulmonar difuso, tosse seca e hipoxemia. Trata-se da causa mais como de infiltrado pulmonar difuso nas primeiras 4 semanas após o transplante e é mais comum em transplantes para malignidades hematológicas. Radioterapia, e uma variedade de agentes quimioterápicos, tais como a ciclofosfamida, bussulfam e BCNU são diretamente tóxicos aos pulmões. O lavado broncoalveolar é o procedimento diagnóstico inicial para diferenciar pneumonias não infecciosas de pneumonias por citomegalovírus. Quando este procedimento diagnóstico inicial para diferenciar pneumonias não infecciosas de pneumonias por citomegalovírus. Quando este procedimento não for esclarecedor, há indicação de biópsia pulmonar. O tratamento consiste em suporte ventilatório e administração de altas doses de corticóides, porém quando há necessidade de ventilação mecânica, o prognóstico é muito pobre. 5.1.5. Mucosite: vários estudos têm demonstrado que a incidência de mucosite excede 90% dos casos de transplante de medula. Durante o regime de condicionamento ocorre xerostomia e após a infusão da medula, a mucosa começa progressivamente a ulcerar. A dor é em geral muito importante com necessidade de analgésicos opióides é a manifestação mais comum da mucosite oral e a resolução deste quadro ocorre por volta da recuperação medular. Regimes contendo irradiação de corpo inteiro, bussulfan, etoposide e thiotepa, são mais freqüentemente associados com mucosite. Superinfecção da mucosa oral com fungos, bactérias ou vírus é comum e pode influenciar na severidade e na duração da mucosite. Espécies de cândida e vírus do herpes simples são os patógenos mais comumente isolados em pacientes com mucosite prolongada. 5.1.6. Pele: irradiação de corpo inteiro e a maioria dos quimioterápicos podem causar toxicidade cutânea. Eritema generalizado e hiperpigmentação da pele é comum em pacientes recebendo altas doses de radioterapia. Drogas citotóxicas com significante toxicidade cutânea são citosina arabinosídeo, thiotepa, BCNU, bussulfan e etoposide. Biópsias de pele demonstram uma variedade de alterações inflamatórias. Em casos severos, o uso de corticóide sistêmico pode ser indicado para a obter controle anti-inflamatório. 5.1.7. Irradiação de corpo inteiro: os efeitos colaterais agudos mais importantes são náuseas e vômitos. Com menor freqüência pode-se observar síncope, edema das glândulas salivares e fadiga. 5.2 Complicações relacionadas à infusão de células tronco ou medula óssea: são pouco comuns, podendo ocorrer micro-êmbolos pulmonares, reações alérgicas, hemólise por incompatibilidade ABO e sobrecarga de volume. 5.3 Doença enxerto contra hospedeiro (DECH): a identidade imunológica de um indivíduo é expressada por proteínas da superfície celular codificadas pelo sistema de histocompatibilidade; que nos humanos é denominado de H.L.A. (Human Leucocyte Antigen). Através destas proteínas, o sistema imune reconhece tecidos invasores e os destrói, mecanismo pelo qual ocorre a reação do hospedeiro contra o enxerto em tecidos transplantados. No transplante de medula óssea alogênico, ocorre o inverso, o tecido transplantado em questão, imunológicamente competente, pode reconhecer o hospedeiro como "proteínas invasoras" e iniciar a reação enxerto contra hospedeiro. Em 1966, Billingham postulou que, para haver doença enxerto contra hospedeiro, três requisitos devem ser preenchidos: O enxerto deve conter células imunológicamente competentes ( linfócitos T ). O receptor deve expressar antígenos teciduais que não estão presentes no doador do transplante. O receptor deve ser incapaz de realizar uma resposta imune para destruir as células transplantadas. A doença enxerto contra hospedeiro pode ser observada em formas clínico-patológicas: aguda e crônica 5.3.1. DECH aguda: a maioria dos transplantes de medula óssea alogênicos, sem profilaxia imunossupressora, desenvolverão DECH. DECH aguda pode ocorrer entre os primeiros dias até dois meses após o transplante. A incidência varia de 10 a 80% dependendo do grau de