Epilepsia mioclônica DE Lafora

Epilepsia mioclônica DE Lafora

Títulos alternativos; símbolos

MELF Lafora DOENÇA Doença de Lafora corpo, LBD EPILEPSIA, 2A MIOCLÔNICA PROGRESSIVA; EPM2A EPM2

Outras entidades representadas nesta reportagem:

EPILEPSIA, 2B PROGRESSIVA MIOCLÔNICA, incluído; EPM2B, INCLUÍDO

Fenótipo Gene Relacionamentos

Localização Fenótipo Fenótipo Número MIM Gene / Locus Gene / Locus Número MIM 6p22.3 Epilepsia mioclônica progressiva 2B (Lafora) 254780 NHLRC1 608072 6q24.3 Epilepsia, 2A mioclônica progressiva (Lafora) 254780 EPM2A 607566

Série fenotípica

Sinopse Clínica

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com essa entrada porque epilepsia mioclônica de Lafora, também conhecida como epilepsia mioclônica progressiva-2 (EPM2), pode ser causada por mutação no laforin (EPM2A; 607.566 ) gene no cromossomo 6q24 ou o gene malin (NHLRC1; 608.072 ) no cromossomo 6p22.

Descrição

O tipo Lafora de epilepsia mioclônica progressiva é uma doença autossômica recessiva caracterizada por início insidioso de neurodegeneração progressiva entre 8 e 18 anos de idade. Características iniciais podem incluir dores de cabeça, dificuldades no trabalho escolar, mioclonias, convulsões generalizadas, e alucinação, muitas vezes visual. Os mioclonia, convulsões e alucinações gradualmente piorar e tornar-se intratável. Isto é acompanhado pela diminuição cognitiva progressiva, resultando em demência. Cerca de 10 anos após o início, os indivíduos afetados são myoclonus quase contínuo com crises de ausência, convulsões generalizadas freqüentes e profunda demência ou um estado vegetativo. Estudos histológicos de vários tecidos, incluindo o cérebro, músculo, fígado e coração mostram corpos de Lafora intracelulares, que são acumulações densas de moléculas de glicogênio malformados e insolúveis, polyglucosans denominados (revisão por Ramachandran et al., 2009 ). Para uma discussão sobre a heterogeneidade genética de epilepsia mioclônica progressiva, consulte EPM1A (254.800).

Características Clínicas

Schwarz e Yanoff (1965) descreveu um irmão e uma irmã, fruto de uma one-e-um-metade casamento entre primos, com esta doença. As apreensões começaram aos 15 anos no menino com o motor lentamente progressiva e deterioração mental, levando à morte na idade 23,5 anos. Convulsões da irmã começou com a idade de 14 anos e progressão para demência e cegueira ocorreu, com a morte aos 19 anos. Intra e extracelular corpos de Lafora foram encontrados no SNC, retina, cilindros de eixos de nervos espinhais, o músculo do coração, células do fígado, e as fibras do músculo estriado. Norio e Koskiniemi (1979) , bem como outros, concluir-se que existem três tipos de que eles chamaram epilepsia mioclônica progressiva (PME). O tipo Lafora mostra aparecimento de convulsões e / ou mioclonia todo o décimo quinto ano de vida, a deterioração mental rápida e grave, muitas vezes com sintomas psicóticos, curto sobrevivência, encontrando histológico de corpos de Lafora e herança autossômica recessiva. O tipo Unverricht-Lundborg, o que é frequente na Finlândia, tem início em torno do décimo ano, gravidade variável, progressiva incapacidade de myoclonus associados com sintomas leves mentais, sobrevivência variável, as mudanças histológicas "degenerativas", e de herança autossômica recessiva. O tipo Hartung ( 159600 ) é uma forma dominante de epilepsia mioclônica sem corpos de inclusão. Canafoglia et al. (2004) encontraram diferentes perfis eletrofisiológicos representando córtex sensório-motor hiperexcitabilidade em 8 pacientes com doença do corpo Lafora (faixa etária 14-27 anos) e 10 pacientes com doença Unverricht-Lundborg (ULD) (faixa etária 25-62 anos). Em geral, os pacientes ULD tinha um curso quasistationary doença, convulsões raros, e pouca ou nenhuma deficiência mental, enquanto que os pacientes com doença de Lafora teve convulsões recorrentes e piora do estado mental. Pacientes com ULD teve myoclonus ação proeminentes claramente desencadeadas por movimentos voluntários. Pacientes com doença de Lafora experimentado mioclonias espontâneo associado a paroxismos de EEG claras com mioclonia de ação apenas pequenas. Embora ambos os grupos tiveram potenciais evocados somatossensoriais ampliadas ou gigante, o padrão no grupo doença de Lafora era consistente com uma distorção do circuito cortical. Pacientes com ULD tinha melhorado reflexos de laço comprido, com tempos de retransmissão corticais extremamente breves. Os resultados eram consistentes com uma ansa ou subcortical cortical aberrante, possivelmente curto cortando o córtex somatosensorial, que pode estar envolvida na geração de mioclonia acção proeminente que caracteriza EPM1. Os doentes com doença de Lafora variaram tempos de activação cortical e facilitação retardada e prolongada como evidenciado por hiperexcitabilidade sustentada do córtex sensorimotor em resposta a estímulos aferentes. Os resultados foram consistentes com uma redução dos mecanismos inibitórios na doença de Lafora. Gomez-Abad et al. (2005) relataram características clínicas detalhadas de 17 pacientes com doença de Lafora causadas por mutações no gene NHLRC1. A idade de início variou de 12 a 15 anos, com exceção de 7 e 22 anos em 2 pacientes. As apreensões foram a apresentação mais comum, incluindo crises generalizadas tônico-clônicas (50%); occipitais convulsões parciais simples (18,7%); crises parciais com generalização secundária (12,4%), crises de ausência (6,3%), e crises mioclônicas (6,3% ). Um paciente apresentou insuficiência hepática e não desenvolveram sintomas neurológicos. Outras características variáveis ​​incluíram o declínio cognitivo, a incapacidade de freqüentar a escola, distúrbios da marcha, incapacidade de andar sozinho, e completa deterioração do estado mental.

