DEFICIÊNCIA ADENOSYLTRANSFERASE METIONINA -erro inato do metabolismo

DEFICIÊNCIA ADENOSYLTRANSFERASE METIONINA

MAT DEFICIÊNCIA  DEFICIÊNCIA MAT I / III  hipermetioninemia, ISOLADO PERSISTENTE

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 10q23.1 Deficiência adenosyltransferase metionina, autossômica recessiva 250850 MAT1A 610550 10q23.1 Hipermetioninemia, persistente, autossômica dominante, devido à deficiência de metionina I / III adenosyltransferase 250850 MAT1A 610550

Descrição

A deficiência adenosyltransferase metionina é um erro inato do metabolismo resultando em hipermetioninemia isolado. A maioria dos pacientes não apresentem alterações clínicas, apesar de algumas anormalidades neurológicas têm sido relatadas em casos raros, com grave perda de atividade enzimática ( Mudd et al., 2003 ).

Características Clínicas

Gaull e Tallan (1974) relataram uma criança do sexo feminino com hipermetioninemia detectada pela triagem neonatal. A biópsia hepática mostrou uma deficiência de adenosyltransferase metionina. Um caso relatado anteriormente em abstracto pode ter representado esta desordem ( Hug et al., 1968 ). Mudd et al. (2003) relataram o acompanhamento do paciente relatada por Gaull e Tallan (1974) . Ela tinha completamente normal desenvolvimento físico e mental com o aumento persistente dos níveis séricos de metionina associados à atividade MAT diminuiu (11% dos valores de controle). Ela teve 4 gestações que começam na idade de 23 anos. Três gravidezes e crianças eram completamente normal; gravidez 1 resultou na prisão fetal em gestação de 10 semanas e terminação, o que os autores não acreditam estava relacionada com a anormalidade metabólica. Da nota, o paciente ingeriu 2 ovos grandes diariamente durante a gravidez para garantir a entrega colina adequado para os fetos. Finkelstein et al. (1975) observaram um bebê do sexo masculino verificada no teste do pezinho por causa de hipermetioninemia. Aos 32 meses, a criança estava clinicamente normal, com elevação persistente dos níveis de metionina. Nessa altura, a biópsia hepática mostrou actividade MAT diminuída. gota et al. (1977) relatou uma criança afetada na França, que apresentaram retardo de crescimento, anorexia, distúrbios digestivos, e um forte cheiro de "repolho cozido 'na urina e suor. Aos 6 anos de follow-up, a evolução psicomotora e crescimento foram excelentes em uma dieta baixa em metionina, embora hipermetioninemia persistiu. A biópsia hepática mostrou cinética anormais de metionina adenosyltransferase. Gaull et al. (1981) relataram 4 crianças com hipermetioninemia identificado em um programa de rastreio neonatal massa. Metionina hepática adenosyltransferase foi diminuída para 7,8 a 17,5% dos controles normais (média de 11,4%). A microscopia eletrônica do fígado mostraram aumento do retículo endoplasmático liso, diminuição retículo endoplasmático rugoso, lisossomos e acrescidos; curtas pausas nas membranas externas mitocondriais estavam presentes de forma variável. Apesar da hipermetioninemia persistente, todos os 4 crianças apareceu bem. Em cada caso, os pais eram bem e não relacionado. Gaull et al. (1981) sugeriram que a actividade normal do MAT extra-hepática pode explicar o fenótipo clínico benigno. Gahl et al. (1987) relataram um homem de 31 anos de idade, com deficiência de MAT, o mais antigo paciente relatou na época. Embora ele tenha sido clinicamente normal, um corredor de longa distância, professor e pai de 3, ele tinha hálito fétido, plasma muito elevada de metionina, e conheceu de sulfóxidos de 46 micromoles. O mau hálito mostrou ser devido à presença de quantidades extraordinariamente grandes de sulfureto de dimetilo ( Gahl et al., 1988 ). Hazelwood et al. (1998) , desde o acompanhamento deste paciente. Ele tinha estado neurológico normal, sem evidência de desmielinização na ressonância magnética. Ele também tinha insuficiência aórtica leve atribuídas à febre reumática. Surtees et al. (1991) relatou um caso raro de deficiência MAT em ​​um indivíduo com hipermetioninemia persistente que desenvolveu sintomas neurológicos anormais e desmielinização cerebral. O paciente respondeu favoravelmente à terapia AdoMet. Mudd et al. (1995) analisou as características clínicas e laboratoriais de 30 pacientes com hipermetioninemia isolado, alguns dos quais tinham sido previamente relatados. Dois pacientes relataram por Gota et al. (1977) e Gaull et al. (1981 ) com deficiência MAT documentados foram de 24 e 20 anos, respectivamente, e não tinham comprometimento neurológico ou intelectual, apesar persistente aumento da metionina soro. Vinte e sete pacientes apresentaram inteligência normal e sem sinais neurológicos; 3 tiveram retardo mental ou diminuição de QI, 2 dos quais apresentavam sinais neurológicos. A menina mais afetados apresentavam deficiência mental, distonia, e evidência de prisão mielinização na ressonância magnética, no entanto, ela tinha um irmão com distonia e dificuldades verbais que tinham normais metionina soro.Nos pacientes como um todo, metabolitos transaminação metionina acumulados anormalmente apenas quando as concentrações plasmáticas de metionina ultrapassado 300-350 microM e fê-lo de forma mais acentuada após 0,9 anos de idade. Mudd et al. (1995) observou que a limitação do consumo de metionina na dieta poderia moderar os aumentos anormais de metionina e seus metabólitos de transaminação em hipermetioninemia persistente isolado, mas concluiu que a restrição alimentar não é geralmente necessário.