histocompatibilidade, número de células T no enxerto, idade do paciente e regime profilático. Os órgãos mais acometidos são pele, intestino e fígado. DECH aguda ocorre primeiro e mais comumente na pele, caracterizando-se por: Rash máculopapular pruriginoso inicialmente nas palmas das mãos, plantas dos pés e orelhas, Freqüentemente progride como eritrodermia em todo corpo com formação de bolhas e descamação em casos severos. Manifestações hepáticas e gastrointestinais geralmente aparecem mais tarde e raramente representam o primeiro sinal de DECH. Os sintomas intestinais constituem, inicialmente, anorexia, náuseas e vômitos, que podem progredir para diarréia (freqüentemente sanguinolenta), dor abdominal e até íleo paralítico. DECH hepática é caracterizada por hiperbilirrubinemia, aumento da fosfatase alcalina e aminotransferases, alterações da coagulação e, em casos mais severos, falência hepática. Patologicamente, DECH aguda caracteriza-se por dano epitelial seletivo dos órgãos alvo: A epiderme e seus folículos são danificados e até destruídos, Ductos biliares menores são profundamente afetados com ruptura segmentar, A destruição das criptas intestinais resulta em ulcerações mucosas que podem ser localizadas ou difusas. A gravidade depende da graduação da DECH, graus I e II apresentam baixa morbidade, e graus III e IV, a mortalidade é aproximadamente 100%. Estagiamento Clínico de DECH   Pele Fígado Intestino + Eritema máculopapilar <25% SAC* Bilirrubina 2-3mg/dl Diarréia 500-1000ml/dia ++ Eritema máculopapular 25-50% SAC* Bilirrubina 3-6mg/dl Diarréia 1500-1000ml/dia +++ Eritrodermia Generalizada Bilirrubina 6-15mg/dl Diarréia >1500ml/dia ++++ Descamação e bolha Bilirrubina >15mg/dl Dor ou íleo *SAC: superfície de área corpórea. Graduação Clínica de DECH Graduação Estágio Dano Funcional Pele Fígado Intestino 0 (nenhum) 0 0 0 0 I (leve) + a ++ 0 0 0 II (moderado) + a +++ + + + II (severo) ++ a +++ ++ a +++ ++ a +++ ++ IV (risco de vida) ++ a ++++ ++ a ++++ ++ a ++++ +++ 5.3.2. DECH crônica: foi inicialmente definida como síndrome da DECH presente 100 dias depois do transplante de medula óssea, porém pode ser observada após 40 a 50 dias do transplante. Sua incidência varia de 30 a 60%. DECH crônica pode ser limitada ou extensa, de acordo com os seguintes critérios: Tipo de Doença Extensão da Doença Limitada Envolvimento localizado da pele, disfunção hepática, ou ambos Extensa Envolvimento generalizado da pele, Envolvimento localizado da pele ou disfunção hepática associadoa a um dos seguintes: Hepatite crônica agressiva, necrose em ponte ou cirrose, Acometimento ocular, Envolvimento de glândulas salivares, Envolvimento das mucosas (biópsia de lábio) Envolvimento de outros órgãos alvo. Os órgãos mais acometidos são: pele (80%), fígado (50%), olhos (30%), intestino (30%) e boca (80%). DECH crônica em pele pode se apresentar como líquen plano, placas, dermatites pápuloescamosas, descamações, despigmentações e vitiligo. Destruição dos anexos podem levar à alopécia e onicodisplasia. As formas mais severas podem se assemelhar à esclerodermia. DECH crônica hepática freqüentemente lembra a aguda e raramente evolui para cirrose. Mucosite severa na cavidade oral e esôfago podem resultar em perda de peso e desnutrição. O envolvimento gastrointestinal é freqüente. DECH crônica pode provocar uma destruição linfocítica das glândulas exócrinas, causando atrofia e secura das superfícies mucosas, geralmente acometendo olhos, boca, vias aéreas, pele e esôfago. O sistema hematopoético também pode ser atingido e trombocitopenia é um fator prognóstico desfavorável. Características patológicas: Sistema imune: involução do epitélio tímico, depleção de linfócitos e ausência de centros germinativos secundários em linfonodos. Pele: atrofia da epiderme (alterações características de líquen plano), esclerose da derme e fibrose da epiderme. Gastrointestinal: processos inflamatórios localizados nas mucosas e formações severas em esôfago e intestino delgado. Fígado: semelhante