APOIO DOENÇA DE POMPE

POMPE SÃO PAULO 2013 PQ. ACLIMAÇÃO

POMPE

Convidamos todos profissionais de saúde, alunos, cuidadores e pacientes a participarem do evento que reunirá alguns dos principais especialistas em doenças neuromusculares e doença de Pompe.

Programação:

10:30 - Abertura: 

11:00 - Diagnóstico Diferencial da Doença de Pompe - Dr. Leonardo Valente de Camargo

12:20 - 13:30 - Intervalo e Workshops:
“Fisioterapia Respiratória e Equipamentos” - Ft. Kelly Franco Morales (Lumiar)
“O uso da tecnologia de rastreamento ocular por pessoas com doenças neuromusculares” – T.O. Larissa Santos

13:30 - "Importância da Assistência Inter e Multidisciplinar para os pacientes portadores de Doenças Neuromusculares" - Dra. Maria Bernadete Dutra de Resende

14:30 - Mesa redonda com a participação de fisioterapeutas, psicólogas, terapeutas ocupacionas e médicos para discussão dos temas abordados.

16:00 - Encerramento

O evento será realizado em comemoração ao Dia Nacional de Conscientização sobre a Doença de Pompe

Evento gratuito e aberto a todo público interessado.

Serão fornecidos certificados de participação

Local: Câmara Municipal de São Paulo - Salão Nobre, 8° andar
Endereço: Viaduto Jacareí, 100

VIDEO DANÇA SOLTA CAMPANHA DE POMPE RIO DE JANEIRO -COPACABANA

GEDR NA REACESS RIO DE JANEIRO EM PARCERIA COM O CONTA GOTAS 29 E 30/06/2012

www.mesnacionaldepompe.com.br

MÊS DA DOENÇA DE POMPE CHEGA A BH COM APOIO DO GEDR NA DIVULGAÇÃO E PRESENÇA

POMPE Contribuição OAPD

Eventos de Conscientização de doenças neuromusculares

Novidade para o tratamento de Doença de Pompe

Ben Heck é um dos modders mais criativos e ativos do mundo, apresentando novidades praticamente toda semana. E dessa vez, Heck criou um mecanismo diferente e acessível para ajudar um adolescente com a doença de Pompe a jogar videogame, o element14.

A doença de Pompe é causada por uma deficiência neuromuscular, causando fraqueza muscular intensa e impossibilitando os pacientes de se movimentarem.

Segundo o Ubergizmo, o modder recebeu um pedido de uma professora de Nova Jersey, Estados Unidos, para que ele construísse um controle de videogame acessível para seu aluno particular Patrick Crowley, de 13 anos, que possui a doença.

“Quando eu decidi realizar o pedido de uma fã do programa, eu não sabia da história da família de Crowley e da sua incrível jornada para ajudar seu filho e outras pessoas que vivem com a doença de Pompe. Este foi um projeto interessante de se trabalhar a partir de um perspectiva técnica e estou muito feliz de ter tido a oportunidade de criar uma ferramenta que ajudará Patrick a desfrutar de um dos seus passatempos favoritos”, afirmou Heck ao Virtual Strategy.

Ben criou uma caixa com oito chaves de entrada para atuar como uma camada comunicadora entre o controlador do Xbox 360 e os controles simplificados. O modder também programou macros, um para cada sequência de botões, e mais um padrão Arduino de controle.

Com o controle criado por Ben Heck, Patrick poderá jogar títulos mais complexos e que exigem diversas sequências de ações nos botões do controle com mais facilidade.

+++
enquanto a grande maioria dos humanos estão ocupados consigo mesmo, um ou outro tenta dignificar a raça e presta um pequeno serviço, mas q se torna grande o seu gesto em ajudar um proximo.
sei lá, quantas pessoas nasceram com essa síndrome mas são casos assim q podem ter bem proximos a nós e q infelizmente a familia até não revela.
os meus humildes aplausos a essa cara. 

SÍNDROMES MIOTÔNICAS

São fenômenos próprios da fibra muscular, cuja característica principal é a dificuldade de relaxamento dos músculos esqueléticos após contração muscular, percussão, estimulação elétrica entre outros fenômenos.

A fraqueza muscular é um problema comum, mas, freqüentemente, tem significados diferentes para indivíduos diferentes. Para alguns, ela significa simplesmente cansaço ou esgotamento. No entanto, na fraqueza muscular verdadeira, um grande esforço não gera uma força normal. A fraqueza pode afetar todo o corpo ou ser limitada a um membro superior, a um membro inferior ou mesmo a uma mão ou um dedo. Embora a fraqueza possa ser decorrente de problemas musculares, tendinosos, ósseos ou articulares, ela é mais freqüentemente causada por problemas do sistema nervoso. Alguns casos de fraqueza sempre ocorrem após uma doença e, freqüentemente, ocorre em indivíduos idosos (sarcopenia).

Diagnóstico

Ao avaliar um indivíduo com fraqueza muscular, o médico busca indícios para identificar a causa do problema, tenta estabelecer exatamente quais músculos estão fracos e quantificar o grau dessa fraqueza. Os músculos são examinados de forma sistemática, começando geralmente pela face e o pescoço, continuando pelos membros superiores e, finalmente, os membros inferiores. Normalmente, o indivíduo deve ser capaz de manter os membros superiores estendidos durante alguns minutos sem que eles balancem ou tremam. A incapacidade de manter os braços nessa posição pode ser um sinal de fraqueza.

A força de grupos musculares contra resistência é avaliada através de ações de empurrar ou puxar enquanto o médico faz o mesmo na direção oposta. As provas funcionais podem fornecer informações sobre a fraqueza muscular. Para isso, o indivíduo deve realizar várias manobras enquanto o médico observa qualquer deficiência existente nos grupos musculares envolvidos.

Por exemplo, pode ser comprovada a capacidade do indivíduo de levantar-se de uma cadeira sem ajuda dos braços, de agachar-se e levantar-se da posição agachada, de manter-se sobre as pontas dos dedos dos pés ou dos calcanhares e de segurar um objeto com a mão. O médico procura indícios de perda de massa muscular (atrofia), a qual pode ser resultante da lesão do próprio músculo ou dos seus nervos.

Causas de Fraqueza Muscular

Problema Subjacente Exemplo Principais Conseqüências

Lesão cerebral Acidente vascular cerebral ou tumor cerebral Fraqueza ou paralisia do lado do corpo oposto à lesão cerebral. A articulação da linguagem, a deglutição, a personalidade e os processos do pensamento podem ser afetados

Lesão da medula espinhal Traumatismo do pescoço ou das costas, tumores da medula espinhal, estreitamento (estenose) do canal espinhal, esclerose múltipla, mielite transversa, deficiência de vitamina B12 Fraqueza ou paralisia dos membros superiores e inferiores abaixo do nível da lesão, perda progressiva da sensibilidade abaixo do nível da lesão, dor nas costas. As funções intestinais, da bexiga e sexuais podem ser afetadas

Degeneração de nervos da medula espinhal Esclerose lateral amiotrófica Perda progressiva da massa e da força muscular, mas sem perda da sensibilidade

Lesão de raízes nervosas espinhais Ruptura de disco intervertebral no pescoço ou na parte inferior da coluna vertebral Dor no pescoço e fraqueza ou adormecimento de um membro superior, dor lombar com irradiação para um membro inferior (ciática) e fraqueza ou adormecimento do membro inferior

Lesão de um único nervo (mononeuropatia) Neuropatia diabética, compressão local Fraqueza ou paralisia dos músculos e perda da sensibilidade da área inervada pelo nervo lesado

Lesão de vários nervos (polineuropatia) Diabetes, síndrome de Guillain- Barré, deficiência de folato, outras doenças metabólicas Fraqueza ou paralisia dos músculos e perda da sensibilidade das áreas inervadas pelos nervos afetados

Doença da junção neuromuscular Miastenia grave, intoxicação por curare, síndrome de Eaton-Lambert, envenenamento por inseticida Paralisia ou fraqueza de muitos músculos

Doença muscular Doença de Duchenne (distrofia muscular) Infecções ou distúrbios inflamatórios (miosite viral aguda, polimiosite) Fraqueza muscular progressiva generalizada Músculos sensíveis ou dolorosos e fracos

Problemas psicológicos Depressão, sintomas imaginários, histeria (reação de conversão), fibromialgia Queixa de fraqueza generalizada, paralisia sem evidência de lesão nervosa

A atrofia muscular também pode ser causada por falta de uso (atrofia por desuso), como algumas vezes ocorre em decorrência do confinamento ao leito prolongado. O aumento da musculatura (hipertrofia) geralmente ocorre com exercícios como o levantamento de peso. Quando o indivíduo apresenta uma doença, a hipertrofia é decorrente de um músculo que trabalha mais para compensar a fraqueza de um outro. Os músculos também podem aumentar de volume quando o tecido muscular normal é substituído por tecido anormal, como ocorre na amiloidose e em determinados distúrbios musculares hereditários (p.ex., miotonia congênita).

Durante o exame físico, o médico, ao palpar os músculos, observa a sensibilidade e a textura. Normalmente, um músculo é firme, mas não é duro, e liso, sem protuberâncias. Também pode ser verificada a presença de movimentos anormais. Os espasmos musculares breves, finos e irregulares visíveis sob a pele (fasciculações) geralmente indicam uma doença dos nervos, embora, às vezes, eles também ocorram em indivíduos saudáveis (especialmente quando o indivíduo está nervoso ou ou sente frio) e, comumente, ocorrem nos músculos da panturrilha de indivíduos idosos.

Chegando à Raiz da Fraqueza Muscular

Problema nos Nervos Problema nos Músculos

Os músculos podem atrofiar, mas podem ser mais fortes do que parecem Os músculos podem estar mais fracos do que parecem

Ocorrência de pequenos espasmos musculares sob a pele Ausência de pequenos espasmos musculares sob a pele

Os reflexos tornam-se inesperadamente diminuídos ou estão totalmente ausentes Os reflexos podem estar presentes, apesar dos músculos estarem muito fracos

Pode haver ausência de sensibilidade em toda a área da fraqueza muscular A sensibilidade (como ao tato e ao calor) encontra-se normal, mas os músculos podem doer à pressão

A incapacidade do músculo de relaxar (miotonia) comumente indica um problema muscular, mais que dos nervos. O exame neurológico minucioso auxilia na identificação de qualquer alteração da sensibilidade, da coordenação, dos movimentos motores finos e dos reflexos. Os estudos neurológicos (p.ex.,mensuração da condução nervosa) ajudam a determinar a normalidade do funcionamento da inervação dos músculos. O eletromiograma, exame no qual são registrados os impulsos elétricos provenientes dos músculos, ajuda a determinar se eles estão normais.

Se os músculos estiverem anormais, a eletromiografia ajuda a diferenciar entre uma anormalidade primária da inervação e uma anormalidade muscular primária. Se o problema for localizado no próprio músculo, o médico realiza uma biópsia muscular (coleta de um pequeno fragmento de músculo para exame microscópico). Os exames de sangue incluem a velocidade de hemossedimentação, que pode estar elevada se houver inflamação presente, e a dosagem da creatino cinase, uma enzima muscular normal que pode extravasar do músculo e passar para a corrente sangüínea quando existe uma lesão muscular.

Distrofia Muscular e Distúrbios Relacionados

As distrofias musculares são um grupo de distúrbios musculares hereditários que acarretam fraqueza muscular de gravidade variável. Outros distúrbios musculares hereditários incluem as miopatias miotônicas, as doenças de depósito de glicogênio e a paralisia periódica.

