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quinta-feira, 29 de março de 2012

Deficiência de TAP


Esta é uma doença respiratória que está relacionada à deficiência da TAP peptídeo. Trata-se de uma deficiência no complexo TAP que está envolvido notransporte de peptídeos ao retículo endoplasmático onde se ligam com as moléculas HLA classe I, apresentados aos linfócitos T (CD8).
Esta doença é marcada pela redução da expressão de HLA classe I de moléculas na superfície das células.
Esta doença provoca a exposição dos pacientes à broncopneumopatia crônica e provoca ainda a vasculite.
É uma doença ainda pesquisada em sua prevalência, pois é considerada uma doença rara, já que são poucos os casos descritos na literatura.
Estima-se que a prevalência seja extremamente baixa e a doença tenha como herança a transmissão autossômica recessiva.
Veja mais sobre doenças respiratórias, broncopneumopatia, broncopneumonia, vasculite, deficiências enzimáticas, deficiências de proteínas, acesse estas categorias no site ou clique nos links desta página.

Síndrome da deficiência Até o momento a TAP tem sido diagnosticada em 10 pacientes de sete famílias diferentes mundo inteiro. Em seis pacientes uma expressão TAP1 defeituoso foi demonstrado [ 2 , 15 ], enquanto em quatro pacientes TAP2 estava com defeito [ 2 - 4 ]. Os doentes com qualquer um ou TAP1 TAP2 deficiência tinha idênticas manifestações clínicas [ 2 , 5 , 9 , 14 ]. Os sintomas clínicos estão resumidos na Tabela 1 .
Table 1
Tabela 1
As manifestações clínicas em 10 pacientes com síndrome de deficiência TAP
A doença geralmente se manifesta dentro dos primeiros 6 anos de vida com recorrentes infecções bacterianas do trato respiratório superior, ou seja, rinite crônica purulenta muitas vezes complicada por perfuração do septo nasal e pólipos nasais, sinusite e otite média (dados não publicados e [ 3 e 4 ]). O envolvimento do trato respiratório inferior geralmente manifesta-se na segunda década de vida com bronquite espástica recidivante, pneumonia bacteriana e, eventualmente, bronquiectasias. Agentes patogénicos isolados a partir do tracto respiratório incluem geralmente Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa, os dois últimos associada com as fases crónicas da doença. Infecções virais graves são visivelmente ausente e os títulos de anticorpos normais contra vários vírus pode ser demonstrada na maioria dos pacientes. Síndrome de gotejamento pós-nasal, que pode ser encontrado em pacientes com síndrome de deficiência TAP, provavelmente promove infecções pulmonares bacterianas, especialmente naqueles pacientes que se submeteram à cirurgia dos seios paranasais. Curiosamente, a histologia dos seios paranasais e pólipos nasais podem revelar uma inflamação granulomatosa necrotizante com uma estreita semelhança com granulomatose de Wegener (GW) ([ 2 ], ver também [33, 34 ]), enquanto granulomas não foi demonstrado em biópsias de pulmão e brônquios (dados não publicados).
Antes do aparecimento das bronquiectasias, a taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) e C-reativa nível de proteína, que sobem a níveis elevados durante infecções agudas, normalizar após a infecção tenha sido apagado. Uma vez que a bronquiectasia é estabelecida, os níveis permanecem elevados ESR. Da mesma forma, hipergamaglobulinemia policlonal desenvolve na maioria dos pacientes nos estágios mais avançados da doença (dados não publicados). Lesão pulmonar progressiva na síndrome de deficiência TAP, devido a infecções bacterianas recorrentes, podem levar a insuficiência respiratória e morte. No entanto, um paciente não sofrem de infecções recorrentes [ 2 ].
A manifestação clínica mais marcante em sete de 10 pacientes com deficiência TAP é necrosante lesões cutâneas granulomatosas, geralmente localizadas nas extremidades e no terço médio da face ( Fig. 2. ). Em seis dos sete pacientes estas lesões de pele só apareceu após a idade de 15 anos. O único paciente que desenvolveu lesões cutâneas na infância não sofrem de infecções respiratórias recorrentes [ 2 ]. Tipicamente, uma pequena pústula ou um nódulo subcutâneo na extremidade inferior ou em torno das narinas lentamente expande-se e, finalmente, ulcera. As lesões curar muito lentamente, muitas vezes, com a formação de cicatrizes hiperpigmentadas, e eles podem levar a mutilação grave, especialmente no terço médio da face, assemelhando-se granuloma letal da linha média [ 35 ]. Três pacientes sem lesões de pele, incluindo a irmã de um paciente com úlceras cutâneas múltiplas nas duas pernas, todos sofriam de sintomas respiratórios severos.
Fig. 2
Fig. 2
Necrosante lesões cutâneas granulomatosas.