Herança

Deficiência adenosyltransferase metionina é normalmente herdada como traço autossômico recessivo ( Ubagai et al., 1995 ). No entanto, nos pais de um paciente, Gaull et al. (1981) detectaram diminuição da atividade da enzima no pai (55% dos valores de controle) e os valores normais na mãe. Outro pai e mãe moderadamente prejudicada curvas de tolerância plasmáticos de metionina na sequência de cargas por via oral de metionina. Os autores levantou a possibilidade de múltiplas formas alélicas da enzima e actividades mais elevadas em fêmeas humanas (como já foi demonstrado por Natori (1963) em ratos). Blom et al. (1992) observaram uma forma clinicamente benigna de hipermetioninemia persistente com provável herança dominante em 3 gerações de uma família. Carga de metionina de 2 membros da família afetados demonstrou uma diminuição da capacidade de catabolizar metionina, mas as atividades de MAT e cistationina beta-sintase não foram reduzidas em fibroblastos dos 4 membros da família afetados. Fibroblastos metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR; 607093 ) atividade e sua inibição pela S-adenosilmetionina também estavam normais, indicando regulação normal da remetilação da homocisteína. Concentrações de folato sérico não foram aumentados. Blom et al. (1992) especularam que uma vez que as isoenzimas hepáticas e de fibroblastos do MAT são determinados por genes diferentes, os resultados bioquímicos nesta família pode representar mutação no gene estrutural para a isoenzima hepática. Numa revisão de 30 pacientes afectados e suas famílias, Mudd et ai. (1995) constatou que a maioria teve herança autossômica recessiva, o padrão em 1 família era compatível com herança autossômica dominante. Os autores especularam que, desde MAT hepática adulto existe normalmente quer como dímeros ou tetrâmeros de subunidades idênticas, uma subunidade mutante pode afectar negativamente a actividade de uma subunidade normal com o qual está associado. Dependendo da força desta interacção, a actividade MAT no fígado de um heterozigoto pode variar suficientemente para resultar em herança recessiva ou dominante.