Diagnóstico

Sarlin et ai. (1960) afirmou que alterações eletroencefalográficas heterozigotos ilustres de homozigotos normais. Schwarz e Yanoff (1965) propôs o diagnóstico por biópsia de fígado ou músculo. Busard et al. ( 1986 , 1987 ) demonstraram que o diagnóstico pode ser feito com segurança na biópsia da pele axilar; todos os pacientes apresentam inclusões típico ácido periódico de Schiff (PAS)-positivas nas células mioepiteliais da ácinos das glândulas secretoras apócrinos e / ou nas células do ducto écrinas. No entanto, o método não tinha qualquer valor para a detecção de portadores. Em doentes com doença de Lafora, corpos de Lafora são encontradas nas células mioepiteliais circundantes apócrinos glândulas axilares (aromática), enquanto que do lado de fora da axila, corpos de Lafora são encontradas nas células que compõem as condutas do ecrina (transpiração) das glândulas. Em dois pacientes não relacionados com a doença de Lafora, com uma mutação no gene EPM2A eo outro com mutação no gene NHLRC1, Andrade et ai. (2003) relataram que o diagnóstico ter sido feito por corpos de Lafora presentes nas células mioepiteliais da glândula apócrina axilares. Em outros dois pacientes não relacionados, cada um com mutações nos dois genes diferentes, o diagnóstico da doença de Lafora foi feita por corpos de Lafora nas células do dueto de biópsias eccrine antebraço. Os autores observaram que os pacientes com qualquer forma genética da doença têm corpos de Lafora em ambas as células mioepiteliais apócrinas e as écrinas células do duto. Andrade et al. (2003) relataram um paciente que tinha sido originalmente diagnosticado com uma forma atípica da doença de Lafora ( de Quadros et al., 2000 ) com base em uma biópsia axilar mostrando material PAS-positivo nas células que revestem o lúmen da glândula, mas não em células mioepiteliais ou nas glândulas écrinas. A análise da mutação demonstrou que realmente o paciente teve a doença Unverricht-Lundborg. Andrade et ai. (2003) observou a dificuldade em diagnosticar a doença de Lafora axilar por biópsia, e favoreceu a biópsia de pele do lado de fora da axila.