Distrofias Musculares de Duchenne e de Becker

As distrofias musculares de Duchenne e de Becker – as distrofias musculares mais comuns – são doenças que causam fraqueza dos músculos mais próximos do tronco. O defeito genético da distrofia muscular de Duchenne é diferente do da distrofia muscular de Becker, mas o gene afetado é o mesmo em ambas. O gene é recessivo e ligado ao cromossomo X. Mesmo quando uma mulher é portadora do gene defeituoso, ela não apresenta a doença porque o cromossomo X normal compensa a anomalia genética do outro cromossomo X. Por outro lado, qualquer homem que receba o cromossomo X defeituoso apresentará a doença. Os meninos com distrofia muscular de Duchenne apresentam uma falta quase total de uma proteína muscular essencial, a distrofina, a qual, acredita-se, é importante para a manutenção da estrutura das células musculares. A distrofia muscular de Duchenne afeta de 20 a 30 meninos em cada 100.000 nascimentos. Os meninos com a distrofia muscular de Beker produzem distrofina, mas a proteína é maior que o normal e não funciona adequadamente. A distrofia muscular de Becker afeta 3 em cada 100.000 meninos.

Sintomas

Normalmente, a distrofia muscular de Duchenne manifesta-se pela primeira vez em meninos com idade entre três e sete anos, sob a forma de uma fraqueza muscular na região pélvica ou em torno dessa região. Comumente, o indivíduo apresenta a seguir fraqueza da musculatura dos ombros, a qual torna-se progressivamente pior. À medida que os músculos enfraquecem, eles também aumentam de volume, mas o tecido muscular anormal não é forte. Em 90% dos meninos com distrofia muscular de Duchenne, o miocárdio também aumenta de volume e enfraquece, acarretando distúrbios do ritmo cardíaco, que são detectados no eletrocardiograma. Os meninos afetados pela distrofia muscular de Duchenne geralmente apresentam uma marcha vacilante, sofrem quedas freqüentes, apresentam dificuldade para subir escadas e levantar- se da posição sentada.

Os músculos dos membros superiores e inferiores podem apresentar contraturas em torno das articulações, impedindo a extensão completa dos cotovelos e dos joelhos. Algumas vezes, ocorre a formação de uma curvatura anormal na coluna vertebral (escoliose). Em torno dos 10 ou 12 anos de idade, a maioria das crianças com essa doença encontra- se confinada a uma cadeira de rodas. O aumento da fraqueza também as torna suscetíveis à pneumonia e a outras doenças, e a maioria morre por volta dos 20 anos de idade. Embora os sintomas sejam similares em ambos os tipos de distrofia, os meninos com a distrofia muscular de Becker apresentam uma doença menos grave. Os sintomas ocorrem pela primeira vez em torno dos 10 anos de idade. Aos 16 anos, pouquíssimos pacientes encontram-se confinados a uma cadeira de rodas e mais de 90% ainda permanecem vivos aos 20 anos de idade.

Diagnóstico

O médico suspeita de uma distrofia muscular quando um menino apresenta fraqueza e esta é progressiva. Uma enzima (creatinina cinase) sai das células musculares, aumentando acentuadamente a sua concentração no sangue. No entanto, concentrações elevadas de creatinina cinase não significam necessariamente que a criança apresenta uma distrofia muscular, uma vez que outras doenças musculares também podem causar aumento da concentração sérica dessa enzima. O médico costuma realizar uma biópsia muscular – na qual um pequeno fragmento do músculo é removido para ser submetido ao exame microscópico – para certificar-se do diagnóstico. Ao microscópio, o músculo comumente apresenta tecido morto e fibras musculares anormalmente grandes. Nos últimos estágios da distrofia muscular, o tecido adiposo e outros tecidos substituem o tecido muscular. A distrofia muscular de Duchenne é diagnosticada quando alguns exames especiais demonstram níveis extremamente baixos da proteína distrofina no músculo. Os exames que confirmam o diagnóstico consistem em estudos elétricos da função muscular (eletromiografia) e estudos da condução dos nervos.

Outras Distrofias Musculares

Várias formas muito menos comuns de distrofia muscular, todas hereditárias, também causam fraqueza muscular progressiva. A distrofia muscular de Landouzy-Dejerine é transmitida por um gene autossômico dominante; portanto, somente um gene anormal é responsável pela doença, que pode ser observada indistintamente em homens ou mulheres. A distrofia muscular de Landouzy-Dejerine normalmente se inicia entre os 7 e os 20 anos de idade. Os músculos faciais e os dos ombros sempre são afetados e, conseqüentemente, o indivíduo apresenta dificuldade para levantar os membros superiores, assobiar ou fechar os olhos. Alguns também apresentam fraqueza nas pernas, com conseqüente dificuldade de realizar a flexão dorsal dos pés ao nível do tornozelo, acarretando o pé caído.

A fraqueza da distrofia muscular de Landouzy-Dejerine raramente é grave e os indivíduos que a apresentam têm uma expectativa de vida normal. As distrofias musculares das cinturas escapular e pélvica causam fraqueza da musculatura pélvica (distrofia muscular de Leyden-Möbius) ou do ombro (distrofia muscular de Erb). Essas doenças hereditárias geralmente aparecem na vida adulta e, raramente, produzem fraqueza muscular grave. As miopatias mitocondriais são distúrbios musculares herdados quando genes defeituosos das mitocôndrias (produtoras de energia celular) passam através do citoplasma do óvulo da mãe. As mitocôndrias possuem seus próprios genes. Como os espermatozóides não contribuem com mitocôndrias durante a fertilização, todos os genes mitocondriais são provenientes da mãe. Portanto, essas doenças nunca podem ser herdadas do pai. Algumas vezes, esses distúrbios raros produzem uma fraqueza progressiva de apenas um grupo muscular como, por exemplo, dos músculos dos olhos (oftalmoplegia).

Miopatias Miotônicas

As miopatias miotônicas são um grupo de distúrbios hereditários caracterizados pela incapacidade dos músculos relaxarem geralmente após a contração, podendo acarretar fraqueza muscular, espasmos musculares e encurtamento dos músculos (contraturas). A distrofia miotônica (doença de Steinert) é um distúrbio autossômico dominante que afeta homens e mulheres. O distúrbio produz fraqueza e contratura muscular, especialmente nas mãos. A ptose palpebral (queda da pálpebra) também é comum. Os sintomas podem ocorrer em qualquer idade, variando de leves a graves. Os indivíduos com a forma mais grave da doença apresentam uma fraqueza muscular extrema e vários outros sintomas como, por exemplo, catarata, atrofia testicular, calvície prematura, arritmias cardíacas (batimentos cardíacos irregulares), diabetes e retardo mental.

Esses indivíduos normalmente morrem em torno dos 50 anos. A miotonia congênita (doença de Thomsen) é um distúrbio autossômico dominante raro que afeta homens e mulheres. Habitualmente, os sintomas começam na infância. As mãos, as pernas e as pálpebras tornam-se muito rígidas devido ao fato de os músculos serem incapazes de relaxar. No entanto, a fraqueza muscular geralmente é mínima. O diagnóstico é estabelecido baseandose nas características físicas da criança, na incapacidade de relaxar a pegada da mão rapidamente e na contração prolongada após o médico percutir um músculo. É necessária a realização de uma eletromiografia para confirmar o diagnóstico. A doença de Thomsen é tratada com a fenitoína, a quinina, a procainamida ou a nifedipina para aliviar a rigidez e as câimbras musculares. No entanto, esses medicamentos apresentam efeitos colaterais indesejáveis. O exercício regular pode ser benéfico. Os indivíduos com doença de Thomsen apresentam uma expectativa de vida normal.

Doenças de Depósito de Glicogênio

As doenças de depósito de glicogênio são um grupo de distúrbios hereditários autossômicos recessivos, caracterizados pelo acúmulo anormal de glicogênio (um amido) nos músculos porque estes não conseguem metabolizar os açúcares normalmente. A forma mais grave é a doença de Pompe, que se manifesta no primeiro ano de vida. O glicogênio acumula-se no fígado, nos músculos, nos nervos e no coração, impedindo o seu funcionamento adequado. A língua, o coração e o fígado aumentam de tamanho. As crianças com doença de Pompe apresentam uma musculatura flácida quando lactentes e tornam-se progressivamente mais fracas. Elas apresentam dificuldade de deglutição e respiração. A doença de Pompe não tem cura. A maioria dos lactentes com a doença morre até os 2 anos de idade. Crianças maiores e adultos podem apresentar formas menos graves da doença, que causam fraqueza de membros superiores e inferiores e reduzem a capacidade de respirar profundamente.

Os indivíduos com outras formas de doença de depósito de glicogênio apresentam câimbras dolorosas e fraqueza muscular, geralmente após a realização de exercícios. Esses sintomas podem variar de muito discretos até graves. A não realização de exercícios permite que os sintomas desapareçam. A lesão muscular produz a liberação da proteína mioglobina para o interior da corrente sangüínea. Como a mioglobina é excretada na urina, um exame de urina pode detectar a sua presença e auxiliar no estabelecimento do diagnóstico de uma doença de depósito de glicogênio. A mioglobina pode lesar os rins. A limitação do exercício reduz a concentração de mioglobina. A ingestão de uma grande quantidade de água, especialmente depois de um esforço intenso, pode diluir a concentração de mioglobina. Quando esta encontra-se elevada, o médico pode prescrever diuréticos para evitar a ocorrência de lesão renal. Um transplante de fígado pode ajudar os indivíduos com outras doenças de acúmulo de glicogênio que não a doença de Pompe.



Paralisia Periódica

A paralisia periódica descreve um grupo de distúrbios hereditários autossômicos dominantes raros e relacionados, os quais causam episódios súbitos de fraqueza e paralisia. Durante um episódio de paralisia periódica, os músculos não respondem aos impulsos nervosos normais nem à estimulação artificial com o auxílio de um instrumento eletrônico. Os episódios diferem das convulsões porque o indivíduo permanece totalmente consciente e alerta. A forma como a doença manifesta-se varia em diferentes famílias. Em algumas, a paralisia está relacionada a concentrações elevadas de potássio no sangue (hipercalemia); em outras, a paralisia está relacionada a concentrações baixas de potássio (hipocalemia).

Sintomas

No dia seguinte a um exercício intenso, o indivíduo pode despertar com uma sensação de fraqueza. Esta pode ser leve e ser limitada à musculatura dos membros. Geralmente, a fraqueza dura um ou dois dias. Na forma hipercalêmica, os episódios freqüentemente começam em torno dos 10 anos de idade e sua duração varia de 30 minutos a 4 horas. Na forma hipocalêmica, os primeiros episódios normalmente manifestamse pela primeira vez na segunda década de vida e sempre por volta dos 30 anos. A sua duração é maior e eles são mais graves. Alguns indivíduos com a forma hipocalêmica apresentam uma propensão a episódios de paralisia no dia que sucede a uma ingestão de alimentos ricos em carboidratos. No entanto, o jejum também pode desencadear um episódio.

MIOPATIAS CONGÊNITAS

As miopatias congênitas são doenças musculares que se apresentam ao nascimento decorrentes de defeitos em genes que codificam proteínas musculares. A perda ou disfunção dessas proteínas leva ao aparecimento de características morfológicas específicas nos músculos, que podem ser observadas em estudos ao microscópio (biópsia).

As miopatias congênitas são classificadas de acordo com essas características morfológicas. Por exemplo, se observamos na biópsia uma área central clara (sem atividade oxidativa) no tecido muscular corado por um corante especial, a miopatia congênita é do tipo central core).

Características Gerais

Suspeita-se do diagnóstico de miopatia congênita diante de um recém-nascido hipotônico (flácido), com dificuldade para sugar, para respirar e fraqueza muscular generalizada. Pode haver relato de movimentos fetais diminuídos e aumento do líquido amniótico. Esse diagnóstico pode ser também pensado nos casos de atraso nas aquisições motoras (segurar a cabeça, sentar, andar), principalmente se associado a hipotonia no período neonatal.

Algumas manifestações clínicas como ptose palpebral (pálpebra superior caída), rosto alongado, micrognatia (maxilar inferior pequeno), fraqueza da musculatura facial, palato ogival (céu da boca elevado), músculos pouco desenvolvidos, presença de deformidades esqueléticas, como luxação congênita de quadril, pé torto ao nascer e artrogripose (deformidades articulares múltiplas presentes ao nascimento), sugerem o diagnóstico de miopatia congênita.