à DECH aguda, porém mais intensa, com alterações crônicas tais como obliteração dos ductos biliares e colestase hépatocelular. Bronquiolite obliterante semelhante à rejeição do transplante pulmonar, são geralmente consideradas como uma manifestação de DECH crônica embora sua patogênese seja controversa. O seguimento da DECH crônica pode ser determinado por preditores desfavoráveis: ataque progressivo, alterações liquenóides da pele, níveis elevados de bilirrubinas, trombocitopenia persistente e falência de resposta à terapia por 9 meses. Pacientes com nenhum destes fatores, 70% são esperados sobreviver, comparados com 20% de sobrevida nos pacientes que apresentam 2 ou mais fatores de risco. 5.3.4. DECH em transplante singênico: são geralmente autolimitadas, afetam predominantemente pele. Embora o grau de severidade possa ser 2 ou 3, geralmente é rapidamente resolvido com administração de glicocorticóides sem risco de vida. 5.3.5. Profilaxia e tratamento da DECH: para melhor entendimento da terapêutica adotada, é importante lembrar que basicamente a DECH é divida em duas fases: Fase aferente: os tecidos do hospedeiro ativam os linfócitos T do doador e as citoquinas envolvidas são a interleucina 1 e 2. Fase eferente: proliferação clonal dos linfócitos T, recrutamento de células adicionais e ataque às células alvo. Baseado nestes princípios imunofisiopatológicos, a profilaxia tem como objetivo combater a fase aferente. Existem duas estratégias: Bloqueio da ativação dos linfócitos T por meio de glicocorticóides, ciclosporina e methotrexate sendo que as duas últimas drogas compõem a associação profilática mais difundida. Remoção dos linfócitos T da medula óssea a ser infundida; através de método físico ou através de anticorpos monoclonais contra células T. Esta estratégia resulta em redução substancial na incidência e severidade da DECH. Infelizmente, o uso de medula óssea com depleção de linfócitos T é associada com taxas mais altas de falência do enxerto e uma incidência aumentada de recidiva de alguns tipos de leucemia, particularmente LMC; este fato parece estar relacionado ao efeito enxerto contra leucemia. O tratamento da DECH aguda consiste basicamente no uso de corticoesteróides e suporte clínico. Outras modalidades terapêuticas como globulina anti-timócitos, ciclosporina, anticorpos monoclonais (anti CD3 e anti interleucina 2), tem sido utilizados somente para doenças esteróide-resistentes. A resposta inicial gira em torno de 20 a 80% com 15 a 60% de resposta completa. O tratamento de suporte consiste em prevenir ou limitar a exposição a organismos infecciosos. Lesões cutâneas "abertas" devem ser abordadas como queimaduras graves e conjuntivites severas podem necessitar de tratamento tópico. No envolvimento gastrointestinal, o uso de antibióticos não absorvidos, nutrição parenteral e reposição hídrica são úteis. Os pacientes podem se beneficiar de antibioticoterapia profilática e antifúngicos. O tratamento da DECH crônica consiste no uso de corticosteróides, sendo a prednisona a droga de eleição. Talidomida e hidroxicloroquina são drogas que parecem efetivas tanto na profilaxia com no tratamento da DECH. 5.4 Doença venoclusiva (VOD): A doença venoclusiva é uma síndrome clínica caracterizada por icterícia, hepatomegalia e retenção de líquidos (ganho de peso). É uma patologia relacionada à toxicidade hepática pós-condicionamento e geralmente ocorre nas primeiras semanas após o transplante. Cerca de 10 a 60% dos pacientes evoluem com esta complicação. Esta síndrome é decorrente do dano das células endoteliais, sinusóides e hepatócitos ao redor das vênulas hepáticas terminais. Pode variar em severidade, de leve e reversível à fatal, associada com falência de múltiplos órgãos. O diagnóstico é geralmente clínico pela tríade icterícia, hepatomegalia e ganho de peso e ocorre cerca de 8 a 10 dias após o final do condicionamento. Ocasionalmente, dor no hipocôndrio direito ocorre devido à distensão da cápsula hepática e simultaneamente, observa-se