Lipogranulomatose de Farber

FARBER LIPOGRANULOMATOSIS

Títulos alternativos; símbolos

FARBER DOENÇA ceramidase DEFICIÊNCIA DE ÁCIDO ceramidase DEFICIÊNCIA AC DEFICIÊNCIA N-LAURYLSPHINGOSINE desacilase DEFICIÊNCIA

Fenótipo Gene Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo Número MIM Gene / Locus Gene / Locus Número MIM 8p22 Farber lipogranulomatosis 228000 ASAH1 613468

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque Farber lipogranulomatosis é causada por uma mutação homozigótica ou heterozigótica composto na codificação ceramidase ácido gene (ASAH1; 613468 ) no 8p cromossômicas.

Descrição

Farber lipogranulomatosis é uma doença de depósito lisossômico, autossômica recessiva, caracterizada por nódulos subcutâneos de início precoce, articulações dolorosas e progressivamente deformada, e rouquidão por envolvimento laríngeo. Com base na idade do seu aparecimento, a gravidade dos sintomas, e a diferença de órgãos afectados, seis subtipos clínicos devido a deficiência de ceramidase ácido foram distinguidos. A forma mais grave é o subtipo 4, uma forma neonatal rara da doença, com a morte ocorrendo antes de 1 ano de idade (resumo por Alves et al., 2013) .

Características Clínicas

Nos poucos casos notificados da doença Farber, manifestações apareceram nas primeiras semanas de vida e consistiu de irritabilidade, choro rouco, e nodulares, eritematosas inchaços dos pulsos e outros locais, particularmente aqueles sujeitos a trauma. Motoras graves e retardo mental era evidente. A morte ocorreu com 2 anos de idade. A aparência histológica foi granulomatosa. No sistema nervoso, os neurónios e células da glia estavam inchados com a característica do material armazenado da mucopolissacarídeo ácido nonsulfonated ( Abul-Haj et ai. de 1962 ). Consangüinidade não havia sido identificado. No entanto, em um caso, os pais tinham o mesmo nome de família na antepassados, e 2 de 3 famílias atendidas no Hospital Infantil, Boston, eram de extração Português. A família com dois irmãos afetados tiveram pai das ilhas de Açores e mãe da Madeira. Os pais da outra família foram ambos nascidos nos Açores ( Crocker et al., 1967 ). Clausen e Rampini (1970) propôs que um defeito enzimático na degradação glycolipid a culpa é básico. Sugita et al. (1972) sugeriram que o defeito básico é uma deficiência de ácido ceramidase (AC), também chamada N-acilesfingosina amidohidrolase (ASAH), o qual normalmente catalisa a síntese e degradação de ceramida. Nenhuma actividade desta enzima pode ser demonstrada no rim e no cerebelo. Antonarakis et ai. (1984) descreveram dois irmãos, uma menina de 12 semanas de idade, com características clássicas graves (nódulos subcutâneos periarticulares, grito rouco, falta de prosperar, e insuficiência respiratória) e um menino de 10 semanas de idade, que apresentou anteriormente, com características clínicas sugestivo de histiocitose maligna. Morreram aos 6 meses e aos 12 semanas, respectivamente. A menina também tinha hepatoesplenomegalia, uma característica relativamente incomum de doença Farber, dos 27 casos notificados, 7 tinham hepatomegalia e esplenomegalia 1 teve. Assim, a doença de Farber, deve ser considerado em lactentes com parecendo histiocitose maligna. Devido ao risco de recorrência de 25% e a capacidade de fazer o diagnóstico pré-natal, ensaio de ceramidase é importante em tais casos. Pellissier et ai. (1986) estudaram dois irmãos gravemente afetadas nascidas de pais consangüíneos tunisinos. O envolvimento de ambos os sistema nervoso central e periférico foi documentada. Macular cereja manchas vermelhas foram observadas em 1. Moser et ai. (1989) identificaram cinco tipos de Farber lipogranulomatosis. No tipo clássico 1, o diagnóstico pode ser feito quase em um piscar de olhos pela tríade de nódulos subcutâneos, artrite e envolvimento da laringe. Quando um aspecto está faltando, a possibilidade de artrite reumatóide juvenil, retículo-histiocitose multicêntrica, ou fibromatose hialina juvenil ( 228.600 ) pode se divertir, mas os níveis de ceramidase são normais em todas essas condições. Pacientes com os tipos 2 e 3 sobrevivem por mais tempo. Fígado e pulmão não parecem estar envolvidos. Inteligência normal em muitos desses pacientes e os resultados pós-morte sugerem que o envolvimento do cérebro é limitada ou totalmente ausente. Moser et al. (1989) afirmou que vários pacientes com o tipo 3 foram 'em condições relativamente estáveis ​​perto do final da segunda década. Tipo 4 pacientes apresentam hepatoesplenomegalia e grave debilidade no período neonatal e todos morrem antes dos 6 meses de idade. Infiltração maciça de histiocítica fígado, baço, pulmões, timo e linfócitos é encontrada na autópsia. Antonarakis et ai. (1984) relataram pacientes com o tipo grave 4 lipogranulomatosis. O caso 1 não tinha sido reconhecida, mesmo depois de estudo post-mortem, e o diagnóstico da doença de Farber, foi considerada apenas em retrospectiva, quando foram observados nódulos subcutâneos em sib subsequentemente carregado. lipogranulomatosis Tipo 5, descrita por Zarbin et ai. (1985) e Eviatar et ai. (1986) , caracteriza-se particularmente pela deterioração psicomotora início na idade de 1 a 2,5 anos. A família de Zarbin et ai. (1985) incluiu duas irmãs afetadas de um casamento de um cidadão coreano e uma fêmea branca, as meninas afetadas podem representar um composto genético. Tal como no caso de Pellissier et ai. (1986) , maculares cereja manchas vermelhas foram anotados. O paciente de Eviatar et al. (1986) era uma criança negra. Qualman et al. (1987) descreveram uma família em que uma criança, um menino de 3 meses de idade, apresentou apenas com hepatoesplenomegalia e teve um curso clínico fulminante sugestivo de histiocitose maligna. A segunda criança, uma menina de 5,5 meses de idade, teve a apresentação clínica típica da doença de Farber, com rouquidão e inchaço nas articulações dolorosas. Envolvimento visceral foi destaque em ambos, e incluiu uma nefropatia recentemente descrito com elevados níveis de ceramida urina. Fígado e baço continha enormes infiltra histiocíticos em associação com os níveis de ceramida elevadas. Os gânglios linfáticos também continha infiltra histiocíticos mas sem o envolvimento sinusoidal típico de distúrbios histiocíticos proliferativa. Nowaczyk et al. (1996) descreveu uma criança do sexo feminino de 16 semanas de idade, com o raro tipo IV Farber lipogranulomatosis com hepatoesplenomegalia, macular mancha vermelha cereja, e nódulos subcutâneos. A disfunção hepática paciente desenvolveu com icterícia e ascite e anemia Mielopática devido a infiltração da medula óssea, com células de armazenamento. Ensaio directo de fibroblastos da pele confirmou o diagnóstico de deficiência de ceramidase. Kattner et ai. (1997) relataram um caso grave de Farber lipogranulomatosis apresentando como hidropisia fetal não. Ultra-som pré-natal em uma gestação de 26 semanas mostrou hidropisia fetal com hepatoesplenomegalia. O bebê morreu três dias após o nascimento. Exame post-mortem mostrou edema e múltiplos nódulos brancos disseminados por todo o corpo, que consistiu de macrófagos de armazenamento e fibrose. Tecido esplênico mostrou um acúmulo de ceramida e atividade ceramidase foi profundamente reduzida nos tecidos do paciente. Os pais não estavam relacionados e uma gravidez antes que resultou em aborto espontâneo precoce.