Contudo, existem casos de miopatia congênita com manifestações clínicas iniciadas somente na idade adulta com fraqueza muscular proximal.

Incidência

A incidência das miopatias congênitas é desconhecida. Em uma série de crianças que apresentaram hipotonia neonatal e que foram submetidas a biópsia muscular antes de dois meses de vida, as miopatias congênitas foram encontradas em 14%.

A freqüência de cada tipo de miopatia congênita é variada. Em uma série de 180 casos reunidos ao longo de 20 anos, observou-se a seguinte distribuição: miopatia nemalínica (20%), central core (16%), centronuclear (14), multicore (10%), desproporção por tipo de fibras (21%) e miscelânea (19%).

Hereditariedade

As miopatias congênitas são hereditárias e em geral, apresentam herança autossômica dominante (basta que um dos pais seja portador do gene) e passam de pai ou mãe para filho, independente do sexo, com risco de ocorrência igual a 50% em cada gestação; ou autossômica recessiva com pais sadios (a doença se manifesta com o encontro de dois genes para a doença, um do pai e outro da mãe) com risco de ocorrência igual a 25% em cada gestação.

Em algumas miopatias congênitas, como na central core, já se conhece o defeito genético. Nesse tipo de miopatia, em cerca de 50% dos casos encontra-se uma mutação em um gene do cromossomo 19.

Existem também miopatias congênitas, como a nemalínica, que podem apresentar diferentes tipos de herança associadas a diferentes mutações em proteínas musculares distintas.

Prognóstico

Na verdade, é bastante variado. Existem algumas miopatias congênitas, como a centronuclear, que tem forma de apresentação neonatal mais grave e evolui com insuficiência respiratória precoce no primeiro ano de vida, e formas que se apresentam na infância ou mesmo na idade adulta, com fraqueza muscular de predomínio proximal, progressão lenta, com marcha independente até a 5ª ou 6ª década.

É importante lembrar que as miopatias congênitas podem estar associadas a cardiomiopatia (doença do músculo do coração) e a hipertermia maligna. A hipertermia maligna está associada principalmente à miopatia tipo central core. Ela se caracteriza por elevação rápida e incontrolável da temperatura corporal (que pode atingir valores tão elevados quanto 44ºC), associada à contratura muscular difusa, cianose (pele azulada por diminuição da oxigenação dos tecidos), acidose e freqüência cardíaca elevada. Seguem-se mioglobinúria (eliminação urinária de mioglobulina, pigmento protéico do músculo), hiperpotassemia, insuficiência renal, arritmia cardíaca e hipotensão arterial. A hipertermia maligna é geralmente desencadeada por exposição a agentes anestésicos.



Principais Miopatias Congênitas

Miopatia Tipo Central Core

Genética

Herança autossômica dominante com penetrância variável. Em cerca de 80% dos casos, a miopatia tipo central core está relacionada a mutações em geral localizadas no braço longo do cromossomo 19. Mutações no mesmo gene foram também associadas a outros tipos de miopatia congênita (com cores e rods, central core e hipertermia maligna, e central core com corpos de inclusão tipo impressões digitais).

Manifestações clínicas

Formas neonatais: hipotonia, atraso nas aquisições, fraqueza difusa, com acometimento facial discreto, ausência dos reflexos profundos. Formas tardias: graus variáveis de fraqueza muscular proximal, podendo a pessoa com este tipo de problema referir cãimbras e intolerância aos esforços. As enzimas musculares são normais ou pouco elevadas.

Eletroneuromiografia

Pode ser normal ou demonstrar padrão miopático ou neurogênico.

Biópsia Muscular

A microscopia óptica (microscópio comum) demonstra estrutura geral do músculo preservada e áreas arredondadas bem delimitadas, com falta de atividade enzimática oxidativa, que se estendem por quase toda a extensão da fibra muscular do tipo I. Microscopia eletrônica: ausência de mitocôndrias (organelas citoplasmáticas que produzem energia para a célula através de respiração celular), diminuição do volume do sarcoplasma (citoplasma da fibra muscular estriada), irregularidades da linha Z (banda escura de uma fibra muscular estriada que marca a junção dos filamentos de actina adjacentes aos sarcômeros).

Miopatia Nemalínica

Genética

Heterogeneidade genética (vários tipos de herança). A miopatia nemalínica está relacionada a várias mutações relacionadas a genes localizados nos cromossomos 21, 9 e 19.

Manifestações clínicas

Forma neonatal: movimentos fetais diminuídos, polihidrâmnio (aumento do líquido amniótico), hipotonia, insuficiência respiratória, fraqueza facial e deformidades articulares presentes ao nascimento. Forma infantil clássica: hipotonia, atraso do desenvolvimento motor, face alongada e inexpressiva, ptose palpebral (pálpebra caída), céu da boca alto, escoliose (desvio lateral da coluna), retração dos tendões e raramente cardiomiopatia (doença do músculo do coração). Forma adulta: insuficiência respiratória por fraqueza do diafragma (músculo que divide o tórax do abdome e participa na respiração) e alterações ortopédicas). Forma benigna : fraqueza muscular difusa.

Biópsia Muscular

Microscopia óptica: presença de bastões (rods) subsarcolemais, intermiofibrilares ou intranucleares. Os bastões são estruturas vermelhas, brilhantes e alongadas no Gomori (corante). Estão presentes em fibras do tipo I ou em ambos os tipos. A quantidade de bastões pode variar em diferentes músculos e não se relaciona com a gravidade do quadro clínico. Microscopia eletrônica: estrutura densa que se prolonga com miofibrilas e linhas Z.

Miopatia Centronuclear

Herança

Autossômica dominante.

Manifestações Clínicas

Oftalmoparesia (paralisia ocular parcial) hipertrofia de panturrilhas, alterações cognitivas e dor.

Eletroneuromiografia

Descargas pseudomiotônicas (que têm início e término abrupto no traçado).

Biópsia muscular

Centralização nuclear (35 a 90% das fibras), em geral núcleos únicos, raramente múltiplos, tamanho da fibra próximo ao normal, citoplasma perinuclear pouco abundante, disposição radiada.

Miopatia Miotubular

Genética

Mutação no cromossomo 28. Existem cerca de 141 mutações descritas.

Manifestações Clínicas

Forma neonatal grave: polihidrâmnio, óbito neonatal, hipotonia grave, poucos movimentos, luxação de quadril, oftalmoparesia, fraqueza facial. Pode haver complicações hepáticas, endócrinas e hematológicas (esferocitose). Heterozigotas podem ser assintomáticas ou apresentarem fraqueza muscular de cinturas (pélvica e escapular), fraqueza facial, disartria e cifoescoliose.

Biópsia Muscular

Fibras musculares imaturas, pequenas, arredondadas, com grande núcleo central. Concentração central de atividade oxidativa, com halo claro entre o núcleo e a periferia.

Desproporção por Tipo de Fibras

Herança

Não definida

Manifestações Clínicas

Hipotonia, atraso do desenvolvimento motor, face alongada e alterações ortopédicas múltipas precoces e graves. A doença não é progressiva.

Biópsia Muscular

Existem dois tipos de fibras esqueléticas (fibras que formam os músculos): fibras caracterizadas por tempo de contração lento (Tipo I) e por tempo de contração rápido (Tipo II). Na desproporção por tipo de fibras existe predomínio de fibras do tipo I (80%).

Mini-multicores

Herança

Autossômica recessiva

Formas

Precoces e tardias.

Manifestações clínicas

Estudos de séries de casos demonstraram quatro tipos diferentes:

a)Fraqueza axial, escoliose, insuficiência respiratória, frouxidão dos ligamentos e miopia.

b)Oftalmoparesia (paralisia incompleta do olho), fraqueza facial grave e fraqueza muscular generalizada.

c)Início precoce (com deformidades articulares múltiplas presentes ao nascimento).

d)Fraqueza lentamente progressiva com atrofia das mãos, envolvimento faringolaríngeo e falta de controle cervical. Cifoescoliose (desvio da coluna) e miocardiopatia. Progressão lenta ou estável.

Biópsia Muscular

Microscopia óptica (microscópio comum): múltiplas áreas pouco coradas, com extensão longitudinal por parte da fibra. Compromete fibras do tipo I e do tipo II. Microscopia eletrônica: áreas sem mitocôndrias, desestruturação das miofibrilas e estriações das estrias Z.

Existem várias outras miopatias congênitas mais raras, por vezes descritas em famílias isoladas.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

DOWNIE, Patrícia A. Neurologia para Fisioterapeutas.São Paulo: Panamericana,1987.

GALHARDO, Ivanilton. Propedêutica Neurológica Essencial. São Paulo: Pancast, 1989.

ATROFIA ESPINHAL . Disponível em: < http://www.montrealnet.com.br/atrofiaespinhal/Doenca.htm> acessado em 07/04/2008.

MIOPATIA CONGÊNITA. Disponível em acessado em 10/05/2008.

MIOPATIA MITOCONDRIAL. Disponível em acessado em 06/05/2008.

MIOPATIA EXPERIMENTAL. Disponível em acessado em 06/05/2008.

DOENÇA DE POMPE ou glicogenose tipo II (GSD II)

A glicogenose tipo II (GSD II) é uma doença de sobrecarga lisossomal devido a deficiência de alfa-1,4-glucosidase. Esta enzima hidrolisa o glicogénio em glucose e sua acção deficiente resulta na acumulação de glicogénio no lisossoma (ver também doença de Danon). Esta doença tem um modo de hereditariedade autossómico recessivo. Embora a deficiência seja ubíqua, expressa-se apenas em determinados órgãos (principalmente coração e/ou músculo esquelético). A forma infantil, ou doença de Pompe, tem início antes dos três meses de idade com hipotonia marcada, dificuldades na amamentação e deglutição. É fatal dentro de um período máximo de dois anos. As formas juvenis e adultas apresentam-se como distrofia muscular das cinturas com início nos membros inferiores. O resultado final depende da falência dos músculos respiratórios. Existe um espectro clínico contínuo entre estas duas apresentações. Em termos biológicos, a demonstração da deficiência enzimática em fibroblastos, linfócitos ou biópsia das vilosidades coriónicas é diagnóstica. Os alelos pseudo-deficientes, raros, podem dificultar o diagnóstico pré-natal. O gene foi localizado no cromossoma 17q23. Embora exista um pequeno número de mutações mais frequentes, foram já identificadas muitas outras, o que é coerente com a heterogeneidade clínica da doença. Para além do tratamento sintomático, foram iniciados vários ensaios clínicos de terapia de substituição enzimática (utilizando enzima humana recombinante) em crianças e 3 jovens.

DOENÇA DE POMPE Perfil de Doença Genética Etiologia: A degradação reduzida do glicogênio nos lisossomos leva ao acúmulo de glicogênio em praticamente todos os tecidos. As vias celulares primárias para a cisão do glicogênio permanecem intactas (por meio do a-D-glicose 1-fosfato das células), mas não estão disponíveis nos lisossomas. Patogênese: Miopatia progressiva Participação de órgãos, em particular cardiomegalia Principal causa de morte é a insuficiência respiratória Descrição clínica: Na doença de Pompe foram caracterizados os seguintes quadros clínicos, com base no nível de atividade enzimática: Início precoce (infantil) Os sintomas aparecem no nascimento (hipertrofia cardíaca, hipotonia generalizada e hepatomegalia moderada). A maioria dos pacientes morre de insuficiência cardiorrespiratória no primeiro ou no segundo ano. Início tardio (adolescentes e adultos) Os sintomas aparecem entre o início e o fim da infância ou até bem mais tarde (entre os 20 e os 60 anos de idade). Miopatia progressiva, basicamente nos músculos do tronco, dos membros inferiores e do diafragma. Sintomas: Miopatia progressiva e hipotonia generalizada Respiração difícil Hipertrofia cardíaca (forma infantil) Hepatomegalia e desenvolvimento motor prejudicado (forma infantil) Genética: Incidência estimada: 3000 a 5000 pessoas A freqüência varia de um grupo étnico para outro: - Sul da China e Taiwan: 1 em 40.000 a 50.000 - Populações caucasianas: 1 em 100.000 - População da Holanda: 1 em 50.000 Tratamento específico: Terapia de reposição enzimática em fase de estudos clínicos.