Patogênese

Harriman e Millar (1955) observou que o material de Lafora tem as propriedades de um mucopolissacarídeo ácido, e sugeriu que os corpos de Lafora no cérebro podem ser amilóide. Yokoi et ai. (1968) chegaram a uma conclusão preliminar de que o corpo é Lafora polyglucosan na natureza. Eles representado a existência de um defeito de enzima que leva à deposição de polyglucosans, perto do seu local de síntese no retículo endoplasmático agranular. Na cultura de fibroblastos, Fluharty et al. (1970) descreveu corpos que podem ser o equivalente ao corpo Lafora observado histologicamente. corpos de Lafora são densos agregados de moléculas de glicogênio anormalmente ramificada chamados polyglucosans ( Andrade et al., 2003 ). Gentry et al. (2005) descobriram que Malin directamente ligados e interagiu com a proteína em células HEK293T laforin in vivo. Laforin é polyubiquitinated Malin de uma maneira dependente, o que leva à degradação laforin. Mutações no gene NHLRC1 aboliu tanto polyubiquitination laforin e degradação. Gentry et ai. (2005) concluíram que concentrações de proteína Malin regula laforin e que mutações no gene NHLRC1 resultando em perda da actividade de ligase E3 Malin subjacente ao aparecimento da doença de Lafora em pacientes com estas mutações.

Mapeamento

Por estudos de ligação em três famílias italianas com doença de Lafora, Lehesjoki et al. (1992) demonstraram que o gene está localizado num local diferente daquele para o tipo Unverricht-Lundborg no cromossoma 21q22.3. Serratosa et ai. (1995) estudou ligação com 9 famílias em que a doença de Lafora havia sido comprovada por biópsia em pelo menos um membro. Usando marcadores microssatélites espaçadas uma média de 13 cm de distância, eles usaram análise de ligação em todas as nove famílias e mapeamento de homozigose em quatro famílias consangüíneas para atribuir o gene para a doença de Lafora para 6q23-q25. Um pedigree estendida com cinco membros afetados provado independentemente de ligação. O 1-lod intervalo apoio unidade multiponto cobriu uma região de 2,5 cm em torno D6S403. Mapeamento homozigose definida uma região de 17 cm de 6q23-q25 ladeado por D6S292 e D6S420. As nove famílias com um total de 19 pacientes afetados com a doença de Lafora originou a partir dos Estados Unidos, Espanha, Palestina e Irã. Maddox et al. (1997) estudaram uma família de 2 a geração em que um evento de recombinação reduzida região crítica da Lafora a um intervalo de 4 cM flanqueado pelos marcadores D6S308 e D6S311. Sainz et ai. (1997) reduziu a atribuição do locus MELF dentro 6q24 pelo estudo de recombinantes e homozygosities. Heterogeneidade genética Serratosa et al. (1999) comentou que apesar da homogeneidade do fenótipo da doença de Lafora, com a presença de corpos de Lafora em todos os indivíduos afectados, existem, aproximadamente, 20% das famílias com doença de Lafora na qual o fenótipo não segrega com a 6q23-q25 crítico região. A explicação mais simples para esta heterogeneidade genética, é que um outro gene ou genes na mesma via metabólica foram alteradas nas classes de doenças não relacionadas com Lafora 6q23-q25. Chan et ai. (2003) realizaram análise de ligação genoma em 4 consangüíneos famílias franco-canadenses com a doença de Lafora clássico. A 2 pontos pontuação máxima lod de 5,2 foi obtido para uma região de 2,2 Mb em cromossomo 6p22. Todas as famílias compartilhavam a mesma 9 marcador haplótipo doença. Os autores denominado o lócus EPM2B. Chan et ai. (2004) relataram uma família consangüínea de origem paquistanesa em que três irmãos teve início precoce da epilepsia mioclônica progressiva. O curso da doença é rapidamente progressiva e biópsia muscular mostrou patognomônicos corpos de Lafora. Análise de ligação, a análise de haplótipos, e sequenciação directa das regiões de codificação dos genes EPM2A e NHLRC1 excluídos de ambos os loci de envolvimento causador nesta família. Chan et ai. (2004) concluíram que há um terceiro locus para a doença de Lafora.