Genética Molecular

Em 3 pacientes não relacionados com deficiência de MAT, Ubagai et al. (1995) identificaram homozigóticos ou heterozigóticos composto mutações no gene MAT1A ( 610550,0001 - 610550,0004 ). Dois dos pacientes haviam sido relatados por Gaull et al. (1981) . Ubagai et al. (1995) utilizado mutagénese dirigida e ensaios de expressão transiente para demonstrar que as mutações parcialmente actividade MAT inactivada. Em um homem de 43 anos de idade, com hipermetioninemia isolado relatado por Gahl et al. (1987) , Hazelwood et al. (1998) identificaram uma mutação homozigótica truncando no gene MAT1A ( 610550,0008 ). Chamberlin et ai. (1996) identificaram a mesma mutação em uma menina com deficiência MAT sem anormalidades neurológicas. Hazelwood et al. (1998)observou que nem todos os pacientes com truncando mutações no gene MAT1A têm comprometimento neurológico. Em membros afetados de 2 famílias com herança autossômica dominante de hipermetioninemia persistente ( Blom et al, 1992. ; . Mudd et al, 1995 ), Chamberlin et ai. (1997) identificaram uma mutação heterozigótica no gene MAT1A (R264H; 610550,0007 ). Estudos mostraram que os cotransfecção heterodímeros R264/R264H foram enzimaticamente inactiva, proporcionando assim uma explicação para hereditariedade dominante nestes famílias. Kim et al. (2002) relataram 2 irmãs coreanas com mutações MAT1A que levam a deficiência de MAT I / III. Ambas as meninas tiveram um crescimento e desenvolvimento normal e sem retardo mental, alterações neurológicas ou outros problemas clínicos. Um deles foi identificado pela triagem neonatal e outro durante o curso de estudos familiares.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Em 2 pacientes com deficiência MAT completo e características neurológicas relatadas por Surtees et al. (1991) eMudd et al. (1995) , Chamberlin et ai. (1996) identificaram homozigóticos mutações no gene truncando MAT1A (610550,0005 ; 610550,0006 ). Os resultados sugerem que a ausência completa de actividade MAT pode resultar em sinais e sintomas neurológicos e que MAT é necessária para manter a estrutura da mielina no cérebro. No entanto, nem todos os pacientes com mutações truncando ter envolvimento neurológico (ver 610550,0008 e Hazelwood et al., 1998 ).

História

Deficiência adenosyltransferase metionina foi identificada quando triagem em massa de recém-nascidos para hipermetioninemia foi instituído para detectar homocistinúria ( 236.200 ). Outras causas de hipermetioninemia neonatal incluem tirosinemia ( 276,700 ), prematuridade, particularmente de cystathionase hepática combinado com o consumo de alta-metionina contendo leite bovino, e hepatite neonatal ( Meny et al., 1978 ). Outras formas de hipermetioninemia, com ou sem miopatia associado, também têm sido relatados ( Gaull et al., 1981 ).