Depósito de Glicogênio Doença II

Títulos alternativos; símbolos

GSD II; GSD2  ACID alfa-glicosidase DEFICIÊNCIA  DEFICIÊNCIA GAA  doença de Pompe  glicogenose generalizada, CARDIAC FORM  cardiomegalia GLYCOGENICA diffusa  ACID maltase deficiência; AMD  deficiência de alfa-1 ,4-glicosidase

Gene Fenótipo Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo  número MIM Gene / Locus Gene / Locus  número MIM 17q25.3 Glicogênio armazenamento doença II 232300 GAA 606800

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque glicogénio armazenamento doença II (GSD II) é causada por mutação no gene que codifica o ácido alfa-1 ,4-glucosidase (GAA; 606.800 ), também conhecido como maltase ácida, o que mapas no cromossomo 17.

Descrição

Glicogênio armazenamento doença II, uma doença autossômica recessiva, é a doença de depósito lisossômico protótipo. Na forma clássica infantil (doença de Pompe), cardiomiopatia e hipotonia muscular são as principais características; nas formas juvenil e adulta, o envolvimento dos músculos esqueléticos domina o quadro clínicoMatsuishi et al. (1984) .

Características Clínicas

Início Infantil (Doença de Pompe) Em casos clássicos da doença de Pompe, as crianças afetadas estão prostrados e marcadamente hipotônica com corações grandes. A língua pode ser ampliado. Embora a enzima é deficiente em todos os tecidos, fraqueza muscular e comprometimento do coração são as características mais comuns. O fígado é raramente aumentado, exceto como resultado de insuficiência cardíaca, e hipoglicemia e acidose não ocorrem como eles fazem em glicogênio armazenamento doença I ( 232.200 ). A morte geralmente ocorre no primeiro ano de vida na forma clássica da doença e comprometimento cardíaco é surpreendente. Na verdade, Pompe (1932) relataram essa condição como "hipertrofia idiopática do coração ', e' cardiomegalia glycogenica 'é um sinônimo. Slonim et al.(2000) propôs um subtipo, o segundo mais leve da forma infantil. Eles relataram 12 crianças que apresentaram cardiomiopatia menos grave, ausência de obstrução do fluxo ventricular esquerdo e traços (menos de 5%) de atividade residual ácido maltase, 9 dos 12 apresentou uma sobrevida maior, com ventilação assistida e intubação.Smith et al. (1967) relatou um rapaz com uma forma miotônica de doença e sobrevida à idade de quase 11 anos. O coração não foi significativamente envolvidos. Alfa-1 ,4-glucosidase estava ausente do fígado e músculo. Havia depósitos de glicogénio pesados ​​e um polissacárido anómala com cadeias curtas exteriores foi identificado. Smith et al. (1966) relataram um caso semelhante em um menino que sobreviveu até a idade de 4,5 anos. Zellweger et al.(1965) descreveu irmãos, com idades entre 15 e 4,5 anos, com manifestações mínimas limitadas ao músculo esquelético. Uma deficiência de músculo alfa-1 ,4-glucosidase foi demonstrada. Muscular mostrou acúmulo anormal de glicogênio. Um tio materno também podem ter sido afetados. Na análise dos dados do questionário de 255 crianças e adultos com doença de Pompe, Hagemans et al. (2005) descobriu que a gravidade da doença, incluindo a utilização de cadeira de rodas e da utilização de suporte respiratório, aumentou com a duração da doença, mas não foi relacionado com a idade dos pacientes. No entanto, houve um subgrupo de pacientes com idade inferior a 15 anos com uma doença mais grave, exigindo aumento do uso de suporte ventilatório, suporte cadeiras de rodas, e suporte nutricional. Tudo dentro deste subgrupo de pacientes tiveram o início dos sintomas durante os primeiros 2 anos de vida. adulta Hudgson et al. (1968) relataram o caso de uma menina de Português que morreu aos 19 anos e que de uma dona de casa vivendo 44 anos de idade. Outras experiências, sugerindo a existência de mais do que um tipo de glicogenose II foram relatados por Swaiman et al. (1968) . Adulto-início deficiência maltase ácida pode simular membro de cinturas distrofia ea única pista clínica pode ser envolvimento precoce do diafragma ( Engel, 1970 ; Newsom-Davis et al, 1976. ; . Sivak et al, 1981 ). Tendência et al. (1985)relataram 4 de 5 pacientes que apresentaram insuficiência respiratória aguda ou insuficiência ventilatória crônica noturna. Eles relataram que a longo prazo apoio domiciliário ventilatória usando uma cama balançando ou intermitentes respiração de pressão positiva com uma traqueostomia permitido pacientes a voltar ao trabalho.Molho et al. (1987) relataram o caso de irmãos gêmeos monozigóticos que em 50 anos de idade desenvolveu paralisia bilateral do diafragma. Dispnéia intensa na posição supina necessitou ventilação mecânica por pneumobelts durante a noite. A possibilidade de deficiência de ácido maltase adulto deve ser considerada nestes casos. Francesconi e Auff (1982) descreveu Wolff-Parkinson-White ( 194.200 ) e segundo-grau de bloqueio atrioventricular em um paciente com a forma adulta da glicogenose II. Byrne et al . (1986) afirmou que "o envolvimento cardíaco foi relatado somente em 1 paciente com deficiência de ácido noninfantile maltase. Makos et al. (1987) descreveram 3 irmãos com deficiência de alfa-glicosidase, cada um dos quais desenvolveu um aneurisma da artéria basilar fusiforme como jovens adultos, que foi complicada por ruptura fatal em 2 deles e por um infarto cerebelar no terceiro. Exame post-mortem mostrou vacuolização severa do músculo esquelético, fígado e músculo liso vascular, com acúmulo de glicogênio. No irmão sobrevivente, a deposição de glicogénio semelhante foi demonstrado no músculo liso de artéria temporal superficial. Deposição de glicogênio no músculo liso vascular havia sido demonstrado anteriormente neste distúrbio, mas não foi considerado clinicamente significativo. Um dos irmãos teve início a fraqueza aos 19 anos, a demonstração aos 27 anos de aneurisma da artéria basilar por angiografia cerebral, que foi realizada devido a palpitações, dores de cabeça occipital, e, aos 32 anos, infarto cerebelar. Ele tinha 2 filhos, que estavam normais. Os pacientes nesta família apresentaram atividade alfa-glicosidase em leucócitos normais, mas dificilmente detectável alfa-glicosidase em homogeneizados de músculo em pH ácido. Kretzschmar et al. (1990) descreveu um homem de 40 anos de idade, com deficiência de adulto ácido maltase que, para além do envolvimento do fígado e nos músculos esqueléticos, tinha envolvimento extensivo de grandes e pequenas artérias cerebrais com formação de aneurisma. Chanceler et al. (1991) descreveu o caso de um homem de 68 anos, que inicialmente desenvolvido dificuldade em andar na idade de 65 e durante vários meses tinham experimentado a incontinência urinária com o exercício. chanceler et al. (1991) apontou que muitos pacientes com instabilidade do detrusor permanecem assintomáticos, provavelmente porque aumentar a pressão de fechamento uretral, aumentando a atividade do músculo estriado no mecanismo do esfíncter. Eles postularam que a incapacidade de suportar o aumento da pressão do detrusor só ocorreu por causa de fadiga muscular do assoalho pélvico estriado associado com o exercício. Alternativamente, pode ter havido um componente neurogênico na fraqueza muscular por causa do envolvimento dos neurônios motores da coluna vertebral. Laforet et al. (2000)relatou as características clínicas de 21 pacientes não relacionados com o juvenil ou adulto-início deficiência GAA. A idade média de aparecimento de queixas musculares óbvios foi de 36 anos, embora a maioria dos pacientes (16 de 21) relataram sintomas leves musculares desde a infância, incluindo a escápula alada, escoliose, e dificuldade de execução. A maioria dos pacientes teve a participação predominante de Os músculos pélvicos sem a participação significativa na perna distal. Oito (40%) pacientes apresentavam envolvimento muscular respiratória grave, que não se correlacionou com a severidade da fraqueza muscular dos membros. Estudos bioquímicos mostraram atividade GAA residual em leucócitos variando de 0 a 17% dos valores normais, não houve correlação entre a atividade GAA leucócitos e gravidade clínica. A análise genética identificou a transversão comum-13T-G no gene GAA ( 606800,0006 ) em 17 pacientes (16 heterozigotos compostos e um homozigoto). Não houve correlação genótipo / fenótipo. Anneser et al. (2005) relatou uma mulher de 30 anos de idade, com deficiência de alfa-glicosidase confirmada por mutação no gene GAA ( 606800,0016 ; 606.800,0017 ). Ela apresentou com uma história de 4 anos de fraqueza muscular proximal progressiva, eo exame mostrou marcado miopatia vacuolar, marcada redução na atividade da enzima GAA, o aumento da creatina quinase sérica e aumento dos níveis de transaminases. Após o diagnóstico, ela experimentou 3 curso-como episódios dentro de 3 meses. A tomografia mostrou angiopatia dilatative dos vasos intracerebrais, especialmente da artéria basilar, com calcificações das artérias carótidas e cerebral média. A ressonância magnética mostrou várias lesões na substância branca. Ela não tinha outros fatores de risco adicionais para a aterosclerose. Anneser et al. (2005) sugeriu que semelhantes extramusculares alterações vasculares pode ser o fator prognóstico mais relevante para os pacientes adultos com doença de Pompe lentamente progressiva. Groen et al. (2006) constatou que 4 (33%) dos 12 pacientes com idade adulta GSD II teve ptose, que era a característica de apresentação em 3 pacientes. Seis (50%) dos 12 tinham evidências mensuráveis ​​de redução da função do músculo levantador palpebral. A prevalência da ptose foi significativamente superior nos doentes em comparação com a população em geral, sugerindo que pode ser considerada uma característica clínica de início na idade adulta-GSD II.

Genótipo / Fenótipo Correlações

Koster et ai. (1978) e Loonen et al. (1981) descreveu um avô com deficiência de ácido maltase levando a dificuldade para subir escadas após 52 anos, e uma neta com a doença de Pompe típico, levando à morte em 16 semanas. O músculo de ambos os sujeitos apresentaram atividade residual. Parece provável que o avô era um composto genética. Neste mesma família, Hoefsloot et ai. (1990) mostraram que 3 sibs eram homozigóticos para um alelo que causou deficiência completa do ácido alfa-glicosidase; estes pacientes tinham uma forma grave infantil da doença.O mais velho paciente na família, com muito suaves sintomas clínicos, foi demonstrado ser um heterozigoto composto para este alelo e para um segundo alelo caracterizada por uma produção reduzida de ácido líquido cataliticamente activo alfa-glicosidase, resultando em deficiência da enzima parcial. Os alelos mutantes foram segregados em humano-rato híbridos de células somáticas para investigar a sua função individual. Danon et al.(1986) também relataram casos de estado composto provável genética. Nishimoto et al. (1988) descreveram uma família na qual o proband, de 15 anos, tinha a forma de distrofia muscular juvenil da glicogenose tipo II, enquanto ambos os pais e 2 irmãs tiveram pseudodeficiency de ácido alfa-glicosidase. Era quase impossível distinguir o homozigoto dos membros heterozigotos por ensaios de linfócitos sozinho. Ambos os pais podem ter sido heterozigotos compostos para o alelo pseudodeficiency eo alelo para a forma juvenil. heterogeneidade alélica foi ainda demonstrada pelo paciente relatado por Suzuki et ai. (1988) : um homem desenvolveu miocardiopatia em 12 anos de idade e morreu de insuficiência cardíaca aos 15 anos sem qualquer sinal de envolvimento do músculo esquelético, tanto clínica como histologicamente. Um mutante km de ácido alfa-glucosidase foi demonstrada. Iancu et al. (1988) descreveu um garoto de 12 anos, afetada que se apresentou com uma massa lombar direita, que apareceu para representar pseudo local.