Diagnóstico

Ben-Yoseph et al. (1989) utilizados desacilase N-laurylsphingosine como um substrato para estudar a utilidade de amostras de plasma para o diagnóstico e detecção de portadores da doença de Farber. Este feito um ensaio altamente sensível porque o substrato clivado por ceramidase ácido a uma taxa muito mais rápida do que os outros substratos.

Herança

Farber lipogranulomatosis mostra herança autossômica recessiva (resumo por Alves et al., 2013 ).

Mapeamento

Farber, doença é causada por mutações no gene ASAH1, que Li et al. (1999) mapeado no cromossomo 8p22-p21.3.

Genética Molecular

Num paciente com doença de Farber, Koch et ai. (1996) identificaram um homoallelic thr222-a-Lys (T222K; 613468,0001 ) no gene ASAH1. Bar et ai. (2001) identificou seis novas mutações no gene que causa a doença de Farber ASAH: três mutações pontuais únicas que resultam em substituições de aminoácidos, um sítio de mutação splicing intrónico resultando no exão salto, e duas mutações pontuais levando a exão ocasional ou completa pular. As últimas duas mutações ocorreram em nucleótidos adjacentes e levou a splicing anormal da mesma exão. Estudos de marcação metabólica em fibroblastos de quatro pacientes mostraram que, apesar ceramidase proteína precursora de ácido foi sintetizada nestes indivíduos, a proteólise rápida do mutante, ceramidase ácido maduro ocorreu dentro do lisossoma. Em um paciente com doença de Farber grave resultando em hidropisia fetal e morte etárias de 3 dias ( Kattner et al., 1997 ), Alves et al. (2013) identificou heterozygosity composto por duas mutações nulas no gene ASAH1 ( 613.468,0008 e 613.468,0009 ). O fenótipo grave, relacionado com a perda completa da proteína de comprimento completo.

Veja também:

Amirhakimi et ai. (1976) ; Cartigny et ai. (1985) ; Farber et al. (1957) ; Fensom et ai. (1979)

Referências

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