Referências

1. Blom, HJ, Davidson, AJ, Finkelstein, JD, Luder, AS, Bernardini, I., Martin, JJ, Tangerman, A., Trijbels, JMF, Mudd, SH, Goodman, SI, Gahl, WA hypermethioninaemia persistente com herança dominante . J.Herdar. Metab. Dis. 15: 188-197, 1992. [PubMed: 1527987 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 2. Chamberlin, ME, Ubagai, T., Mudd, SH, Levy, HL, Chou, JY Herança dominante de hipermetioninemia isolado está associado com uma mutação no gene humano 1A metionina adenosyltransferase. Am.Hum J.. Genet. 60:. 540-546, 1997 [PubMed: 9042912 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 3. Chamberlin, ME, Ubagai, T., Mudd, SH, Wilson, WG, Leonard, JV, Chou, JY desmielinização do cérebro está associada à deficiência de metionina I / III adenosyltransferase. J. Clin. Invest. 98:. 1021-1027, 1996[PubMed: 8770875 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Journal of Clinical Investigation , Pubget ] 4. Finkelstein, JD, Kyle, WE, Martin, JJ anormal metionina adenosyltransferase em hipermetioninemia.Biochem. Biophys. Res. Commun. 66:. 1491-1497, 1975 [PubMed: 1191305 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 5. Gahl, WA, Bernardini, I., Finkelstein, JD, Tangerman, A., Martin, JJ, Blom, HJ, Mullen, KD, Mudd, SHtransulfuração de um adulto com deficiência hepática metionina adenosyltransferase. J. Clin. Invest.81:. 390-397, 1988 [PubMed: 3339126 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Journal of Clinical Investigation , Pubget ] 6. Gahl, WA, Finkelstein, JD, Mullen, KD, Bernardini, I., Martin, JJ, Backlund, P., Ishak, KG, Hoofnagle, JH, Mudd, SH hepática deficiência de metionina adenosyltransferase em um homem de 31 anos de idade.Sou. Hum J.. Genet. 40:. 39-49, 1987 [PubMed: 3812486 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 7. Gaull, GE, Bender, AN, Vulovic, D., Tallan, HH, Schaffner, F. Methioninemia e miopatia: uma nova desordem. Ann. Neurol. 9:. 423-432, 1981 [PubMed: 7271238 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Pubget ] 8. Gaull, GE, Tallan, HH deficiência adenosyltransferase Metionina:. defeito enzimático novo associado hipermetioninemia Ciência 186: 59-60, 1974. [PubMed: 4421454 e citações relacionados ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 9. Gaull, GE, Tallan, HH, Lonsdale, D., Przyrembel, H., Schaffner, F., von Bassewitz, DB hipermetioninemia associada à deficiência de metionina adenosyltransferase:. observações clínicas, morfológicas, bioquímicas e em quatro pacientes J. Pediat. 98:. 734-741, 1981 [PubMed: 7229751 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 10. Gota, J.-P., Serre, J.-C., Dieterlen, M., Antener, I., Frappat, P., Bost, M., Beaudoing, A. Une nouvelle causa d'hypermethioninemie de l'enfant : le défice en S-adenosil-metionina-sintetase. Arch. Franco. Pediat.34:. 416-423, 1977 [PubMed: 889406 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 11. Hazelwood, S., Bernardini, I., Shotelersuk, V., Tangerman, A., Guo, J., Mudd, H., Gahl, WA mielinização cérebro normal em um paciente homozigótica para uma mutação que codifica um adenosyltransferase severamente truncado metionina I / III. Am. J. Med. Chem. Genet. 75:. 395-400, 1998 [PubMed: 9482646 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 12. Abraço, G., Cussen, LJ, Schubert, WK, Chuck, G. 'impressões digitais' no fígado:. perda de metionina de ativação da enzima J. Clin. Invest. 47: 49A-50A, 1968. 13. Kim, SZ, Santamaria, E., Jeong, TE, Levy, HL, Mato, JM, Corrales, FJ, Mudd, SH Metionina deficiência de I / III adenosyltransferase:. dois irmãos coreanos heterozigotos compostos com uma nova mutação J.Herdar. Metab. Dis. 25:. 661-671, 2002 [PubMed: 12705496 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Springer, Pubget ] 14. Meny, RG, Gutberlet, RL, Ozand, P., Morris, C., Kim, CH hipermetioninemia em uma criança. Am. J. Dis.Criança. 132:. 261-262, 1978 [PubMed: 564605 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ,Pubget ] 15. Mudd, SH, Levy, HL, Tangerman, A., Boujet, C., Buist, N., Davidson-Mundt, A., Hudgins, L., Oyanagi, K., Nagao, M., Wilson, WG Isolado persistente hipermetioninemia. Am. Hum J.. Genet. 57: 882-892, 1995.[PubMed: 7573050 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 16. Mudd, SH, Tangerman, A., Stabler, SP, Allen, RH, Wagner, C., Zeisel, SH, Levy, HL Materna metionina deficiência de I / III adenosyltransferase: resultados reprodutivos em uma mulher com quatro gestações. J. Herdar. Metab. Dis. 26:. 443-458, 2003 [PubMed: 14518826 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Springer , Pubget ] 17. Natori, Y. Estudos sobre etionina. VI. Sexo comportamento dependente de metionina e etionina em ratos. J. Biol. Chem. 238:. 2075-2080, 1963 [PubMed: 13937716 , citações relacionadas ] [Texto Completo:HighWire Press , Pubget ] 18. Surtees, R., Leonard, J., Austin, S. Associação de desmielinização com deficiência de fluido cerebrospinal-S-adenosilmetionina em erros inatos do metil transferência via. Lancet 338:. 1550-1554, 1991 [PubMed: 1683972 , relacionado citações ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 19. Ubagai, T., Lei, K.-J., Huang, S., Mudd, SH, Levy, HL, Chou, JY mecanismos moleculares de um erro inato do caminho: metionina. deficiência adenosyltransferase metionina J. Clin. Invest. 96:. 1943-1947, 1995 [PubMed: 7560086 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Journal of Clinical Investigation , Pubget ]

▸ Colaboradores: Cassandra L. Kniffin - reorganizada: 11/10/2006 Data de criação: Victor A. McKusick: 1986/06/04