Patogênese

O defeito no tipo doença de armazenamento de glicogénio II envolve ácido alfa-1 ,4-glucosidase (ácido maltase), uma enzima lisossómica. Considerando que o glicogénio é distribuído uniformemente em vez no citoplasma nas doenças de glicogénio outros armazenamento (por exemplo, GSD I; 232,200 ), está colocado entre as membranas lisossómicas nesta forma. No caso de uma deficiência de infantil ácido alfa-glicosidase, Beratis et al. (1978)concluíram que o defeito era uma síntese mutação estrutural causando de um cataliticamente inactiva, material reacção cruzada (CRM)-positivo de proteínas, enzimas. Por outro lado, a mutação na forma adulta, provoca uma redução na quantidade de proteína enzima. De 9 linhas de fibroblastos de pacientes com a forma infantil de ácido deficiência de alfa-glicosidase, Beratis et al. (1983) descobriram que 8 eram CRM-negativo e 1 foi CRM-positivo.Não houve diferença na atividade da enzima aparente foi detectado entre as 2 formas. Em 2 estirpes de fibroblastos a partir da forma adulta, imunoelectroforese foguete mostraram uma redução na quantidade de proteína enzima que era directamente proporcional à diminuição da actividade da enzima. Em outra linha de fibroblastos 'adulto', a actividade enzimática estava no mesmo intervalo que na forma infantil e não CRM foi identificado. Fibroblastos com o fenótipo 2 de ácido alfa-glicosidase, considerada uma variante normal, mostrou uma redução tanto na quantidade de proteína enzima e na capacidade de clivar glicogénio; actividade catalítica para a maltose foi normal, no entanto. reutilizador et al. (1978) estudou os fibroblastos das formas infantis, juvenis e adultos de deficiência de ácido alfa-glicosidase. Uma correlação inversa foi encontrada entre a gravidade das manifestações clínicas e do nível de actividade enzimática residual em fibroblastos. As propriedades cinéticas e electroforética de enzima residual em fibroblastos de pacientes adultos foram idênticos aos dos controlos. A mutação pode, por conseguinte, afectar a produção ou a degradação da enzima, em vez de a sua função catalítica. Estudos de complementação por fusão de fibroblastos a partir de diferentes tipos produziu nenhum sinal de nonallelism das várias formas. reutilizador et al. (1987) investigaram a natureza do ácido alfa-glicosidase deficiência em culturas de fibroblastos a partir de 30 pacientes. Deficiência da enzima cataliticamente ativo maduro em lisossomos era comum a todos os fenótipos clínicos, mas, na maioria dos casos, foi mais profundo no início precoce do que em formas de início tardio da doença. O papel dos factores secundários não podem ser excluídos, no entanto, porque 3 pacientes adultos foram encontrados com actividade muito baixa e enzima pouco nos lisossomas.

Diagnóstico

Angelini et al. (1972) mostraram que a forma adulta da doença pode ser diagnosticada em fibroblastos da pele em cultura. Askanas et al. (1976) estabeleceu culturas de tecidos musculares de um paciente de 34 anos de idade, com a miopatia na idade adulta. Morfologicamente e bioquimicamente, as fibras recém-cultivadas de músculo cultivadas mostrou as mesmas alterações como se biopsiado muscular. Ausems et al. (1999) constataram que a elevação da creatina quinase (CK) é um sensível marcador de GSD II. Os níveis de CK foram elevados, em todos os 18 pacientes em sua coorte e em 94,3% dos pacientes GSD II relatados na literatura. Eles propuseram um protocolo de diagnóstico para a idade adulta GSD II. Em pacientes que se apresentam com uma fraqueza muscular lentamente progressiva proximal ou com insuficiência respiratória, recomendaram medição dos níveis séricos de CK, seguido pela medição da actividade do ácido alfa-glicosidase em leucócitos, utilizando glicogénio como um substrato. Para descartar o estado pseudodeficiency visto em portadores do alelo GAA2, eles recomendam que os pacientes com atividade de leucócitos deprimido tem um ensaio de repetição na cultura de fibroblastos utilizando substrato artificial. Kallwass et al. (2007) relataram um método simples e confiável para medir a atividade de alfa-glicosidase, em manchas de sangue seco, utilizando Acarbose, um inibidor altamente seletivo alfa-glicosidase, para eliminar a interferência isoenzima. Os autores demonstraram que este método eficiente detectado pacientes de início tardio Pompe que eram frequentemente diagnosticada por métodos convencionais, devido à actividade GAA residual em outros tipos de tecidos. Bembi et al. (2008) forneceu um guia detalhado para o diagnóstico de GSD II, com ênfase na importância do reconhecimento precoce de manifestações clínicas. O diagnóstico é confirmado por ensaios bioquímicos que mostram a ausência ou redução GAA actividade da enzima e da enzima em células de sangue periférico, fibroblastos da pele, ou biópsia muscular. Adultos acometidos geralmente apresentam com fraqueza muscular esquelético e cólicas e podem muitas vezes têm insuficiência respiratória. A progressão é geralmente lenta.Imagens muscular pode ser útil para avaliar o grau de envolvimento em pacientes idosos. Crianças afetadas podem apresentar-se com cardiomiopatia hipertrófica nos primeiros meses de vida e mostrar a rápida progressão, levando muitas vezes à morte nos primeiros 2 anos. Pacientes com início juvenil ter um curso mais atenuado em comparação com o início infantil, e não têm cardiomiopatia. Outras características incluem hipotonia generalizada e hepatomegalia.

Gestão Clínica

Slonim et al. (1983) e Margolis e Hill (1986) concluíram que uma dieta rica em proteína é uma terapia eficaz em adultos com deficiência de maltase ácida. Melhoria notável na função respiratória foi observada. O efeito foi descoberto quando serendipitously uma dieta rica em proteína para a redução de peso foi determinada. Correção de obesidade não foi pensado para ser a exclusiva ou mesmo o mecanismo principal da melhora respiratória. Isaacs et al. (1986) observaram benefício de uma alta proteína, dieta baixa em hidratos de carbono em um paciente com deficiência de ácido adulto maltase. Amalfitano et al. (2001) relataram os resultados de uma fase I / II de rótulo aberto estudo de dose única de humano recombinante alfa-glicosidase infundida intravenosamente duas vezes por semana em 3 lactentes com infantil GSD II. Os resultados de mais de 250 infusões mostrou que GAA humana recombinante foi geralmente bem tolerada. Diminuições estacionário no tamanho do coração e manutenção da função cardíaca normal para mais de um ano foram observados em todos os 3 lactentes. Essas crianças viviam bem passado, a idade crítica de 1 ano (16, 18 e 22 meses de idade na época do estudo) e continuou a ter a função cardíaca normal. Melhorias das funções do músculo esquelético também foram observadas, 1 paciente apresentou melhora acentuada e teve o tônus ​​muscular normal e força, bem como normais avaliações neurológicas e de desenvolvimento. Van den Hout et al. (2003) estudou o curso natural da doença de Pompe infantil em 20 pacientes holandeses e revimos os resultados em 133 casos publicados. Eles concluíram que a diminuição de sobrevivência, da espessura diastólica da parede posterior do ventrículo esquerdo, e cumprimento de metas principais do motor são pontos finais válidos para estudos terapêuticos. Bembi et al. (2008) apresentou uma revisão detalhada do manejo clínico de GSD II e enfatizou uma abordagem multidisciplinar. Terapia de substituição enzimática com alfa-alglucosidase foi mostrado para ser eficaz, particularmente em crianças.

Herança

Glicogênio armazenamento doença tipo II é herdada de forma autossómica recessiva. Smith et al. (2007) estudou sib discordância fenótipo na doença de Pompe clássico infantil através da revisão da literatura médica para sibships afetadas em que pelo menos 1 sib tiveram achados clínicos ou bioquímicos consistentes com a doença de Pompe infantil, incluindo sintomas começam na infância, hipotonia cedo, cardiomegalia por 6 meses de idade, e morte prematura. Desde 1931, a literatura tem documentado 13 famílias com 31 crianças afetadas (11 probandos; 20 irmãos afetados). A idade média de início dos sintomas para todas as crianças afetadas foi de 3 meses, variando de 0 a 6 meses), com uma correlação significativa entre a probandos e sibs afetados (r = 0,60, p = 0,04). A idade média no momento da morte para todas as crianças afetadas foi de 6 meses, variando de 1,5 a 13 meses); probandos eram ligeiramente mais velhos com a morte de seus irmãos. A mediana do tempo de evolução da doença para todas as crianças afetadas foi de 3 meses, variando de 0 a 10 meses) e foi um pouco mais para probandos. Houve concordância fenotípica, particularmente com respeito a cardiomiopatia. Smith et al. (2007) concluiu que há uma variação fenotípica e período mínimo de vida entre irmãos com a doença de Pompe infantil, que é importante para o aconselhamento genético.

Genética Molecular

Múltiplas mutações no gene maltase ácida têm sido mostrados para causar doença de armazenamento de glicogénio II. Martiniuk et al. (1990) demonstraram uma substituição única de pares de bases G para A na posição 271 ( 606800,0001 ). Wokke et al. (1995) encontrou uma única mutação no intron 1 da maltase ácida ( 606.800,0006) em 16 pacientes com idade adulta deficiência de maltase ácida. Lam et al. (2003) relataram heterozigose composta para mutações no gene GAA em um menino 16-year-old chinês com juvenil de início GSD II. O paciente teve sintomas leves na primeira infância, mas sua condição piorou com a idade de 12 anos, com fraqueza acentuada, distúrbios respiratórios do sono, e dificuldades respiratórias. Seu irmão de 13 anos de idade, assintomática, que tinham as mesmas mutações, tinha apenas anormalidades bioquímicas sugestivas de doença (CK elevada, a falta de GAA atividade em leucócitos). Os autores comentam sobre a variabilidade intrafamiliar. Amartino et al. (2006)relatou formas graves de adultos infantis e assintomáticos de GSD II em 2 gerações da mesma família. O proband era uma criança de 2 meses de idade não consangüíneos de pais argentinos, que foi admitido no hospital em 5 dias com cianose e encontrado para ter cardiomegalia, um nível de CK elevados, complexos QRS de alta voltagem no ECG, e uma espessura do septo interventricular e paredes do ventrículo hipertrofia ao ecocardiograma. Doença de Pompe foi suspeita e confirmada através da medição GAA actividade em leucócitos, e Amartino et al. (2006)identificou homozigose de mutações no gene GAA, herdada dos pais, respectivamente. O pai assintomática foi encontrada para ter uma segunda mutação em seu outro alelo, o comum na idade adulta IVS1 mutação sítio de splice ( 606.800,0006 ). Avaliação subseqüente revelou um exame físico normal, sem queixas neuromusculares e ECG normal e ecocardiograma, mas ele havia elevado CK, os potenciais de curta duração sobre eletromiografia, e reduções máximas expiratória e inspiratória sobre espirometria. Dos 40 pacientes italianos com início tardio GSD II , Montalvo et al. (2006) identificaram 26 mutações diferentes, incluindo 12 novas mutações, no gene GAA. A mutação mais comum era uma mutação sítio de splice no intron uma ( 606.800,0006 ), presente em heterozigose em 34 (85%) de 40 pacientes com freqüência do alelo 42,3%). genes modificadores De Filippi et al. (2010)estudaram 38 pacientes com doença de início tardio Pompe, com idades entre 44,6 + / - 19,8 anos, e compararam a distribuição de angiotensina I enzima conversora de polimorfismo (ACE) ( 106180,0001 ) de acordo com demográfica e parâmetros de doença. A distribuição de polimorfismo ACE estava em conformidade com a população em geral, com 16% de pacientes com o genótipo II, 37% carregando o genótipo DD, e os pacientes restantes com o genótipo ID. Os 3 grupos não diferiram na idade média, duração da doença, a pontuação Walton, e dezenas de outros utilizados para medir a gravidade da doença. O polimorfismo DD foi associado com um início mais precoce da doença (P = 0,041), níveis mais altos de creatina quinase no diagnóstico (P = 0,024), presença de dor músculo (P = 0,014), ea taxa mais grave de progressão da doença (P = 0,037, análise de variância para a interação).