Genética Molecular

Ganesh et ai. (2006) e Singh e Ganesh (2009) forneceu comentários detalhados da base molecular da doença de Lafora, com análise específica do espectro mutacional dos genes EPM2A e NHLRC1. EPM2A Em 10 famílias com epilepsia mioclônica de Lafora, Minassian et al. (1998) identificou seis variações distintas sequência de ADN no gene 1 e EPM2A microdelecção homozigoto, cada um segregando com a doença (ver, por exemplo, 607566,0001 - 607566,0003 ). Estas mutações foram previstos para causar efeitos deletérios na proteína laforin, resultando na perturbação. EPM2B Em 34 probandos com doença de Lafora, Chan et al. (2003) identificaram 17 mutações diferentes no gene NHLRC1 em 26 famílias, incluindo oito eliminações, uma inserção, sete mudanças de sentido trocado, e uma mudança sem sentido (ver, por exemplo, C26S; 608.072,0001 ). Dezoito famílias eram homozigotos e 8 eram heterozigotos compostos para as mutações. Gomez-Abad et al. (2005) identificaram 18 mutações, incluindo 12 novas mutações no gene malin (ver, por exemplo, 608.072,0005 - 608.072,0007 ) em 23 de 25 pacientes com doença de Lafora que não apresentam mutações no gene laforin. P69A ( 608.072,0002 ) foi a mutação predominante, identificado em 14 cromossomos de nove pacientes não relacionados, análise de haplótipos sugere um efeito fundador apenas 2 dessas famílias. Singh et al. (2005) identificou seis diferentes mutações no gene NHLRC1 em 5 de 8 famílias japonesas com doença de Lafora. Outra família japonesa tinham uma mutação no gene EPM2A, e duas famílias japonesas não possuem mutações em um ou outro gene. Singh et al. (2005) concluíram que as mutações no gene NHLRC1 são uma causa comum da doença de Lafora no Japão. Singh et al. (2006) identificou sete mutações diferentes, incluindo duas novas mutações no gene NHLRC1 em membros afetados de oito famílias com doença de Lafora. Os autores afirmam que 39 mutações diferentes foram identificados no gene NHLRC1.

Genética de Populações

Chan et ai. (2003) identificaram uma mutação C26S homozigose no gene NHLRC1 em membros afetados de quatro famílias canadenses franceses com a doença de Lafora. Análise de haplótipos indicaram um efeito fundador. Singh et al. (2006) identificaram uma família canadiana francesa adicional da mutação C26S, e eles desenvolveram um teste de diagnóstico baseado no ADN para a pesquisa da mutação C26S para utilização na população canadense francês.

Genótipo / fenótipo

Ganesh et ai. (2002) mutações relacionadas em EPM2A com fenótipos de 22 pacientes (14 famílias) e identificou dois subsíndromes: (1) doença de Lafora clássico com adolescente de início grandes estímulo sensível ao mal, ausência e crises mioclônicas seguido por demência e deterioração neurológica e principalmente associada com mutações no exão 4 (P = 0,0007), (2) doença de Lafora atípico com dislexia de início na infância e distúrbio de aprendizagem seguido de epilepsia e deterioração neurológica e, principalmente associada com mutações no exon 1 (P = 0,0015). Os autores investigaram ainda mais o efeito de cinco mutações missense no domínio de hidrato de carbono de ligação (CBD4; codificada pelo exão 1) e três mutações missense no domínio de fosfatase dupla (DSPD; codificada pelos exões 3 e 4) na localização intracelular do laforin em transfectada HeLa células. Expressão de três proteínas mutantes em DSPD formaram agregados citoplasmáticos ubiquitina-positivas, sugerindo que eles eram mutantes dobráveis ​​definidos para a degradação. Em contraste, nenhum dos três mutantes mostraram CBD4 agregação citoplasmática. Contudo, 2 dos CBD4 mutantes direcionados tanto citoplasma e no núcleo, sugerindo que laforin tinha diminuído a sua afinidade habitual para polissomas. Numa análise clínica dos pacientes com doença de Lafora, Gomez-Abad et ai. (2005) descobriram que 21 pacientes com mutações NHLRC1 tinha um curso da doença ligeiramente mais longo e mais tarde a idade de morte em comparação com 70 pacientes de 54 famílias com mutações EPM2A. Dois pacientes com mutações NHLRC1 chegou à quarta década de vida. Entre um total de 77 famílias com a doença de Lafora, 70,1% dos probandos apresentavam mutações EPM2A e 27,3% dos probandos teve NHLRC1 mutações. Sem mutações nos dois genes foram identificados em 2 (2,6%) probandos independentes. Singh et al. (2006) compararam o curso clínico dos 13 pacientes com NHLRC1 mutações em 22 pacientes com mutações EPM2A. Embora a idade de início da doença foi similar nos dois grupos (aproximadamente 12 anos), pacientes com mutações NHLRC1 tinha uma taxa mais lenta a progressão da doença e, consequentemente, apareceu a viver mais tempo. Por exemplo, foi necessária a assistência respiratória em pacientes com NHLRC1 EPM2A e mutações a uma média de 20 anos e de 6,5 anos após o início da doença, respectivamente. O declínio cognitivo, ataxia e espasticidade apareceram 2 a 4 anos após o início da doença nos dois grupos. Singh et al. (2006) postulou que Malin, codificada pelo gene NHLRC1, pode actuar a montante do laforin, codificada pelo gene EPM2A, numa cascata celular.