Infecção do sistema nervoso ocorreu em dois pacientes sob tratamento com drogas imunossupressoras para WG suspeita (observações não publicadas). Vasculite cutânea leucocitoclástica Recorrente e poliartrite em dois pacientes com bronquiectasia proeminente e avançados complexos imunes circulantes foram interpretados de modo a reflectir vasculite de hipersensibilidade secundária [ 36 ] associada à infecção crônica (observações não publicadas).
O DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Os pacientes com síndrome de deficiência de TAP são tipicamente admitido no hospital ou por causa da sua doença respiratória, ou suas lesões de pele, ou uma combinação de ambos os sintomas. Tabela 2 mostra o diagnóstico diferencial que pode ser considerado no decurso da doença. Poucas outras doenças sistémicas apresentar-se com uma combinação de lesões cutâneas granulomatosas e infecção bacteriana crónica das vias respiratórias. Algumas das síndromes de imunodeficiência primária, doença granulomatosa crônica, por exemplo (CGD) e imunodeficiência comum variável (ICV) podem apresentar bronquiectasias e doença granulomatosa, mas pode ser facilmente diferenciado da síndrome de deficiência TAP por testes da função de fagócitos, eletroforese de soro e análise FACS para HLA de classe I [ 37 - 40 ].
Table 2
Tabela 2
O diagnóstico diferencial
Doenças sistêmicas que não imunodeficiência que pode apresentar lesões cutâneas granulomatosas necrosante e inflamação crônica do trato respiratório superior incluem granuloma letal da linha média (LMG) [ 35 ] e GT [ 34 , 41 , 42 ], este último também tipicamente envolvendo os pulmões e os rins . No entanto, bronquiectasia é uma característica nem de LMG nem de GW. Além disso, a combinação de tenra idade de início, história familiar positiva, a falta de glomerulonefrite, ausente PR3-c-ANCA e baixa expressão de HLA de classe I ajuda a excluir estas doenças potencialmente fatais rapidamente e evitar a terapia imunossupressora prejudicial.
Sarcoidose crônica também podem apresentar lesões cutâneas granulomatosas e bronquiectasias, mas ulceração e cicatrização das lesões de pele, a falta de resposta à terapia de glicocorticóides e HLA de classe baixa que eu expressão diferenciar a TAP da síndrome de deficiência de sarcoidose. Além disso, a inflamação dos pulmões granulomatosa ainda não foi demonstrado em nenhum dos pacientes com deficiência de TAP, mas é encontrada em mais de 80% das biópsias pulmonares de pacientes com sarcoidose crónica [ 43 ].
O diagnóstico diferencial da crônica granulomatosa também inclui uma longa lista de patógenos, especialmente micobactérias. Embora os testes de pele com purificado de tuberculina foram positivos em alguns dos pacientes, a presença de micobactérias, fungos, Leishmania e outros agentes patogénicos nunca foi demonstrada no tecido arterial ou lesional por técnicas diferentes, incluindo reacção em cadeia da polimerase (PCR). Além disso, a longo prazo a sobrevivência de micobacteriose sistêmica ou micose em um fundo TAP deficiente também parece improvável. Além disso, como infecção por micobactéria em TAP camundongos deficientes é rapidamente letal [ 44 ].
Finalmente, o envolvimento do trato respiratório em deficiência TAP é indistinguível de outras duas doenças recessivas autossômicas, fibrose cística ou seja, e discinesia ciliar primária [ 45 , 46 ]. Concentração de cloreto de suor é normal na deficiência de TAP, excluindo a fibrose cística, enquanto microscopia electrónica do aparelho ciliar pode ser necessária para excluir disfunção ciliar primária. Deficiência TAP não está associada à infertilidade.
ACHADOS IMUNOLÓGICOS E IMPLICAÇÕES SOBRE MECANISMOS DA DOENÇA
A falta de expressão de qualquer uma das duas subunidades TAP1 e TAP2 se tenha demonstrado que conta para a falha do heterodímero TAP-em todos os pacientes caracterizados até agora. Em seis pacientes, o defeito genético subjacente foi mostrado para envolver a geração de um codão de paragem prematuro [ 2 , 4 , 12 ,15 ]. Análise do repertório dos pacientes de linfócitos no sangue periférico revelou uma expansão de células NK e células T γδ na maioria dos pacientes [ 2 ], enquanto as células CD8 + T αβ estavam presentes em números baixos [ 4 ]. A actividade de NK e as células T γδ foi ainda analisada em vários pacientes, porque a actividade citolítica destas células é negativamente modulada por inibitórios HLA de classe I receptores [ 22 e 23 ]. Autoreativas células NK e T γδ foram demonstrados em quatro pacientes [ 2 e 6 ]. Em dois destes pacientes, as células NK activadas foram também encontrados nas lesões cutâneas [ 2 ]. A patogênese das lesões cutâneas granulomatosas pode, portanto, envolvem ativado NK e células T γδ, que são ambos capazes de promover uma resposta do tipo Th1 inflamatória que