Genética de Populações

Em Israel, quase todos os casos de doença de Pompe têm ocorrido em árabes palestinos ( Basã et al., 1988 ). Com base de Hardy-Weinberg e ao facto de 7 mutações que testaram representado apenas 29% do total, Martiniuk et al . (1998) estimou a frequência portadora efectiva para ser de cerca de 1 em 100. Frequência do gene mutante, q, foi calculada para ser 0,005. O número esperado de indivíduos nascidos com GSD II foi estimada em 1 em 40.000 nascimentos. Três mutações no gene GAA são comuns na população de doentes Holandês: IVS1, TG, -13 (606800,0006 ), 525delT ( 606800,0014 ), e EX18DEL ( 606800,0012 ). Sessenta e três por cento dos pacientes holandeses GSD II transportar um ou dois destas mutações, ea correlação genótipo-fenótipo é conhecida ( Kroos et al., 1995 ). Para determinar a freqüência de GSD II, Ausems et al. (1999) rastreados uma amostra não seleccionada de recém-nascidos para estas 3 mutações. Com base nas frequências portadoras calculada de forma a derivados, a frequência predito da doença era de 1 em 40.000, dividido em 1 em 138.000 para infantil GSD II e 1 em 57.000 para adulto GSD II. Este foi cerca de 2 a 4 vezes maior do que o previamente descrito.

Modelo Animal

Ácido maltase deficientes codornas japonesas apresentam miopatia progressiva e não pode levantar suas asas, voar, ou para a direita se a partir da posição supina no teste de flip. Kikuchi et al. (1998) injectado 6 4-semanas de idade deficientes em ácido maltase codornizes, com os sintomas clínicos listados, com 14 ou 4,2 mg / kg de forma precursora da enzima recombinante GAA humano ou tampão sozinha a cada 2 a 3 dias durante 18 dias ( 7 injecções). No dia 18, ambos de alta dose-tratados aves (14 mg / kg) teve testes positivos de flip e bateu suas asas, e um pássaro voou mais de 100 cm. Actividade GAA aumentada na maioria dos tecidos examinados. No coração e fígado, os níveis de glicogênio caiu ao normal e exame histopatológico foi normal. No músculo peitoral, a morfologia era essencialmente normal, exceto por grânulos de glicogênio aumentados. Em nítido contraste, sham-tratados muscular codorna havia aumentado acentuadamente grânulos de glicogênio, autofagossomas multivesiculares e inter e intrafascicular infiltrações gordurosas. Baixa dose-tratados aves (4,2 mg / kg) melhorou menos bioquimicamente e histopatologicamente do que as aves de dose elevada, indicando uma resposta dependente da dose. Experiências adicionais com doses intermédias e tratamento prolongado impediu a progressão da doença. Os dados foram alegou ser o primeiro a mostrar que uma proteína exógena pode direcionar para o músculo e produzir melhora muscular. Os dados também sugerem que a substituição da enzima recombinante com GAA humano é uma terapia promissora para a doença de Pompe humano. Em ratinhos, nos quais o gene Gaa foi interrompida pelo gene alvo em células estaminais embrionárias, Raben et al. (1998) descobriram que homozigose para o nocaute foi associada à falta de atividade enzimática eo acúmulo de glicogênio nos lisossomos músculo cardíaco e esquelético por 3 semanas de idade, com um aumento progressivo depois. Em 3,5 semanas de idade, estes ratos tinham marcadamente reduzida mobilidade e força. Eles cresceram normalmente, no entanto, atingido a idade adulta, manteve-se fértil, e, como na doença humano adulto, os ratinhos mais velhos acumulado de glicogénio no diafragma. Por 8 a 9 meses de idade, os animais desenvolveram perda de massa muscular óbvio e um andar, fraco gingado. Em contraste, em um segundo modelo, ratinhos mutantes com a deleção do exão 6, tal como os ratinhos knockout com interrupção do exão 13 relatado por Bijvoet et al., 1998 , tinha resistência perfeita e mobilidade (até 6,5 meses de idade), apesar de bioquímica indistinguíveis e alterações patológicas. Bijvoet et al.(1999) produziu recombinante humana alfa-glicosidase sobre uma escala industrial no leite de coelhos transgénicos, e administrada a enzima purificada por via intravenosa a ratinhos knockout. Correcção completa de actividade de ácido alfa-glucosidase foi obtida em todos os tecidos excepto cérebro após uma única dose de 17mg/kg. Infusões de enzima semanais ao longo de um período de 6 meses resultou na normalização de glicogénio hepático, mas apenas uma degradação parcial da glicogénio lisossomal no coração, músculo esquelético e liso. A morfologia do tecido melhorou substancialmente apesar do estado avançado da doença, no início do tratamento. Os autores afirmaram que, embora os sintomas neurológicos não tinha sido documentada em humanos pacientes GSD II, a incapacidade da enzima de atravessar a barreira sangue-cérebro no modelo do rato permaneceu um ponto de preocupação.Dennis et al. (2000) identificaram mutações no gene Gaa bovina que levou à glicogenose generalizada em bovinos Brahman e Shorthorn raças. Todas as 3 mutações resultou em terminação prematura da tradução. Os autores também apresentou evidências de uma mutação missense segregando com a população Brahman, que é responsável por uma redução de 70 a 80% em alfa-glucosidase actividade. Usando Gaa knockout-ratinho e transgenes contendo ADNc para a enzima humana sob o músculo ou de fígado de promotores específicos controladas por tetraciclina, Raben et al. (2001) demonstraram que a enzima do fígado, desde muito mais eficientemente. A obtenção de níveis terapêuticos com a transdução do músculo esquelético necessária a massa músculo inteiro para produzir altos níveis de enzima dos quais pouco encontrados seu caminho para o plasma, enquanto que o fígado, compreendendo menos do que 5% do peso corporal, secretada 100 vezes mais enzima, todos dos quais estava na forma precursor activo 110-kD. Esquelético e músculo cardíaco patologia era completamente reversível se o tratamento foi iniciado mais cedo. DeRuisseau et al. (2009) descobriram que Gaa nulos ratos tinha aumentado os níveis de glicogênio em neurônios da medula espinhal cervical motor e tamanho maior soma de neurônios frênicos. Gaa-nulos ratos diminuiu a ventilação durante a respiração calma e desafio hipercápnica em comparação com camundongos tipo selvagem, indicando insuficiência respiratória. Ratos com esquelético expressão Gaa músculo-específicos (MTP) mostrou geração de força normal diafragma semelhante à estirpe selvagem ratos, mas diminuiu a ventilação durante a respiração tranqüila, semelhante ao Gaa nulos camundongos. A ventilação comprometida observado em ambos os modelos de ratos mutantes foi associado com diminuição do débito nervo frênico motor. As amostras da medula espinal de um paciente com doença de Pompe mostraram um aumento de glicogénio neuronal. DeRuisseau et al. (2009) sugeriu que a insuficiência respiratória em indivíduos com doença de Pompe resultados de uma combinação de déficits musculares e neurais. Douillard-Guilloux et al. (2010) analisaram o efeito de uma eliminação completa genética da síntese de glicogénio em um modelo murino GSDII. Gaa/Gys1 ( 138,570 ) dupla knockout-ratinhos exibiram uma redução profunda da quantidade de glicogénio nos músculos cardíacos e esquelético, uma diminuição significativa na lisossomal inchaço e autofágica construir-se, bem como uma correcção completa de cardiomegalia. Além disso, as anormalidades do metabolismo da glicose e de tolerância à insulina observado no modelo de GSDII foram corrigidos em Gaa/Gys1 dupla knockout-murganhos. A atrofia muscular observada nos ratos de 11 meses de idade GSDII foi menos pronunciada no Gaa/Gys1 knockout duplo camundongos, resultando em melhoria da capacidade de exercício.Douillard-Guilloux et al. (2010) concluíram que a eliminação de longo prazo da síntese de glicogénio muscular conduz a uma melhoria significativa de defeitos estruturais, metabólicas e funcionais no modelo do rato GSDII e oferece uma nova perspectiva para o tratamento da doença de Pompe.

Veja também:

Becker et al. (1998) ; Besancon et al. (1985) ; Boerkoel et al. (1995) ; Bulkley e Hutchins (1978) ; Dreyfus e Poenaru (1978) ; Hers (1963) ; Hirschhorn et al. (1969) ; Karpati et al. (1977) ; Kroos et al. (1997) ; Loonen et al. (1981) ;Mehler e DiMauro (1977) ; Pongratz et al. (1976) ; Rosenow e Engel (1978) ; Salafsky e Nadler (1973) ; Shanske e DiMauro (1981) ; Taniguchi et al. (1978) ; Walvoort et al. (1985)