História

Este distúrbio foi descrito pela primeira vez pelo Lafora e Glueck (1911) . Ortiz-Hidalgo (1986) fez um relato do homem para quem epilepsia mioclônica e os corpos intraneuronal observados ao microscópio são nomeados. Gonzalo Rodriguez-Lafora (1886-1971) nasceu e morreu em Madrid, onde trabalhou sob Ramon y Cajal, exceto por alguns anos de estudo na Alemanha e na França e 3 anos em Washington, DC, onde foi neuropatologista para o Instituto Nacional de Psiquiatria . O sinal de Lafora, isto é, escolhendo do nariz nos estágios iniciais da meningite cerebrospinal, é dificilmente patognomónico dessa doença.

Modelo Animal

Ganesh et ai. (2002), o gene interrompido EPM2A em ratinhos. Aos 2 meses de idade, os mutantes nulos homozigotos desenvolvido degeneração generalizada dos neurônios, a maioria das quais ocorreram na ausência de corpos de Lafora. Neurónios moribundos exibiram caracteristicamente inchaço no retículo endoplasmático, as redes de Golgi, mitocôndria e, na ausência de corpos apoptóticos e fragmentação do ADN. Como corpos de Lafora tornou-se mais proeminente em 4 a 12 meses, organelas e núcleos foram interrompidas. Os corpos de Lafora, presentes tanto em tecidos neuronais e non-neural, foram positivos para os produtos finais da glicação avançada ubiquitina e apenas em neurônios, sugerindo uma consequência patológica diferente para Lafora inclusões em tecidos neuronais. Degeneração neuronal e corpos de inclusão Lafora antecedeu o início das respostas comportamentais deficiência, ataxia, crises mioclônicas espontâneas e atividade epileptiforme EEG. Os autores a hipótese de que a doença de Lafora é uma desordem neurodegenerativa primária que pode utilizar um mecanismo de morte celular nonapoptotic. mais do que 5% de dachshund puras wirehaired miniatura (MWHDs) no Reino Unido sofrem uma recessiva epilepsia mioclónica progressiva autossómica (PME), que Lohi et ai. (2005) mostrou-se doença de Lafora. Usando homozigotia e análise de ligação, eles mapearam o locus da doença MWHD ao cromossoma canino 35, que é na sua totalidade sintênica para humano 6p25-p21. Eles então clonado Epm2b canino (NHLRC1; 608072 ). PCR identificou uma região de repetições em cães infectados e revelou expansão bialélico da repetição dodecamer com de 19 a 26 cópias da sequência D. Comparando a quantidade de ARNm Epm2b no músculo esquelético a partir de 3 cães afectados e dois controles com a RT-PCR quantitativa mostrou que os níveis de mRNA foram mais afectados do que 900 vezes reduzido. Para determinar se a sequência adicional D é específico para MWHDs, Lohi et al. (2005) sequenciada a partir de 2 Epm2b cães normais independentes de cada um dos 128 raças. Sessenta por cento dos seus cromossomos teve três repetições (dois Ds e um T) e 40%, duas repetições (1 D e 1 T). Quase todas as raças teve exemplos de ambas as variantes em estado homozigoto ou heterozigoto. Eles testaram o próximo caso PME não MWHD apresentar à clínica, um basset hound, e encontrou uma expansão da repetição de 14 cópia homozigoto. Lohi et al. (2005) descreveram uma mutação epilepsia canina que representa uma expansão de tandem repeat fora seres humanos e elaborou um teste para detectar e neutralizar-lo através da reprodução controlada.