retenção de sódio com resultante ganho de peso que está relacionado ao desenvolvimento de hipertensão intrassinuisoidal devido à obstrução do fluxo sangüíneo hepático. Hiperbilirrubinemia é mais tardia, edema periférico ocorre em 60% e ascite em 20% dos casos. Deve ser feito diagnóstico diferencial com infiltração fúngica, DECH hiperaguda, injúrias hepáticas causadas por outras medicações e colangite lenta. A incidência de VOD severa é maior em regimes de condicionamento contendo irradiação de corpo inteiro e ciclofosfamida (CY) e BCV (BCNU, CY e etoposide). Regimes com bussulfam também têm sido associados com alta incidência de VOD. Hepatite pré transplante, febre, resposta inflamatória durante a administração da quimioterapia e infusão de medula de doador com HLA não totalmente compatível, são os fatores de risco de VOD mais importantes. O tratamento é primariamente de suporte, visando evitar balanço hídrico muito positivo, se necessário devem ser utilizados diuréticos. Dado à evidência de que fatores de coagulação são depositados no espaço subendotelial das vênulas danificadas, trombólise tem sido proposta e estudos não controlados têm demonstrados que o ativador do plasminogênio tecidual recombinante (RTPA) e heparina podem ser efetivos. A infusão de prostraglandina E1 que tem efeito vasodilatador e antitrombótico, parece ser também efetiva no tratamento de VOD.
6. Complicações tardias do transplante de medula óssea
A partir dos anos 80, a sobrevida dos pacientes que receberam transplante de medula óssea vem aumentando. Conseqüentemente, a importância dos efeitos tardios relacionados ao transplante de medula óssea vem ganhando destaque, principalmente em pacientes pediátricos. Os regimes de condicionamento com irradiação de corpo inteiro e quimioterapia com agentes alquilantes são associados com um risco aumentado de complicações malígnas e não malígnas. 6.1 Crescimento e desenvolvimento: retardamento do crescimento é um problema comum em crianças irradiadas. A produção de GH é reduzida em 90% das crianças onde a radioterapia craniana foi incluída, comparado com 40% daquelas que não receberam radioterapia craniana pré transplante. Puberdade é retardada ou ausente em crianças irradiadas. Somente uma minoria das meninas atingem a menarca espontaneamente, a maioria necessita de reposição de hormônios femininos. Em contraste, os meninos geralmente recuperam a função das células de Leydig com produção de testosterona. O desenvolvimento das características sexuais secundárias é atrasado pela presença de DECH crônica. 6.2 Função gonadal e reprodutiva pós-puberal: a função gonadal em pacientes receptores de transplante é deteriorada pelo efeito direto da químioterapia e radiação nas gônadas. Todas as mulheres irradiadas desenvolvem falência ovariana primária e menos que 10% apresentam recuperação entre 3 e 7 anos. Espermatogênese é persistentemente ausente na maioria dos homens irradiados, mas a fertilidade pode ocorrer vários anos depois. Anormalidades tireoideanas são observadas em cerca de 40% dos paciente transplantados, tanto hipo como hipertireoidismo. 6.3 Função pulmonar: disfunções respiratórias não são raras em pacientes transplantados. As patologias mais comuns são pneumonite intersticial de início tardio e bronquiolite obliterante. As alterações restritivas mais severas ocorrem em pacientes com pneumonite intersticial prévia. Drogas, radioterapia e DECH crônica podem contribuir na patogênese. 6.4 Função músculoesqueléticas: miosites, monoartrites ou poliartrites podem ocorrer em pacientes com DECH crônica. Distrofia ou atrofia muscular pode ser resultado de DECH crônica ou uso de corticóides por tempo prolongado. Doença óssea: cerca de 10% dos pacientes transplantados evoluem com osteonecrose asséptica. Osteoporose é comumente detectada seguida de fraturas patológicas, pode estar relacionada a menopausa precoce pós transplante, DECH crônica e uso de corticóide por tempo prolongado. Função neurológica: polineuropatia é ocasionalmente vista nos pacientes transplantados, disfunções dos nervos periféricos são geralmente associadas à infecção por herpes zoster. Uso de ciclosporina, onde o paciente apresenta disfunção hepática, pode causar tonturas, confusão mental e síndromes radiculares e cerebelares. Leucoencéfalopatia multifocal tem sido observadas em crianças. 