Referências

1. Amalfitano, A., Bengur, AR, Morse, RP, Majeure, JM, Case, LE, Veerling, DL, Mackey, J., Kishnani, P., Silva, W., McVie-Wylie, A., Sullivan, JA , Hoganson, GE, Phillips, JA, III, Schaefer, GB, Charrow, J., Ware, RE, Bossen, EH, Chen, Y.-T. humano recombinante terapia enzimática de ácido alfa-glicosidase de glicogênio armazenamento doença infantil do tipo II : resultados de um ensaio de fase I / II clínica.Genet. Med. 3:. 132-138, 2001 [PubMed: 11286229 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Lippincott Williams & Wilkins , Pubget ] 2. Amartino, H., Painceira, D., Pomponio, RJ, Niizawa, G., Sabio Paz, V., Blanco, M., Chamoles, N. Duas formas clínicas da doença de armazenamento de glicogênio tipo II em duas gerações da mesma família. (Carta) Clin. Genet. 69:. 187-188, 2006 [PubMed: 16433701 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Blackwell Publishing , Pubget ] 3. Angelini, C., Engel, AG, Tito, JL Adulto deficiência de maltase ácida: anormalidade na cultura de fibroblastos de pacientes. New Eng. J. Med. Chem. 287:. 948-951, 1972 [PubMed: 4507329 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 4. Anneser, JMH, Pongratz, DE, Podskarbi, T., Shin, YS, Schoser, BGH Mutações no gene do ácido alfa-glicosidase (M. Pompe) em um paciente com um fenótipo não usuais. Neurologia 64: 368-370, 2005.[PubMed: 15668445 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 5. Askanas, V., Engel, WK, DiMauro, S., Brooks, BR, Mehler, M. Adulto-início deficiência de maltase ácida: anormalidades morfológicas e bioquímicas reproduzidos no músculo culta. New Eng. J. Med. Chem.294:. 573-578, 1976 [PubMed: 1060914 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget ] 6. Ausems, MGEM, Lochman, P., van Diggelen, OP, van Amstel Ploos, HK, reutilizador, AJJ, Wokke, JAI Um protocolo de diagnóstico para adulto-início de glicogênio armazenamento doença tipo II. Neurology 52: 851-853, 1999. [ PubMed: 10078739 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 7. Ausems, MGEM, Verbiest, J., Hermans, MMP, Kroos, MA, Beemer, FA, Wokke, JHJ, Sandkuijl, LA, reutilizador, AJJ, van der Ploeg, AT Freqüência de depósito de glicogênio tipo II da doença nos Países Baixos: implicações para o aconselhamento genético e diagnóstico. Europ. Hum J.. Genet. 7: 713-716, 1999. [PubMed: 10482961 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Grupo Nature Publishing , Pubget ] 8. Basã, N., Potashnik, R., Barash, V., Gutman, A., Moisés, SW armazenamento de glicogênio tipo II da doença em Israel. Isr. J. Med. Chem. Sci. 24:. 224-227, 1988 [PubMed: 3132435 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 9. Becker, JA, Vlach, J., Raben, N., Nagaraju, K., Adams, EM, Hermans, MM, reutilizador, AJJ, Brooks, SS, Tifft, CJ, Hirschhorn, R., Huie, ML, Nicolino, M., Plotz, PH A origem Africano da mutação comum em pacientes afro-americanos com depósito de glicogênio tipo II da doença. (Carta) Am. Hum J.. Genet. 62: 991-994, 1998. [PubMed: 9529346 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 10. Bembi, B., Cerini, E., Danesino, C., Donati, MA, Gasperini, S., Morandi, L., Musumeci, O., Parenti, G., Ravaglia, S., Seidita, F., Toscano , A., Vianello, A. O diagnóstico de glicogenose tipo II. Neurology 71: S4-S11, 2008. [PubMed: 19047572 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 11. Bembi, B., Cerini, E., Danesino, C., Donati, MA, Gasperini, S., Morandi, L., Musumeci, O., Parenti, G., Ravaglia, S., Seidita, F., Toscano , A., Vianello, A. Gestão e tratamento de glicogenose tipo II. Neurology 71: S12-S36, 2008. [PubMed: 19047571 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 12. Beratis, NG, Labadie, GU, Hirschhorn, K. Caracterização do defeito molecular em infantis e adultos de ácido alfa-glicosidase fibroblastos de deficiência. J. Clin. Invest. 62: 1264-1274, 1978. [PubMed: 34626 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Journal of Clinical Investigation , Pubget ] 13. Beratis, NG, Labadie, GU, Hirschhorn, K. Heterogeneidade genética em deficiência de ácido alfa-glicosidase. Am. Hum J.. Genet. 35:. 21-33, 1983 [PubMed: 6401921 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Pubget ] 14. Besancon, A.-M., Castelnau, L., Nicolesco, H., Dumez, Y., Poenaru, L. diagnóstico pré-natal de glicogenose tipo II (doença de Pompe), utilizando biópsia vilo corial. Clin. Genet. 27: 479-482, 1985. [PubMed:3891160 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 15. Bijvoet, AG, van de Kamp, EH, Kroos, MA, Ding, JH, Yang, BZ, Visser, P., Bakker, CE, Verbeet, MP, Oostra, BA, reutilizador, AJJ, van der Ploeg, AT glicogênio Generalizada armazenamento e cardiomegalia em um modelo de camundongo knockout da doença de Pompe. Hum. Moles. Genet. 7: 53-62, 1998. [PubMed:9384603 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 16. Bijvoet, AGA, Van hirtum, H., Kroos, MA, Van de Kamp, LHO, Schoneveld, O., Visser, P., Brakenhoff, JPJ, Weggeman, M., van Corven, EJ, Van der Ploeg, AT, reutilizador, AJJ ácido alfa-glicosidase humana a partir de leite coelho tem efeito terapêutico em camundongos com doença de glicogênio tipo de armazenamento II. Hum. Moles. Genet. 8: 2145-2153, 1999. [PubMed: 10545593 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 17. Boerkoel, CF, Exelbert, R., Nicastri, C., Nichols, RC, Miller, FW, Plotz, PH, Raben, N. mutação de splicing Leaky no gene maltase ácida está associada a início tardio de glicogenose tipo II. Am. Hum J.. Genet.56: 887-897, 1995. [PubMed: 7717400 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 18. Bulkley, BH, Hutchins, GM doença de Pompe apresentando-se como miocardiopatia hipertrófica com Wolff-Parkinson-White. Am. Heart J. 92: 246-252, 1978. 19. Byrne, E., Dennett, X., Crotty, B., trucidar, I., Sands, JM, Hawkins, R., Hammond, J., Anderson, S., Haan, EA, Pollard, A. de herança dominante cardioskeletal . miopatia com o armazenamento de glicogênio lisossomal e níveis normais de ácido maltase Cérebro 109: 523-536, 1986. [PubMed: 3087571 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 20. Chanceler, AM, Warlow, CP, Webb, JN, Lucas, MG, Besley, GTN, Broadhead, DM deficiência de maltase ácida apresentando uma miopatia induzida pelo exercício e incontinência urinária em um homem de 68 anos de idade. (Carta) J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 54:. 659-660, 1991 [PubMed: 1895140 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 21. Danon, MJ, DiMauro, S., Shanske, S., Archer, FL, Miranda, AF -Juvenil início deficiência de maltase ácida com características incomuns familiares. Neurology 36: 818-822, 1986. [PubMed: 3084996 , citações relacionadas ] [ Texto completo: Pubget ] 22. de Filippi, P., Ravaglia, S., Bembi, B., Costa, A., Moglia, A., Piccolo, G., Repetto, A., Dardis, A., Greco, G., Ciana, G. , Canevari, F., Danesino, C. O conversora de angiotensina polimorfismo da enzima de inserção / deleção modifica o resultado clínico em pacientes com doença de Pompe. Genet. Med. 12: 206-211, 2010. [PubMed: 20308911 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Lippincott Williams & Wilkins ,Pubget ] 23. Dennis, JA, Moran, C., Healy, PJ O gene alfa-glicosidase bovina: região de codificação, a estrutura genômica, e as mutações que causaram glicogenose generalizada bovina. genoma dos mamíferos 11: 206-212, 2000. [PubMed: 10723725 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Springer , Pubget ] 24. DeRuisseau, LR, Fuller, DD, Qiu, K., DeRuisseau, KC, Donnelly, WH, Jr., Mah, C., Reier, PJ, Byrne, BJ déficits neurais contribuem para a insuficiência respiratória na doença de Pompe. Proc. Nat. Acad. Sci. 106:. 9419-9424, 2009 [PubMed: 19474295 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 25. Douillard-Guilloux, G., Raben, N., Takikita, S., Ferry, A., Vignaud, A., Guillet-Deniau, I., Favier, M., Thurberg, BL, Roach, PJ, Caillaud, C ., Richard E. O retorno à função muscular por meio da supressão genética da síntese de glicogênio em um modelo murino de doença de Pompe. Hum. Moles. Genet. 19:. 684-696, 2010 [PubMed: 19959526 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 26. Dreyfus, J.-C., Poenaru, L. Alpha glucosidases nos glóbulos brancos, com referência à detecção de ácido deficiência glucosidase alfa 1-4. Biochem. Biophys. Res. Commun. 85:. 615-622, 1978 [PubMed: 367369 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 27. Engel, AG Ácido deficiência de maltase em adultos:. estudos em quatro casos de uma síndrome que pode mimetizar distrofia muscular ou outras miopatias Cérebro 93: 599-616, 1970. [PubMed: 4918728 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 28. Francesconi, M., Auff, E. Arritmias cardíacas e a forma adulta de glicogenose tipo II. (Carta) New Eng. J. Med. Chem. 306: 937-938, 1982. [PubMed: 6950223 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Atypon , Pubget] 29. Groen, WB, Leen, WG, Vos, AMC, Cruysberg, JRM, van Doorn, PA, van Engelen, BGM Ptose como uma característica de início tardio glicogenose tipo II. Neurology 67:. 2261-2262, 2006 [PubMed: 17190962 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 30. Hagemans, MLC, Winkel, LPF, Hop, WCJ, reutilizador, AJJ, Van Doorn, PA, Van der Ploeg, AT A gravidade da doença em crianças e adultos com doença de Pompe relacionada com a idade eo tempo de doença.Neurology 64: 2139-2141, 2005 . [PubMed: 15985590 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 31. Dela, HG deficiência de alfa-glicosidase, na doença de glicogênio armazenamento generalizada (doença de Pompe). Biochem. J. 86:. 11-16, 1963 [PubMed: 13954110 e citações relacionados ] [Texto Completo: Pubget ] 32. Hirschhorn, K., Nadler, HL, Waithe, WI, Brown, BI, Hirschhorn, R. doença de Pompe:. detecção de heterozigotos por estimulação de linfócitos Ciência 166:. 1632-1633, 1969 [PubMed: 5360584 e citações relacionados ] [Full Texto: HighWire Press , Pubget ] 33. Hoefsloot, LH, van der Ploeg, AT, Kroos, MA, Hoogeveen-Westerveld, M., Oostra, BA, reutilizador, AJJAdulto e infantil glicogenose tipo II em uma família, explicada pela diversidade alélica. Am. Hum J..Genet. 46: 45-52, 1990. [PubMed: 2403755 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 34. Hudgson, P., Gardner-Medwin, D., Worsfold, M., Pennington, RJT, Walton, JN miopatia Adulto da doença de depósito de glicogênio devido à deficiência de maltase ácida. Cérebro 91: 435-462, 1968. [PubMed:5247277 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 35. Iancu, TC, Lerner, A., Shiloh, H., Basã, N., Moisés, S. Juvenil deficiência de maltase ácida apresentando-se como pseudotumor paravertebral. Europ. J. Pediat. 147:. 372-376, 1988 [PubMed: 3135192 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 36. Isaacs, H., Savage, N., Badenhorst, M., Whistler, T. Ácido deficiência de maltase:. um estudo de caso e análise das alterações fisiopatológicas e propostas medidas terapêuticas J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.49:. 1011-1018, 1986 [PubMed: 3093639 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 37. Kallwass, H., Carr, C., Gerrein, J., Titlow, M., Pomponio, R., Bali, D., Dai, J., Kishnani, P., Skrinar, A., Corzo, D., Keutzer, J. O diagnóstico rápido da doença de início tardio Pompe por ensaio fluorimétrico de alfa-glicosidase atividades em manchas de sangue seco. Moles. Genet. Metab. 90:. 449-452, 2007 [PubMed:17270480 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 38. Karpati, G., Carpenter, S., Eisen, A., Aube, M., DiMauro, S. A forma adulta de ácido maltase (alfa-1 ,4-glicosidase) deficiência. Ann. Neurol. 1:. 276-280, 1977 [PubMed: 889315 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 39. Kikuchi, T., Yang, HW, Pennybacker, M., Ichihara, N., Mizutani, M., Van Hove, JLK, Chen, Y.-T. correcção clínica e metabólica da doença de Pompe por terapia enzimática em ácido maltase- codorna deficiente. J. Clin. Invest. 