Veja também:

Janeway et al. (1967) ; Yanoff e Schwarz (1965)

Referências

1. Andrade, DM, Ackerley, CA, Minett, TSC, Teive, HAG, Bohlega, S., Scherer, SW, Minassian, BA biópsia de pele na doença de Lafora:. correlações genótipo-fenótipo e armadilhas diagnósticas Neurologia 61: 1611-1614, 2003 . [PubMed: 14663053 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 2. Busard, BLSM, Renier, WO, Gabreels, FJM, Jaspar, HHJ, van Haelst, UJG, Slooff, JL doença de Lafora:. comparação de corpos de inclusão na pele e no cérebro Arch. Neurol. 43:. 296-299, 1986 [PubMed: 3004400 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 3. Busard, HLSM, Gabreels-Festen, AAWM, Renier, WO, Gabreels, FJM, Stadhouders, AM Axila biópsia da pele:. um teste confiável para o diagnóstico de doença de Lafora Ann. Neurol. 599-601, 1987: 21. [PubMed: 3037993 , citações relacionadas ] 4. Canafoglia, L., Ciano, C., Panzica, F., Scaioli, V., Zucca, C., Agazzi, P., Visani, E., Avanzini, G., Franceschetti, S. córtex sensorimotor excitabilidade-Unverricht Lundborg doença e doença do corpo Lafora. Neurologia 63: 2309-2315, 2004. [PubMed: 15623692 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 5. Chan, EM, Bulman, DE, Paterson, AD, Turnbull, J., Andermann, E., Andermann, F., Rouleau, GA, Delgado-Escueta, AV, Scherer, SW, Minassian, BA Mapeamento genético de uma nova Lafora progressiva myoclonus epilepsia lócus (EPM2B) em 6p22. J. Med. Chem. Genet. 40:. 671-675, 2003 [PubMed: 12960212 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 6. Chan, EM, Omer, S., Alves, M., Pontes, LR, Bennett, C., Scherer, SW, Minassian, BA Progressive myoclonus polyglucosans com epilepsia (doença de Lafora). evidência para um terceiro lugar Neurologia 63: 565 -567, de 2004. [PubMed: 15304597 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 7. Chan, EM, Young, EJ, Ianzano, L., Munteanu, I., Zhao, X., Christopoulos, CC Avanzini, G., Elia, M., Ackerley, CA, Jovic, NJ, Bohlega, S. Andermann, E., Rouleau, GA, Delgado-Escueta, AV, Minassian, BA, Scherer, SW Mutações em NHLRC1 causa progressiva epilepsia myoclonus. Nature Genet. 35:. 125-127, 2003 [PubMed: 12958597 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Nature Publishing Group ] 8. de Quadros, A., Sa, DS, Kowacs, PA, Teive, HAG, Werneck, LC Doença de Lafora E Distúrbios do Movimento: Relato de Dois Casos. Arq.. Neuropsiquiatr. 58: 720-723, 2000. [PubMed: 10973115 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Scientific Electronic Library Online ] 9. FLUHARTY, AL, Porter, MT, Hirsh, GA, Pevida, E., Kihara, H. metacromasia em fibroblastos de um paciente com doença de Lafora. (Letter) Lancet 296: 109-110, 1970. Nota: Originalmente, Volume II. 10. Ganesh, S., Delgado-Escueta, AV, Sakamoto, T., Avila, MR, Machado-Salas, J., Hoshii, Y., Akagi, T., Gomi, H., Suzuki, T., Amano, K ., Agarwala, KL, Hasegawa, Y., Bai, D.-S., Ishihara, T., Hashikawa, T., Itohara, S., Cornford, EM, Niki, H., Yamakawa, K. interrupção Targeted de o gene EPM2A provoca a formação de corpos de Lafora inclusão, neurodegeneração, ataxia, mioclonia epilepsia ea resposta comportamental prejudicada em camundongos. hum. Moleca. Genet. 11:. 1251-1262, 2002 [PubMed: 12019206 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 11. Ganesh, S., Delgado-Escueta, AV, Suzuki, T., Francheschetti, S., Riggio, C., Avanzini, G., Rabinowicz, A., Bohlega, S., Bailey, J., Alonso, ME; Rasmussen, A., Thomson, AE, Ochoa, A., Prado, AJ, Medina, MT, Yamakawa, K. correlações genótipo-fenótipo para mutações EPM2A em progressiva epilepsia myoclonus de Lafora: exão 1 mutações associadas com um déficit cognitivo precoce subphenotype. Hum. Moleca. Genet. 