6.5 Anormalidades oftalmológicas: cerca de 80% dos pacientes que receberam irradiação de corpo inteiro em dose única, desenvolvem catarata em 6 anos, entretanto, somente 20% dos pacientes que receberam irradiação de corpo inteiro em doses fracionadas ou dose única baixa. Ceratoconjuntivite crônica, candidíase, CMV e outros patógenos podem provocar coriorretinite. 6.6 Aparelho urinário: deterioração da função glomerular persistente é observada em alguns pacientes. Insuficiência renal de início tardio com anemia, hipertensão e retenção de fluídos pode ocorrer. Cistite hemorrágica tardia e câncer de bexiga têm sido descritos. 6.7 Neoplasias malígnas secundárias: doença malígna primária, quimioterapia, radioterapia e imunossupressão, são condições que podem aumentar o risco de neoplasias secundárias. Em vários estudos, foi observado que as incidências de linfomas não Hodgkin, leucemias, glioblastoma multiforme e carcinoma hepatocelular, foram significativamente aumentadas.
7. Recuperação do sistema imunológico e hematopoiético após transplante de medula óssea
Com o regime de condicionamento, o paciente perde seu sistema linfo-hematopoiético. A infusão de medula óssea fornece um novo sistema imune e hematopoiético. O tempo de recuperação é variável, leucócitos geralmente reaparecem em 2 a 3 semanas. Os números de neutrófilos aumentam mais rapidamente que os linfócitos. Reticulócitos seguem o mesmo padrão dos leucócitos. A recuperação plaquetária é a mais lenta. A celularidade da medula óssea geralmente é hipocelular nos 2 a 3 meses pós transplante. Normalização é observada em torno do 3o a 6o mês pós transplante. A função oxidativa dos neutrófilos é normalizada rapidamente, porém a quimiotaxia permanece reduzida por vários meses. Fatores que influenciam para neutropenia após a enxertia são ocorrência de DECH, infecções (particularmente viral), uso de drogas mielossupressoras incluindo methotrexate, cotrimoxazol e ganciclovir. Incompatibilidade ABO tem pouca ou nenhuma influência na taxa de recuperação leucocitária e plaquetária, porém a reconstituição eritrocitária é atrasada. O uso de células tronco periféricas proporciona uma enxertia mais rápida que quando utilizamos células tronco provenientes de medula óssea. A falha de enxerto precoce ocorre em 1% dos transplantes de medula óssea para leucemias condicionados com irradiação de corpo inteiro e ciclofosfamida. A incidência de falência de enxerto parece estar relacionada com o grau de disparidade do HLA. Fatores estimulantes de colônias de granulócitos tem mostrado acelerar a recuperação dos granulócitos, assim como fator estimulante de colonias de granulócitos e monócitos, proporcionando uma redução no tempo de internação, incidência de febre e uso de antibióticos. A contagem de linfócitos totais retorna ao normal ao redor de 12 semanas. Porém, linfócitos T4 permanecem em taxas reduzidas entre 6 e 12 semanas, enquanto que os linfócitos T8 retornam rapidamente aos valores normais e, freqüentemente, permanecem elevados por longo tempo. Há assim uma inversão característica na relação CD4:CD8 visto em TMO alogênicos, autólogos e singênicos. O número total de células B retorna ao normal após um mês de TMO. As concentrações séricas de imunoglobulinas IgG e IgM retornam ao normal aproximadamente 9 meses pós transplante. DECH aguda ou crônica e uso de drogas imunossupressoras são fatores que lentificam a recuperação imunológica. Devido à recuperação lenta da imunidade após TMO, vacinação convencional com vírus vivo ou atenuado não é recomendada. Entretanto, tem sido descrito a eficácia e segurança do uso de vacinas com vírus atenuados para sarampo, parotidite e rubéola.