leva à formação de granulomas [ 49 ]. Por outro lado, estes tipos de células podem também ser responsáveis, em certa medida para a falta de infecções virais graves, como ambas as células NK e γδ T podem reconhecer as células infectadas por vírus sem necessidade de TAP-dependente processamento de antigénios [ 50 , 51 ]. A importância fisiológica da população residual de células CD8 + T αβ nestes pacientes com deficiência de TAP está actualmente sob investigação. A evidência para TAP-independente de selecção de células CD8 + T αβ vem do isolamento de um citotóxico CD8 + clone de célula T αβ reconhecendo os vírus Epstein-Barr (EBV LMP2) de proteína apresentados por moléculas HLA-B, em um paciente TAP deficiente [ 52 ].
ABORDAGEM TERAPÊUTICA PARA PACIENTES COM DEFICIÊNCIA TOQUE
Os principais objetivos da terapia para pacientes com síndrome de deficiência TAP são o reconhecimento precoce, o tratamento agressivo de infecções respiratórias e prevenção de bronquiectasias. A este respeito, as diretrizes de tratamento são análogos aos da fibrose cística [ 45 ], com o uso prudente de antibióticos e fisioterapia respiratória. Para o tratamento de ataques graves de adição pneumonia de imunoglobulinas intravenosas para o esquema de antibiótico parecia ser útil em alguns pacientes. Por outro lado, a intervenção cirúrgica para sinusite crónica deve ser evitada em pacientes, como este parece promover a progressão da doença nasal e síndrome de gotejamento pós levando à infecção brônquica (observações não publicadas)
O tratamento de úlceras da pele em doentes com deficiência de TAP baseia-se cuidado tópica boa e envolve limpeza, por exemplo com peróxido de solução salina ou benzoilo, para suavemente debride as úlceras e diminuir a colonização bacteriana. Além disso, a fotoquimioterapia com psoralenos e UV-A teve um efeito positivo transitório em dois pacientes (dados não publicados).
A terapia imunossupressora em dois pacientes, que consistem de esteróides, em combinação com ciclofosfamida, metotrexato, azatioprina ou ciclosporina, foi associada com a progressão de lesões da pele e ambas as doenças pulmonares e é contra-indicada nestes pacientes. Tratamento imunomodulador com interferon-alfa (IFN-α) em dois pacientes e IFN-γin um paciente também foram associados com a progressão das lesões de pele e angustiante sistêmica efeitos colaterais, por exemplo, fadiga severa e mal-estar (dados não publicados).
Nenhum dos pacientes com deficiência de TAP recebeu ainda um transplante de órgão alogénico, por exemplo, pulmão ou da medula óssea. O sucesso de tal terapia não pode ser prevista a partir da nossa compreensão actual da doença. O transplante de pulmão pode ser benéfico, se o dano no tecido pulmonar foi principalmente mediada por NK activadas ou γδ células T com receptores inibitórios para HLA de classe I. Em contraste, o transplante de medula óssea pode conduzir a uma doença de enxerto-versus-hospedeiro grave (GVHD), devido à a presença de células NK doador. A terapia genética pode não ser uma possibilidade viável na síndrome de deficiência de TAP, devido à distribuição do tecido ubíqua das moléculas de HLA de classe I.
Tipo 1 BLS compreende um grupo de etiologicamente diferentes e clinicamente heterogénea imunodeficiências primárias, das quais síndrome de deficiência de TAP é o melhor caracterizada. Manifestações da doença típicos da síndrome de deficiência TAP incluem infecções bacterianas recorrentes do trato respiratório e lesões cutâneas crônicas granulomatosas. As complicações graves da doença são o desenvolvimento de bronquiectasias e insuficiência respiratória, a destruição completa do nariz e abscesso cerebral. Patogénese das lesões de pele tem sido demonstrado que envolvem células portadoras inibitórios HLA receptores de classe I, isto é NK e células T γδ, em dois pacientes. Progressão das lesões cutâneas em tratamento, quer com interferões ou drogas imunossupressoras é consistente com um modelo de doença em que as lesões da pele são mediadas por células NK e / ou células T γδ após activação prévia destas células através de uma resposta inflamatória ao agente patogénico. O principal objectivo da terapia para pacientes com síndrome de deficiência de TAP é apertado controlo de infecções, a fim de prevenir o desenvolvimento ou progressão de bronquiectasia e insuficiência respiratória, em última análise.
AGRADECIMENTOS
Este trabalho foi financiado pelo Conselho de Pesquisa Médica da Grã-Bretanha.SDG é suportado por concessões do National Science Foundation suíço, Fundação Novartis, Roche e Pesquisa da Fundação.
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Um comentário:

Mariana Almeida disse...

Fico muito feliz com a divulgação de vocês!
Parabéns!!