11:. 1263-1271, 2002 [PubMed: 12019207 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 12. Ganesh, S., Puri, R. Singh, S., Mittal, S., Dubey, D. Avanços recentes na base molecular da epilepsia mioclonia progressiva de Lafora. J. Hum. Genet. 51:. 1-8, 2006 [PubMed: 16311711 , citações relacionadas ] 13. Gentry, MS, Worby, CA, Dixon, JE Insights sobre a doença de Lafora: Malin é uma ubiquitina-ligase E3 que ubiquitinates e promove a degradação de laforin. Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 8501-8506, 2005. [PubMed: 15930137 , imagens , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 14. Gomez-Abad, C., Gomez-Garre, P., Gutierrez-Delicado, E., Saygi, S., Michelucci, R., Tassinari, CA, Rodriguez de Córdoba, S., Serratosa, JM doença Lafora devido a EPM2B mutações:. estudo clínico e genético Neurologia 64: 982-986, 2005. [PubMed: 15781812 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 15. Harriman, DGF, Millar, JHD Progressive epilepsia mioclônica familial em três famílias: suas características clínicas e base patológica. Cérebro 78:. 325-349, 1955 [PubMed: 13269595 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 16. Janeway, R., Ravens, JR, Pearce, LA, Odor, DL, Suzuki, K. Progressive myoclonus epilepsia com corpos de inclusão Lafora. I. clínicos, genéticos, aspectos histopatológicos e bioquímicos. Arch. Neurol. 16:. 565-582, 1967 [PubMed: 6026066 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 17. Lafora, GR, Glueck, B. Beitrag zur histpathologie der myoklonischen Epilepsie. Z. Ges. Neurol. Psychiat. 6: 1-14, 1911. 18. Lehesjoki, A.-E., Koskiniemi, M. Pandolfo, M., Antonelli, A., Kyllerman, M., Wahlstrom, J., Nergardh, A., Burmeister, M., Sistonen, P., Norio, R., de la Chapelle, A. Estudos de ligação em progressiva epilepsia myoclonus: Unverricht-Lundborg e doenças de Lafora. Neurologia 42: 1545-1550, 1992. [PubMed: 1641151 , citações relacionadas ] 19. Lohi, H., Young, EJ, Fitzmaurice, SN, Rusbridge, C., Chan, EM, Vervoort, M., Turnbull, J., Zhao, X.-C., Ianzano, L., Paterson, AD, Sutter , NB, Ostrander, EA, Andre, C., Shelton, GD, Ackerley, CA, Scherer, SW, Minassian, BA Expandido repetição na epilepsia canina. Ciência 307:. apenas 81, 2005 [PubMed: 15637270 , citações relacionadas ] [ Texto completo: HighWire Press ] 20. Maddox, LO, Descartes, M., Collins, J., Keating, J. Rosenfeld, S., Palmer, C., Carroll, AJ, Kuzniecky, R. Identificação de um evento de recombinação estreitando a região do gene da doença de Lafora. J . Med. Chem. Genet. 34:. 590-591, 1997 [PubMed: 9222970 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 21. Minassian, BA, Lee, JR, Herbrick, J.-A., Huizenga, J., Soder, S., Mungall, AJ, Dunham, I., Gardner, R., Fong, CG, Carpinteiro, S., Jardim , L., Satishchandra, P., Andermann, E., Snead, OC, III, Lopes-Cendes, I., Tsui, L.-C., Delgado-Escueta, AV, Rouleau, GA, Scherer, SW Mutações um gene que codifica uma nova proteína tirosina fosfatase causa progressiva epilepsia mioclonia. Nature Genet. 20: 171-174, 1998. [PubMed: 9771710 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Nature Publishing Group ] 22. Norio, R., Koskiniemi, M. Progressive myoclonus epilepsia: aspectos genéticos e nosológica com especial referência aos 107 pacientes finlandeses. Clin. Genet. 