8. Infecções no transplante de medula óssea
As infeccções são as maiores causas de morbidade e mortalidade seguido à quimioterapia de alta dose com ou sem transplante de medula óssea (TMO). A medula óssea é o órgão mais lesado com quimioterapia intensiva e a granulocitopenia ocorre secundariamente a este dano, o que predispõe estes pacientes ao desenvolvimento de infecções severas. É observado que o nível de granulocitopenia determina o risco dessas infecções. O dano a outros órgãos, secundário à doença ou ao tratamento com terapia intensiva em conjunto com granulocitopenia resulta em sítios, onde bactérias e fungos podem não só causar infecções localizadas, mas também servir de entrada na circulação sangüínea, levando à bacteremias e fungemias. Com a ausência de granulócitos e sem antibioticoterapia apropriada, a bacteremia e fungemia levam a choque séptico e morte. FATORES DE RISCO: As áreas mais propensas à infecção em granulocitopênicos são: Trato gastrointestinal incluindo cavidade oral, Trato respiratório, Pele. Os candidatos a este procedimento devem ser submetidos a exame odontológico antes de iniciar tratamento, pois a doença periodontal, pode ser um sitio de infecção quando a granulocitopenia se desenvolve. A maioria dos compostos usados causam toxicidade mucosa e a perda da integridade dessa barreira, resulta em sítio de infecção e a mucosite pode ser potencializada pela reativação do vírus herpes simples. A mucosa do trato gastrointestinal também é atingida e este dano leva a sintomas como dor torácica com esofagite, diarréia, cólicas abdominais com lesão no esôfago, intestino delgado e grosso. O tempo é coincidente entre o dano da medula óssea e mucosa. A área perianal também é sitio frequente de infecção. Geralmente os pacientes que recebem quimioterapia em alta dose com ou sem TMO, possuem cateter de longa duração como Hickman, Broviac ou Groschong, que facilitam a administração de quimioterapia, antibióticos, hemoderivados, fluídos e outras terapias de suporte. O número de venopunções e o risco de infecção de pele porém, cria um sítio potencial de infecção. Sinais de hiperemia e dor no sitio da saída ou túnel do cateter pode ser fonte de infecção, associada com bacteremias. O trato respiratório pode ser outro sitio de infecção e a sinusite não é incomum nestes pacientes. Dessa forma, deve-se fazer rotineiramente tomografia de seios da face antes do TMO, para evitar posterior avaliação de sitio de infecção. Os pulmões são também atingidos, pois alterações na produção de muco e na função ciliar, aumentam o risco de infecções. Dessa forma os pacientes que recebem quimioterapia intensiva são de risco para infecção não só pela supressão da medula óssea e granulocitopenia, mas por alterações nos mecanismos de imunidade celular e humoral. Nestes últimos dois anos, no Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hospital do Câncer - AC Camargo foram realizados os seguintes transplantes: Transplantes Autólogos   Número % Mama 33 57 Linfomas 14 24 Leucemias 4 7 Outros tumores 5 9 Total 57 100 Transplantes Alogênicos   Número % Leucemia Mielóide Crônica 10 91 Mieloma múltiplo 1 9 Total 11 100
Autor Dr. Agnaldo Anelli Diretor do Departamento de Oncologia Clínica do Hospital do Câncer - AC Camargo Sites recomendados: Serviço de Transplante de Medula Óssea (TMO) do Hospital de Clínicas - Campinas, SP O Transplante de Medula Óssea Hospital Virtual Brasileiro - Transplante de Medula Óssea Serviço de Transplante de Medula Óssea do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná Aspecto Jurídico das Transfusões de Sangue Fundação Pró-Sangue Hemocentro de São Paulo