101: 827-833, 1998. [PubMed: 9466978 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Journal of Clinical Investigation , Pubget ] 40. Koster, JF, Busch, HFM, Slee, RG, van Weerden, TW Glicogenose tipo II: a deficiência de maltase infantil e de início tardio ácido observada em uma família. Clin. Chim. Acta 87: 451-453, 1978. [PubMed: 28188 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 41. Kretzschmar, HA, Wagner, H., Hubner, G., Danek, A., Witt, TN, Mehraein, P. Aneurismas e degeneração vacuolar das artérias cerebrais de início tardio em deficiência de maltase ácida. J. Neurol. Sci. 98:. 169-183, 1990 [PubMed: 2243227 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 42. Kroos, MA, Van der Kraan, M., Van Diggelen, OP, Kleijer, WJ, reutilizador, AJJ dois extremos do espectro clínico da doença de armazenamento de glicogênio tipo II em uma família: uma questão de genótipo.Hum. Mutat. 9: 17-22, 1997. [PubMed: 8990003 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 43. Kroos, MA, Van der Kraan, M., Van Diggelen, OP, Kleijer, WJ, reutilizador, AJJ, Van den Boogaard, MJ, Ausems, MGEM, van Amstel Ploos, HK, Poenaru, L., Nicolino, M., Wevers, R. glicogênio armazenamento doença tipo II:. freqüência de três comuns alelos mutantes e seus respectivos fenótipos clínicos estudados em 121 pacientes J. Med. Genet. 32:. 836-837, 1995 [PubMed: 8558570 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 44. Laforet, P., Nicolino, M., Eymard, B., Puech JP, Caillaud, C., Poenaru, L., Fardeau, M. juvenil e adulto-início deficiência de maltase ácida em França: correlação genótipo-fenótipo. Neurologia 55:. 1122-1128, 2000 [PubMed: 11071489 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 45. Lam, CW, Yuen, YP, Chan, KY, Tong, SF, Lai, CK, Chow, TC, Lee, KC Chan, YW, Martiniuk, F. juvenil de início de glicogênio armazenamento doença tipo II com novas mutações em ácido alfa -glucosidase gene. Neurology 60:. 715-717, 2003 [PubMed: 12601120 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 46. Loonen, MCB, Busch, HFM, Koster, JF, Martin, JJ, Niermeijer, MF, Schram, AW, Brouwer-Kelder, B., Mekes, W., Slee, RG, Tager, JM Uma família com diferentes formas clínicas da ácido deficiência de maltase (glicogenose tipo II): estudos bioquímicos e genéticos. Neurology 31: 1209-1216, 1981. [PubMed: 6810200, citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 47. Loonen, MCB, Schram, AW, Koster, JF, Niermeijer, MF, Busch, HFM, Martin, JJ, Brouwer-Kelder, B., Mekes, W., Slee, RG, Tager, JM Identificação de heterozigotos para glicogenose 2 ( ácido deficiência maltase).Clin. Genet. 19:. 55-63, 1981 [PubMed: 7006871 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 48. Makos, MM, McComb, RD, Hart, MN, Bennett, DR deficiência de alfa-glicosidase e aneurisma de artéria basilar: relato de um sibship. Ann. Neurol. 22:. 629-633, 1987 [PubMed: 3322184 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 49. Margolis, ML, Hill, AR Ácido deficiência de maltase em um adulto:. evidências de melhora da função respiratória com alta proteína terapia dietética Am. Rev. Resp. Dis. 134:. 328-331, 1986 [PubMed: 3090917, citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 50. Martiniuk, F., Bodkin, M., Tzall, S., Hirschhorn, R. Identificação da substituição de base-pair responsável por um alelo humano glucosidase ácido alfa com menor 'afinidade' para glicogénio (GAA 2) e expressão do gene transiente em células deficientes. Am. Hum J.. Genet. 47: 440-445, 1990. [PubMed:2203258 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 51. Martiniuk, F., Chen, A., Mack, A., Arvanitopoulos, E., Chen, Y., Rom, WN, Codd, WJ, Hanna, B., Alcabes, P., Raben, N., Plotz, P. freqüência portadora de doença de armazenamento de glicogênio tipo II, em Nova York e as estimativas de indivíduos afetados nascem com a doença. (Carta) Am. J. Med. Chem. Genet.79: 69-72, 1998. [PubMed: 9738873 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget] 52. Matsuishi, T., Yoshino, M., Terasawa, K., Nonaka, I. Infância deficiência de maltase ácida: um estudo clínico, bioquímico e morfológico de três pacientes. Arch. Neurol. 41:. 47-52, 1984 [PubMed: 6360103 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 53. Mehler, M., DiMauro, S. . atividade maltase residual ácido no início tardio deficiência de maltase ácidaNeurology 27: 178-184, 1977. [PubMed: 264606 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 54. Molho, M., Katz, I., Schwartz, E., Shemesh, Y., Sadeh, M., Wolf, E. Familial paralisia bilateral do diafragma: início na idade adulta. Peito 91: 466-467, 1987. [PubMed: 3816327 e citações relacionados ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 55. Montalvo, ALE, Bembi, B., Donnarumma, M., Filocamo, M., Parenti, G., Rossi, M., Merlini, L., Buratti, E., De Filippi, P., Dardis, A., Stroppiano, M., Ciana, G., Pittis, MG perfil de mutação do gene GAA em 40 pacientes com italianas tarde glicogénio início da doença de armazenamento do tipo II. Hum. Mutat.27: 999-1006, de 2006. [PubMed: 16917947 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. ,Pubget ] 56. Newsom-Davis, J., Goldman, M., Loh, L., Casson, M. função do diafragma e hipoventilação alveolar.Quart. J. Med. Chem. 145: 87-100, 1976. 57. Nishimoto, J., Inui, K., Okada, S., Ishigami, W., Hirota, S., Yamano, T., Yabuuchi, H. Uma família com pseudodeficiency de ácido alfa-glicosidase. Clin. Genet. 33:. 254-261, 1988 [PubMed: 3282727 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 58. Pompe, JC Durante idiopathische hypertrophie van het hart. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 76: 304-312, 1932. 59. Pongratz, D., Schlossmacher, I., Koppenwallner, C., Hubner, G. Uma forma especialmente suave miopático de glicogenose tipo II. Problemas de diagnóstico clínico e microscopia de luz. Caminho.Europ. 11: 39-44, 1976. 60. Raben, N., Lu, N., Nagaraju, K., Rivera, Y., Lee, A., Yan, B., Byrne, B., Meikle, PJ, Umapathysivam, K., Hopwood, JJ, Plotz, PH expressão condicional de tecido específico do gene de ácido alfa-glucosidase (GAA) nos ratinhos knockout GAA: implicações para a terapia. Hum. Moles. Genet. 10:. 2039-2047, 2001[PubMed: 11590121 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 61. Raben, N., Nagaraju, K., Lee, E., Kessler, P., Byrne, B., Lee, L., Lamarca, M., King, C., Ward, J., Sauer, B., Plotz, P. rompimento alvejado do gene do ácido alfa-glicosidase em camundongos causa uma doença com características cruciais do infantil e adulto humano glicogênio armazenamento doença tipo II. J.Biol. Chem. 273: 19086-19092, 1998. [PubMed: 9668092 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 62. Reutilizador, AJJ, Koster, JF, Hoogeveen, A., Galjaard, H. bioquímicos, imunológicos e genéticos na célula estudos glicogenose tipo II. Am. Hum J.. Genet. 30: 132-143, 1978. [PubMed: 350041 , citações relacionadas] [Texto Completo: Pubget ] 63. Reutilizador, AJJ, Kroos, M., Willemsen, R., Swallow, D., Tager, JM, Galjaard, H. diversidade clínica em glicogenose tipo II:. biossíntese e na localização in situ de ácido alfa-glicosidase em fibroblastos mutantes J. Clin. Invest. 79: 1689-1699, 1987. [PubMed: 3108320 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Journal of Clinical Investigation , Pubget ] 64. Rosenow, CE, Engel, AG deficiência de maltase ácida em adultos apresentando-se como insuficiência respiratória. Am. J. Med. Chem. 64: 485-491, 1978. [PubMed: 345804 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 65. Salafsky, IS, Nadler, HL A deficiência de ácido alfa-glicosidase na urina de pacientes com doença de Pompe. J. Pediat. 82: 294-298, 1973. [PubMed: 4265199 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 66. Shanske, S., DiMauro, S. de início tardio deficiência de maltase ácida: estudos bioquímicos de leucócitos. J. Neurol. Sci. 50:. 57-62, 1981 [PubMed: 7014786 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Elsevier Science , Pubget ] 67. Sivak, ED, Salanga, VD, Wilbourn, AJ, Mitsumoto, H., Golish, J. Adulto-início deficiência de maltase ácida apresentando-se como paralisia diafragmática. Ann. Neurol. 9:. 613-615, 1981 [PubMed: 6789760 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 68. Slonim, AE, Bulone, L., Ritz, S., Goldberg, T., Chen, A., Martiniuk, F. Identificação de dois subtipos de deficiência infantil ácido maltase. J. Pediat. 137: 283-285, 2000. [PubMed: 10931430 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science , Pubget ] 69. Slonim, AE, Coleman, RA, McElligot, MA, Najjar, J., Hirschhorn, K., Labadie, GU, Mrak, R., Evans, OB, Shipp, E., Presson, R. Melhoramento da função muscular em ácido deficiência de maltase pela proteína de alta da terapia. Neurology 33:. 34-38, 1983 [PubMed: 6401355 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Pubget ] 70. Smith, HL, Amick, LD, Sidbury, JB Jr. glicogenose Tipo II. Am. J. Dis. Criança. 3: 475-481, 1966. 71. Smith, J., Zellweger, H., Afifi, AK forma de glicogenose muscular, tipo II (Pompe). Neurology 17: 537-549, 1967. [PubMed: 5229488 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 72. Smith, WE, Sullivan-Saarela, JA, Li, JS, Cox, GF, Corzo, D., Chen, Y.-T., Kishnani, PS concordância fenótipo Sibling na doença de Pompe clássico infantil. Am. J. Med. Chem. Genet. 143A:. 2493-2501, 2007 [PubMed:17853454 , citações relacionadas ] [Texto Completo: John Wiley & Sons, Inc. , Pubget ] 73. Suzuki, Y., Tsuji, A., Omura, K., Nakamura, G., Awa, S., Kroos, M., reutilizador, AJJ km mutante de ácido alfa-glicosidase, num caso de cardiomiopatia, sem sinais de músculo esquelético envolvimento. Clin.Genet. 33:. 376-385, 1988 [PubMed: 3288378 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 74. Swaiman, KF, Kennedy, WR, Sauls, HS deficiência de maltase ácida infantil tardia. Arch. Neurol. 18:. 642-648, 1968 [PubMed: 5240358 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 75. Taniguchi, N., Kato, E., Yoshida, H., Iwaki, S., Ohki, T., Koizumi, S. actividade alfa-glicosidase em leucócitos humanos: a escolha dos linfócitos para o diagnóstico da doença de Pompe e do estado de portador . Clin. Chim. Acta 89: 293-299, 1978. [PubMed: 361294 , citações relacionadas ] [Texto Completo:Elsevier Science , Pubget ] 76. Tendência, P. St. J., Wiles, CM, Spencer, GT, Morgan-Hughes, JA, Lago, BD, Patrick, AD deficiência de maltase ácida em adultos: diagnóstico e tratamento em cinco casos cerebrais 108: 845-860 e 1985.[PubMed: 3865697 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 77. van den Hout, HMP, Hop, W., van Diggelen, OP, Smeitink, JAM, Smit, GPA, Poll-A, B.-TT, Bakker, HD, Loonen, MCB, de Klerk, JBC, reutilizador, AJJ, van der Ploeg, AT O curso natural da doença de Pompe infantil de: 20 casos originais em comparação com 133 casos da literatura. Pediatrics 112:. 332-340, 2003[PubMed: 12897283 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press , Pubget ] 78. Walvoort, HC, Dormans, JAMA, van den Ingh, TSGAM comparativo patologia do modelo canino de glicogênio armazenamento doença tipo II (doença de Pompe). J. Herdar. Metab. Dis. 8:. 38-46, 1985[PubMed: 3921759 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 79. Wokke, JHJ, Ausems, MGEM, van den Boogaard, M.-JH, Ippel, EF, van Diggelen, O., Kroos, MA, Boer, M., Jennekens, FGI, reutilizador, AJJ, Ploos van Amstel, HK Genótipo -fenótipo em relação adulto-início deficiência de maltase ácida. Ann. Neurol. 38:. 450-454, 1995 [PubMed: 7668832 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 80. Zellweger, H., Brown, BI, McCormick, WF, Jun-Bi, T. Uma forma leve de glicogenose muscular em dois irmãos com deficiência de alfa-1 ,4-glicosidase. Ann. Paediat. 205:. 413-437, 1965 [PubMed: 5217754 ,citações relacionadas ] [Texto Completo: Pubget ] 10. Decisões Extremas (Extraordinary Measures, EUA 2010): Brendan Fraser e Keri Russell são os pais de duas crianças que sofrem da Doença de Pompe, uma enfermidade genética que afeta os músculos e o sistema nervoso levando à dependência de cadeira de rodas e à morte entre o início da infância e o meio da vida adulta. Decididos a lutar pela vida dos pequenos, o casal decide financiar (sem dinheiro suficiente) a pesquisa de um renomado cientista (Harrison Ford) que pode resultar numa cura. Apesar dos clichês e da pieguice, o filme, baseado em uma história verídica, serve como exemplo de luta e superação.