15:. 382-398, 1979 [PubMed: 109240 , citações relacionadas ] 23. Ortiz-Hidalgo, C. O homem por trás corpos de Lafora. Am. J. Surg. Caminho. 10:. 358-361, 1986 [PubMed: 3085524 , citações relacionadas ] 24. Ramachandran, N., Girard, J.-M., Turnbull, J., Minassian, BA A herança autossômica recessiva hereditária epilepsias mioclonia progressistas e seus genes. Epilepsia 50 (Supp.): 29-36, 2009. 25. Sainz, J., Minassian, BA, Serratosa, JM, Gee, MN, Sakamoto, LM, Iranmanesh, R., Bohlega, S., Baumann, RJ, Ryan, S., Sparkes, RS, Delgado-Escueta, AV Lafora progressiva epilepsia myoclonus: estreitamento do cromossomo lócus 6q24 por recombinações e homozygosities. (Letter) Am. J. Hum. Genet. 61:. 1205-1209, 1997 [PubMed: 9345091 , citações relacionadas ] [Texto Completo: Elsevier Science ] 26. Sarlin, MB, Kloepfer, HW, Mickle, WA, Heath, RG A detecção de portadores de epilepsia mioclônica hereditária. Acta Genet. Med. Chem. Gemellol. 9: 466-471, 1960. [PubMed: 13746547 , citações relacionadas ] 27. Schwarz, GA, Yanoff, M. doença de Lafora, distinta forma clínico-patológico da síndrome de Unverricht. Arch. Neurol. 12:. 172-188, 1965 [PubMed: 14237775 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 28. Serratosa, JM, Delgado-Escueta, AV, Posada, I., Shih, S., Drury, I., Berciano, J., Zabala, JA, Antunez, MC, Sparkes, RS O gene para a progressiva epilepsia myoclonus do Lafora Tipo mapas para cromossomo 6q. Hum. Moleca. Genet. 4: 1657-1663, 1995. [PubMed: 8541857 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 29. Serratosa, JM, Gomez-Garre, P., Gallardo, ME, Anta, B., Beltran-Valero de Bernabe, D., Lindhout, D., Augustijn, PB, Tassinari, CA, Michelucci, R., Malafosse, A ., Topcu, M., Grelha, D., Dravet, C., Berkovic, SF, Rodriguez de Córdoba, S. A novela gene tirosina fosfatase de proteína é transformado em progressiva epilepsia myoclonus do tipo Lafora (EPM2). Hum. Moleca. Genet. 8: 345-352, 1999. [PubMed: 9931343 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 30. Singh, S., Ganesh, S. Lafora progressiva myoclonus epilepsia: uma meta-análise de mutações relatadas na primeira década após a descoberta do EPM2A e NHLRC1 genes. Hum. Mutat. 30:. 715-723, 2009 [PubMed: 19267391 , citações relacionadas ] [Texto completo: John Wiley & Sons, Inc. ] 31. Singh, S., Sethi, I., Francheschetti, S., Riggio, C., Avanzini, G., Yamakawa, K., Delgado-Escueta, AV, Ganesh, S. Novos NHLRC1 mutações e correlações genótipo-fenótipo em pacientes com epilepsia mioclônica progressiva de Lafora. J. Med. Chem. Genet. 43: E48, 2006. Nota: Artigo eletrônico. [PubMed: 16950819 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ] 32. Singh, S., Suzuki, T., Uchiyama, A., Kumada, S., Moriyama, N., Hirose, S., Takahashi, Y., Sugie, H., Mizoguchi, K., Inoue, Y., Kimura, K., Sawaishi, Y., Yamakawa, K., Ganesh, S. Mutações no gene NHLRC1 são a causa mais comum para a doença de Lafora na população japonesa. J. Hum. Genet. 50: 347-352, 2005. [PubMed: 16021330 , citações relacionadas ] 33. Yanoff, M. Schwarz, GA doença de Lafora: uma forma determinada geneticamente distinta da síndrome de Unverricht. Genet. Hum. 14: 235-244, 1965. 34. Yokoi, S., Austin, J., Witmer, F., Sakai, M. Estudos em myoclonus epilepsia (formas do corpo Lafora). I. Isolamento e caracterização preliminar dos corpos de Lafora em dois casos. Arch. Neurol. 19:. 15-33, 1968 [PubMed: 4175641 , citações relacionadas ] [Texto Completo: HighWire Press ]